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ACTUALIZACIÓN EN DIABETES TIPO 2: NUEVAS OPCIONES Y RECOMENDACIONES, NPunto Volumen III. Número 29. Agosto 2020


ACTUALIZACIÓN EN DIABETES TIPO 2: NUEVAS OPCIONES Y RECOMENDACIONES

Del Val Zaballos, Florentino Licenciado en Medicina. Facultativo especialista en Endocrinología y Nutrición. Castilla-La Mancha


INTRODUCCIÓN

La diabetes tipo 2 es un grave problema de salud pública por la alta incidencia y prevalencia de la misma. Las cifras acerca de esta enfermedad son alarmantes y presentan una tendencia creciente en los últimos años. Así, la diabetes es una de las principales causas de enfermedad cardiovascular, ceguera, amputaciones y enfermedad renal crónica. La Federación Internacional para la Diabetes (IDF) en su Atlas de Diabetes de 2015 estima una prevalencia mundial del 8.8% (7,2-11.4) con unas previsiones para el año 2040 que alcanzan una prevalencia de 10.4 % (8,5-10.5)

En España disponemos de datos, también alarmantes, como los obtenidos en el primer estudio sobre diabetes y prediabetes realizado en nuestro país, el estudio @bet.es">di@bet.es. En este estudio colaboraron centros de todo el país y se desarrolló durante los años 2008-2010 incluyendo más de 5.500 pacientes. Determinó una prevalencia ajustada a edad y sexo del 13.8% (12.8 – 14.7). Un dato importante de este mismo estudio es que cerca de la mitad de los pacientes con diabetes (6%, 5.4 - 6.7) desconocían el diagnóstico. En este mismo estudio se valoraron diferentes grados de alteración del metabolismo hidrocarbonado encontrando que un 3,4% (2.9 – 4.0) de la población analizada presentaba glucemia basal alterada, un 9,2% (8.2 – 10.2) intolerancia a la glucosa y un 2,2% (1.7 – 2.7) ambas entidades. Así, se determinaba que un 14,8% de la población padecía prediabetes.

 

Prevalencia (%)

IC 95%

Número estimado de personas
afectadas en España

Diabetes total

13.8

12.8 – 14.7

5.320.402

DM diagnosticada

7.8

7.0 – 8.6

3.007.184

DM no diagnosticada

6.0

5.4 – 6.7

2.313.218

GBA

3.4

2.9 – 4.0

1.306.121

ITG

9.2

8.2 – 10.2

1.534.210

GBA + ITG

2.2

1.7 – 2.7

821.760

DM: diabetes mellitus, GBA: glucemia basal alterada, ITG: Intolerancia a la glucosa.

Tabla 1: Prevalencia de diabetes y prediabetes en España. Estudio Di@bet.es

En el estudio Di@bet.es se observaba cómo la edad es un factor de riesgo para la aparición de diabetes superando el 30% de prevalencia en edades superiores a 60 años. También fue más frecuente en el sexo masculino (15.85%, 14.31 – 17.38) que en el sexo femenino (11.80%, 10.63 – 12.98).

Ante la magnitud de este problema y su más que previsible crecimiento en los próximos años resulta fundamental un conocimiento actualizado de los nuevos tratamientos y nuevas recomendaciones de tratamiento. Por ello, este trabajo se plantea como objetivos principales:

  • Actualización de conocimientos sobre fisiología de la diabetes tipo 2 y nuevo enfoque terapéutico.
  • Análisis de los nuevos grupos farmacológicos (no insulínicos) en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
  • Revisar nuevas evidencias de seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos y su repercusión sobre la mortalidad de causa cardiovascular
  • Revisar las principales guías internacionales publicadas recientemente para el manejo de la diabetes.

MATERIAL Y MÉTODOS

El presente trabajo consiste en una revisión sistemática de la literatura científica para alcanzar los objetivos previamente planteados. Para ello se han revisado artículos originales, revisiones sistemáticas y guías de práctica clínica de las principales sociedades científicas, tanto españolas como internacionales, implicadas en el manejo de la diabetes mellitus. También se han consultado libros especializados.

En primer lugar, se realizó una búsqueda de revisiones sistemáticas de la literatura en la Biblioteca Cochrane Plus y UpToDate. Para la búsqueda de artículos originales se consultó la base de datos de Medline. Además, se revisaron las referencias bibliográficas de estos resultados con el fin de localizar y rescatar otros artículos potencialmente útiles para esta revisión. Estos artículos se localizaron a través de Pubmed. El principal criterio de inclusión de los artículos y revisiones fue la concordancia con el tema a revisar en el presente trabajo. Se dio prioridad a los artículos y guías clínicas publicadas más recientemente.

RESULTADOS

Cambio de paradigma y enfoque fisiológico

Actualmente, la diabetes mellitus tipo 2 es vista como una enfermedad compleja pero cada vez más estudiada y conocida en cuanto a su fisiología. Esto ha permitido la aparición en los últimos años de nuevas familias farmacológicas que actúan sobre diferentes dianas terapéuticas.

Sin embargo, quizá lo más relevante en estos años ha sido el cambio de paradigma que se ha producido en cuanto al modo de abordar el manejo del paciente con diabetes tipo 2. Ya en 2012 la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el estudio de la Diabetes (EASD) publicaron un documento de consenso sobre el manejo de estos pacientes. En este documento de consenso de estas dos importantes sociedades se hacía referencia al manejo “centrado en el paciente”. Esta se define en este documento como una “administración de cuidados respetuosa y sensible con las preferencias individuales del paciente, sus necesidades y valores, asegurando que estos deben ser la guía de todas las decisiones clínicas”. Este aspecto es muy importante en cualquier enfermedad crónica en la que la colaboración del paciente resulta esencial, sobre todo en cuando a adherencia al tratamiento y seguimiento a largo plazo. En la diabetes mellitus tipo 2 este aspecto resulta fundamental a la hora de elegir la mejor opción terapéutica para cada paciente.

De este modo, en los últimos años hemos asistido a un cambio de paradigma en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 donde el paciente y sus características personales se han convertido en un factor decisivo a la hora de elegir el mejor tratamiento para cada paciente.

Este cambio en el enfoque farmacológico y en el manejo del paciente con diabetes mellitus tipo 2 ha sido posible en gran parte por un mayor conocimiento de la fisiología de la diabetes mellitus tipo 2.

Un hito fundamental en este cambio fue la publicación de un artículo del doctor DeFronzo en 2009. Este artículo fue una síntesis de los nuevos conocimientos sobre fisiología en la diabetes mellitus tipo 2. La principal aportación de este artículo fue la aparición del “octeto ominoso” como responsable de la aparición de diabetes mellitus tipo 2 en oposición al tradicional “triunvirato”.

Tradicionalmente se consideraba que la etiología de la diabetes mellitus tipo 2 se fundamentaba en tres pilares, a saber: fracaso de célula β y aumento de la resistencia a la acción de la insulina a nivel hepático y muscular. Estos tres pilares es lo que se conoce como “Triunvirato” (Fig 2).

Ilustración 2: Concepción clásica de la fisiología de la diabetes mellitus tipo 2, "Triunvirato".

El concepto de “octeto ominoso” (Fig. 3) descrito por DeFronzo incluye los principales mecanismos conocidos que intervienen en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2. Además de los clásicos ya descritos existe una disfunción de las células α del islote pancreático con un aumento de la producción de glucagón. A nivel renal es sabido que existe un aumento en la reabsorción tubular de glucosa. A nivel intestinal existe un descenso del efecto incretina. El sistema nervioso central también tendría un papel fundamental al haberse descrito alteraciones a nivel de neurotransmisores.

Ilustración 3: "Octeto ominoso" de la diabetes mellitus tipo 2.

En este artículo DeFronzo extraía de estos conocimientos fisiológicos unas implicaciones para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En primer lugar, el tratamiento debe ser múltiple combinando fármacos con diferentes dianas terapéuticas y el objetivo del mismo no debe ser únicamente la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c), sino que debe buscarse un tratamiento con evidencia fisiológica. En segundo lugar, insiste en la importancia de utilizar fármacos de forma precoz en la historia natural de la diabetes mellitus tipo 2 para prevenir el progresivo deterioro de la célula β pancreática.

Nuevas evidencias en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2

Tratamiento clásico de la diabetes mellitus tipo 2

En la base del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 se encuentra la modificación de los hábitos higiénico-dietéticos del paciente. Ya en 1980, la Organización Mundial de la Salud consideraba a la educación diabetológica como un pilar fundamental en el manejo de estos pacientes e insistía en las modificaciones sobre los hábitos dietéticos y de actividad física.

En el plano farmacológico, el tratamiento de la diabetes mellitus se fundamentó durante décadas en el empleo de secretagogos como sulfonilureas y, más tarde, las glinidas junto con metformina y tiazolidindionas como la pioglitazona.

Las sulfonilureas son fármacos secretagogos que estimulan la secreción de insulina por parte de la célula β. Han sido el grupo terapéutico de elección durante décadas en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y aún siguen siendo utilizados. Las sulfonilureas presentan un riesgo alto de hipoglucemia que varía de una sulfonilurea a otra. La seguridad cardiovascular de este grupo aún es discutido.

La repaglinida es otro secretagogo, aunque de acción más rápida y más recortada en el tiempo que las sulfonilureas con lo que disminuye el riesgo de hipoglucemia. Una ventaja de este grupo es su eliminación biliar que permite administrarla en presencia de insuficiencia renal.

Actualmente en el grupo de las biguanidas únicamente disponemos de la metformina. Este fármaco es el más ampliamente utilizado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 al ser considerado como el de primera elección por todas las sociedades científicas. La metformina actúa fundamentalmente disminuyendo la producción hepática de glucosa y disminuyendo la producción periférica de ácidos grasos. En un subgrupo de pacientes con sobrepeso del estudio UKPDS demostró disminución del riesgo cardiovascular.

Inhibidores de DPP-IV

El tratamiento con inhibidores de la didpeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) supuso un gran avance en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 al tratarse del primer grupo de fármacos con acción incretínica.

En primer lugar, cabe definir que el efecto incretina se refiere al efecto que produce la ingesta oral de glucosa sobre la secreción de insulina, estimulándola en mayor medida que la administración de la glucosa equivalente por vía intravenosa. Este efecto es debido a la acción de hormonas o péptidos como el péptido similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). De forma fisiológica estos péptidos son degradados rápidamente por la DPP-IV por lo que el uso de inhibidores de esta enzima aumenta las concentraciones de dichos péptidos.

Los inhibidores de la DPP-IV producen una elevación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa y una disminución de la secreción de glucagón que reduce la producción hepática de glucosa.

Los inhibidores de la DPP-IV se puede considerar que presentan un efecto neutro sobre el peso, probablemente debido al escaso impacto que producen sobre el vaciado gástrico. Por otro lado, se consideran fármacos bien tolerados por el adecuado perfil de efectos secundarios descritos y por el bajo riesgo de hipoglucemia. Tras la comercialización de sitagliptina se describieron casos de pancreatitis, aunque en los ensayos clínicos el aumento de la incidencia en los grupos de sitagliptina respecto a los controles no fue significativa . En cuanto a los resultados de seguridad cardiovascular se discutirán más adelante.

Actualmente disponemos de cinco principios activos comercializados pertenecientes a este grupo: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina. En desarrollo se encuentra un inhibidor de DPP-IV de acción semanal, omarigliptina. En la tabla 1 se recogen las principales características de cada uno de los principios activos comercializados.

 

Sitagliptina

Vildagliptina

Saxagliptina

Linagliptina

Alogliptina

Dosificación

100mg/día

50mg/12h

5mg/día

5mg/día

25mg/día

% inhibición DPP-IV

+/- 97

+/- 95

70 – 80

> 90

> 90

Selectividad DPP-IV

Alta

Alta

Moderada

Alta

Alta

Reducción HbA1c (%)

0.5 – 1.0

0.9 (media)

0.5 – 1.0

0.5 – 0.7

0.6 (media)

Riesgo hipoglucemia

Bajo

Bajo

Bajo

Bajo

Bajo

Vida media (t1/2,h)

+/- 12

1.5 - 3

+/- 2.5

> 100

11-22

Biodisponibilidad (%)

+/- 87

+/- 85

+/- 67

+/- 30

-

Metabolismo / eliminación

Renal casi sin cambios

Renal

Hepática (P450) y renal

Biliar inalterada  (>70%) y renal (<6%)

Renal casi sin cambios

Tabla 1: Comparación de los inhibidores de DPP-IV comercializados en España a marzo de 2017.

Agonistas del receptor de GLP-1

Además de los inhibidores de la DPP-IV, comentados anteriormente, existe otra familia de fármacos antidiabéticos con acción incretínica. Son los conocidos como agonistas del receptor de GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1).  De forma fisiológica, este péptido se sintetiza en las células L del intestino delgado distal. El GLP-1 tiene como función principal estimular la secreción de insulina tras la ingesta, es decir, de forma dependiente a la glucosa. Además, el GLP-1 produce una inhibición en la secreción de glucagón por parte de las células α pancreáticas. Se ha atribuido al GLP-1 cierto papel trófico sobre la célula β, aunque este punto es motivo de estudio más profundo en la actualidad. Los agonistas de GLP-1 presentan efectos a otros niveles, como a nivel gástrico enlenteciendo el vaciado del mismo y a nivel cerebral actuando sobre la modulación del apetito. Estos mecanismos son los responsables de las principales ventajas de este grupo farmacológico en cuanto al bajo riesgo de hipoglucemia que presentan y al favorecer la pérdida de peso del paciente. Otro efecto de este grupo de fármacos que se ha descrito es un leve aumento en la frecuencia cardiaca, con escasa relevancia a nivel clínico.

Dada la vida media corta del GLP-1 nativo por su rápida degradación por la enzima DPP-IV ha sido preciso diseñar moléculas que resistan esta degradación para poder utilizarlas con fines farmacológicos. 

Existen diferentes fármacos agonistas del receptor de GLP-1. Estos fármacos difieren entre sí en su origen y síntesis, así como en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Debido a estas diferencias, se pueden dividir en dos grandes grupos: agonistas de acción rápida y agonistas de acción lenta.

Los agonistas de acción más corta, como exenatide diario y lixisenatida, presentan una acción importante sobre el enlentecimiento del vaciado gástrico. Este hecho contribuye a una mayor acción sobre la glucemia postprandial al producir una llegada más lenta de los hidratos de carbono al intestino.

Los agonistas de acción más lenta (liraglutide, exenatide semanal, dulaglutide, albiglutide) presentan un efecto menor a nivel gástrico y actúan de forma predominante a nivel de la glucemia en ayunas.

Como ya se ha comentado, uno de los principales cambios en el tratamiento de la diabetes en los últimos años ha sido el manejo integral de los factores de riesgo cardiovascular. En este sentido, los análogos de GLP-1 han contribuido en buena medida. Estos fármacos no se limitan a controlar la glucemia con reducciones importantes de hemoglobina glicosilada (HbA1c), sino que actúan de forma favorable sobre otros factores como el peso, el perfil lipídico y la hipertensión. Así, los agonistas del receptor de GLP-1 actúan sobre múltiples factores del octeto ominoso de la diabetes mellitus tipo 2.

Las diferentes moléculas pertenecientes a este grupo farmacológico han demostrado su eficacia en el control glucémico y sobre otros factores de riesgo cardiovascular en ambicioso programas de desarrollo clínico. En la siguiente tabla se resumen los principales beneficios demostrados por cada una de las moléculas tanto en monoterapia como en combinación con otros antidiabéticos.

 

Exenatida

Liraglutida

Lixisenatida

Exenatida semanal

Albiglutida

Dulaglutida

Programa

AMIGO

LEAD

GET GOAL

DURATION

HARMONY

AWARD

Descenso HbA1c (%) en monoterapia

0.9

1.1

0.89

1.53

0.84 – 1.04

0.78

Descenso HbA1c (%)
en combinación

1.3

1.5

0.8-1

1.01-1.9

0.75 - 0.91

1.08 - 1.51

Descenso en peso (Kg) en monoterapia

3

2.1 - 2.5

1.3 - 1.9

2

0.2 - 0.3

2.2

Descenso en peso (Kg) en combinación

1.6 – 3.3

1.8 – 3.2

2 – 2.7

2.3 – 3.7

0.3 – 0.8

1.3 – 3

Hipoglucemia (%)

11 - 27

0.2 – 0.6 (sin SU ni insulina)

2.4 – 15.3

1 – 20 (con SU)

17.5 (con SU)

1.7 – 12

Nauseas (%)

13 - 48

13 - 29

24

11 - 26

11.1

15 – 28

Diarrea (%)

7 - 18

4 - 9

10.4

9 - 13

13.1

10 – 16.6

Reacciones locales (%)

1.6

0

0

10

15

1.9

Tabla 2: Comparación de efectos sobre control glucémico y otros factores de riesgo cardiovascular de los programas de desarrollo clínico de los GLP-1 comercializados en España a marzo de 2017. SU = sulfonilureas.

Existen diversos factores que influyen sobre la respuesta a estos fármacos. En primer lugar, el punto de partida de hemoglobina glicosilada es un factor importante en la reducción de la misma. Las mayores reducciones de hemoglobina glicosilada observadas en los estudios ocurren en pacientes con hemoglobinas glicosiladas iniciales más elevadas. Otro factor importante es la asociación con otros antidiabéticos. Así, la asociación con fármacos que potencian la ganancia de peso (pioglitazona, insulina, sulfonilureas) enmascara el efecto positivo de estos fármacos sobre el peso.

En cuanto a efectos adversos de este grupo terapéutico merece la pena destacar la intolerancia digestiva a los mismos en forma de náuseas, vómitos, dolor abdominal o diarrea, y las reacciones locales en el punto de inyección. Estos efectos son variables entre cada uno de los miembros de esta familia terapéutica.

Exenatida

Exenatida fue el primer agonista del receptor de GLP-1 comercializado en España. Deriva de un péptido de la saliva del monstruo de Gila y se administra de forma subcutánea en dos dosis de 10µg diarias tras un incremento progresivo inicial para favorecer su tolerancia. Actúa fundamentalmente sobre la glucemia postprandial. Ha demostrado su eficacia mediante el programa de desarrollo AMIGO tanto en monoterapia como asociado a metformina y sulfonilurea. También ha demostrado eficacia como alternativa a insulina rápida en pacientes en tratamiento con metformina y sulfonilurea (15–18).

Actualmente, exenatide es poco utilizado ya que ha sido sustituido en gran medida por otros agonistas del receptor de GLP-1 con posologías más cómodas para el paciente.  

Liraglutida

Siguiendo un orden cronológico, tras la comercialización de exenatide, llegó al mercado liraglutida. Presenta una analogía estructural del 97% con respecto al GLP-1 nativo. La resistencia a la degradación por la enzima DPP-IV le es conferida por la sustitución de arginina por lisina en la posición 34 y la unión de una molécula de ácido palmítico a través de ácido glutámico que facilita su unión a la albúmina. Esta gran analogía de la molécula de liraglutida es la razón por la que se explica la baja tasa de desarrollo de anticuerpos frente a liraglutide, que es menor del 2%.

Liraglutida ha demostrado su eficacia mediante el programa de desarrollo clínico LEAD compuesto por diferentes ensayos clínicos en los que se ha evaluado liraglutide tanto en monoterapia como frente a placebo, metformina, glimepirida, combinación de metformina y glimepirida, rosiglitazona, exenatide e insulina glargina. (20–25)

Liraglutida, como otros agonistas del receptor de GLP-1 precisa de un aumento de dosis progresivo al inicio del tratamiento para favorecer la tolerancia al mismo. De esta forma, se recomienda iniciar con una dosis de 0,6mg diarios y aumentar a la dosis de 1,2mg diarios una semana después. Si fuera necesario para alcanzar los objetivos de control metabólico planteados se podría aumentar a la dosis de 1,8mg diarios.

En comparación con exenatida de administración diaria, estudio LEAD-6, liraglutida demostró superioridad en cuanto a reducción de peso corporal y mejor tolerancia desde el punto de vista digestivo.

Actualmente, está pendiente la comercialización en España de la combinación en un mismo dispositivo con liraglutida e insulina degludec (iDegLira) en proporciones fijas para facilitar de este modo la administración diaria de estos dos fármacos en una sola inyección.

Lixisenatida

Lixisenatida tiene un origen similar al de exenatida ya que deriva de la exendina-4. Para aumentar su resistencia a la degradación por la DPP-IV se añaden seis residuos de lisina y se elimina la prolina en la posición 38 de la cadena de aminoácidos. Se incluye dentro del grupo de los agonistas de acción corta y, por tanto, es más potente en el control de la glucemia postprandial.

El programa de desarrollo de lixisenatida se conoce como GETGOAL y está compuesto por diferentes ensayos clínicos en los que se evalúa la eficacia y seguridad de lixisenatida. De forma similar al programa LEAD de liraglutida, se incluyen estudios tanto en monoterapia como en combinación con metformina, sulfonilureas, pioglitazona, exenatida e insulina basal (26–33).

Tal y como se demostró en el estudio GETGOAL X, lixisenatida presentó una eficacia similar a exenatide diario con la ventaja de poderse administrar mediante una única inyección diaria. Además, lixisenatida consiguió demostrar una mejor tolerabilidad en cuando a efectos adversos gastrointestinales.

El papel de lixisenatida sobre la glucosa postprandial quedó demostrado en el estudio GETGOAL DUO2. En este estudio se incluyeron pacientes en tratamiento con insulina glargina, que se optimizó previo a la randomización en tres grupos en los que los pacientes recibieron insulina glargina y lixisenatida e insulina glargina y una o tres dosis de insulina glulisina. En este estudio, como se puede ver en la figura 4 la pauta de insulina glargina y lixisenatida fue no inferior a las pautas con insulina glulisina en cuanto a disminución de hemoglobina glicosilada a las 26 semanas de tratamiento.

Ilustración 4: Resultados de descenso de HbA1c en estudio GETGOAL DUO2 comparando lixisenatida e insulina glargina frente a insulina glargina y una o tres dosis de insulina glulisina.


En este estudio, la pauta de insulina glargina y lixisenatida consiguió este objetivo de no inferioridad en descenso de HbA1c con menor tasa de hipoglucemias y pérdida de peso corporal (figura 5). Gracias a estas ventajas de los agonistas del receptor de GLP 1 de acción corta, hoy en día las guías internacionales consideran la opción de utilizarlos a la hora de intensificar el tratamiento de un paciente con insulina basal en lugar de intensificar con insulina de acción rápida como era lo habitual hasta hace poco.

Ilustración 5: Resultados estudio GET GOAL DUO2 en cuanto a pérdida de peso a las 26 semanas comparando insulina glargina y lixisenatida frente a insulina glargina y una o tres dosis de insulina glulisina.

            En un metanálisis publicado recientemente que incluyó más de 3000 pacientes de los estudios del programa GETGOAL se observaba que, tras 76 semanas de tratamiento, lixisenatida un descenso significativo de hemoglobina glicosilada comparado con placebo (diferencia media -0.41%, IC 95% -0.51, -0.32, p <0.00001). Lixisenatida también producía, comparado con placebo, un mayor descenso en la glucosa plasmática en ayunas (diferencia media -8.82mg/dl, IC 95% -12.78, -4.86, p < 0.00001) y de la glucemia tras un test de comida estándar (diferencia media -59.2mg/dl, IC 95% -75.0, -43.5, p<0.0001). Este mejor control se lograba con pérdida de peso del paciente, aunque no significativa (diferencia media -0.40kg, IC 95% -0.8, -0.01, p=0.05). El riesgo de hipoglucemia fue ligeramente mayor al asociar lixisenatida (diferencia de riesgo media +0.02, IC 95% 0.0, 0.04, p = 0.04). Los efectos adversos más frecuentes fueron las náuseas y los vómitos, presentes en menos del 4% y 1% en los pacientes con lixisenatida a las 16 y 8 semanas de tratamiento respectivamente.

Actualmente en algunos países está disponible la combinación en un mismo dispositivo de lixisenatida y de insulina glargina (iglarlixi). La comercialización en España está prevista en los próximos meses.

Exenatida semanal

Tras la comercialización de agonistas del receptor de GLP-1 de administración diario fueron comercializados los de administración semanal, el primero de los cuales fue exenatida de liberación prolongada. Este cambio en la liberación de exenatida se logra mediante su inclusión en microesferas biodegradables de una matriz polimérica de polilactico-glicólico de la que las moléculas de exenatida se van liberando de forma progresiva posibilitando su administración semanal. No requiere ajustes de dosis en insuficiencia renal leve ni en insuficiencia hepática. No hay datos de seguridad en grados más avanzados de insuficiencia renal. Un inconveniente de este fármaco son las frecuentes reacciones cutáneas en el punto de inyección en forma de nódulos subcutáneos.

El exenatida semanal, debido a su liberación prolongada, presenta una acción más predominante sobre la glucemia en ayunas, al contrario de lo que ocurre con el exenatida de administración diaria que actúa fundamentalmente sobre la glucemia postprandial.

El programa de desarrollo clínico es el programa DURATION (36–41) en el que se ha demostrado la seguridad y eficacia de exenatida semanal en 6 estudios en fase III en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El objetivo principal de estos estudios fue el cambio en HbA1c. En todos los estudios del programa DURATION, salvo en el DURATION-2 y el DURATION-3 se llevó a cabo un análisis de no inferioridad de exenatida semanal frente a los comparadores activos de cada estudio. En caso de demostrarse esta no inferioridad se valoraba la superioridad de exenatida semanal frente a los comparadores.

En los estudios DURATION-1 y DURATION-5 se comparó la eficacia de exenatide semanal frente a exenatide de administración diaria en pacientes en tratamiento con dieta y ejercicio o antidiabéticos orales (metformina, pioglitazona, sitagliptina o combinación de ellos). En el estudio DURATION-1, tras 30 semanas de tratamiento la reducción de HbA1c fue mayor en el grupo tratado con exenatide semanal (-1.90%) que en el grupo tratado con exenatida diario (-1.50%) (diferencia entre grupos -0.33%, IC 95% -0.54, -012, p = 0.0023). En el estudio DURATION-5, tras 24 semanas de tratamiento, la reducción de HbA1c también fue mayor en el grupo tratado con exenatida semanal (1.60%) que en el grupo tratado con exenatida diario (-0.90%) (diferencia entre grupos -0.70, IC 95% -0.90, -0.40, p = < 0.0001). En ambos estudios se obtuvieron pérdidas de peso en ambos grupos sin diferencias estadísticamente significativas. La tasa de abandonos también fue similar en ambos grupos.

Del estudio DURATION-1 se ha publicado una extensión tras 6 años de seguimiento en la que se mantienen los beneficios obtenidos en cuanto a disminución de HbA1c y peso (figura 6).

Ilustración 6: Variación de HbA1c tras 6 años de seguimiento en extensión de estudio DURATION-1 .

El estudio DURATION-2 es el único de este programa con diseño doble ciego. Este estudio compara la eficacia de exenatida semanal frente al tratamiento con sitagliptina 100mg/día o pioglitazona 45mg/día en pacientes mal controlados con metformina. Se objetivó una reducción mayor de HbA1c en el grupo tratado con exenatida semanal (-1.55%) que con sitagliptina 100mg/día (-0.92%, diferencia entre grupos -0.60%, IC95% -0.9, -0.4) y pioglitazona 45mg/día (-1.23%, diferencia entre grupos -0.30%, IC 95%-0.60, -0.10). En este caso hubo diferencias en cuanto a la pérdida de peso. En el caso de exenatida semanal se consiguió una pérdida de peso de -2.3kg y -0.8kg con sitagliptina mientras que con pioglitazona se produjo un aumento de +2.8kg (p<0,0001). La tasa de abandonos fue menor en el grupo de sitagliptina que en los otros dos grupos.

El estudio DURATION-3 busca la superioridad de exenatida semanal frente a insulina glargina una vez al día durante 26 semanas en pacientes en tratamiento con metformina con o sin sulfonilureas. En cuanto a cambio en HbA1c, exenatida semanal (-1.47%) logró mayor reducción que insulina glargina (-1.31%, diferencia -016%, IC 95% -0.29, -0.03, no significativa) (figura 7). Donde sí se encontró una diferencia significativa entre ambos grupos fue en cambios en el peso ya que con exenatide semanal se logró una pérdida de -2.6kg mientras que con insulina glargina se produjo un aumento de +1.4kg (figura 7)

Ilustración 7: Diferencias en HbA1c (izquierda) y peso (derecha) entre los grupos tratados con exenatida semanal e insulina glargina en estudio DURATION-3.

Exenatida semanal se comparó con liraglutida (dosis 1.8mg/día) en el estudio DURATION-6 en pacientes que mal controlados a pesar del tratamiento con metformina, sulfonilurea, la combinación de ambas o metformina y pioglitazona. En este estudio, exenatida semanal demostró ser no inferior a liraglutida en cuanto a reducción de HbA1c. No existen estudios que comparen exenatida semanal con la dosis de 1,2mg/día de liraglutida, que es la dosis más utilizada en la práctica clínica habitual.

El estudio DURATION-4 evaluó la eficacia de exenatida semanal en pacientes en tratamiento únicamente con dieta y ejercicio mediante la comparación con metformina 2000mg/día, pioglitazona 45mg/día o sitagliptina 100mg/día en monoterapia. No hubo diferencias significativas al comparar la reducción de HbA1c con exenatida semanal y con metformina o pioglitazona. Esta diferencia fue favorable a exenatida semanal al compararla con sitagliptina (-1.53 vs -1.15, p< 0.001). En cuanto al peso no hubo diferencias con respecto a metformina y sí frente a pioglitazona (-2.0 vs +1.5kg, p<0.001) y sitagliptina (-2.0 vs -0.8, p<0.001). Los efectos adversos más frecuente en el grupo tratado con exenatida semanal fueron náuseas (11.3%) y diarrea (10.9%).

En un estudio similar al DURATION-4, recientemente publicado y conocido como DURATION NEO 2 se ha evaluado la eficacia de exenatide semanal frente a sitagliptina 100mg y placebo utilizando un nuevo dispositivo autoinyectable para facilitar la administración del fármaco. Se objetivó una mayor disminución de HbA1c con exenatida semanal (-1.13%) que con sitagliptina (-0.75%, p= 0,02) y que con placebo (-0.40%, p= 0.001)

Un último estudio sobre exenatide semanal es el estudio DURATION-8 en el que se compara la asociación de exenatide semanal y dapagliflozina frente a la administración única de exenatide semanal o dapagliflozina en pacientes no controlados con metformina. La combinación de exenatide semanal y dapagliflozina redujo de forma significativa la HbA1c respecto a la administración única de exenatida semanal (-0.4%, IC 95% -0.6, -0.1, p=0.004) o dapagliflozina (-0.6%, IC -0.8, -0.3, p<0.001). Además, la administración conjunta de dapagliflozina y exenatide semanal se mostró superior a la administración por separado de las mismas en cuanto a reducción de glucemia plasmática en ayunas, glucosa postprandial, pérdida de peso y reducción de presión arterial sistólica.

Albiglutida

Albiglutida está compuesta por la unión de dos moléculas de GLP-1 mediante la sustitución de alanina por lisina en la posición 8 de la cadena de aminoácidos. Gracias a estos cambios puede unirse a la albúmina humana. El gran tamaño de la molécula resultante impide el paso a través de la barrera hematoencefálica, lo que limita su capacidad para inducir pérdida de peso. No requiere ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada ni insuficiencia hepática.

Albiglutide ha demostrado su eficacia y seguridad a través del programa HARMONY formado por estudios en los que la variable principal fue la variación de HbA1c respecto al valor basal. Están diseñados para demostrar superioridad frente a placebo o no inferioridad frente a comparador activo.

En el estudio HARMONY 2, exenatide semanal demostró su eficacia frente a placebo en cuanto a reducción de HbA1c tanto con la dosis de 30mg (-0.84%, IC 95% -1.11%, -0.58%; p < 0.0001) como con la de 50mg (-1.04%, IC 95% -1.31%, -0.77%; p < 0.0001) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con dieta y ejercicio. Los principales efectos adversos fueron reacciones locales en el punto de inyección con albiglutide e intolerancia digestiva (náuseas, vómitos y diarrea).

El estudio HARMONY 1 se evaluó la eficacia de albiglutide en pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con pioglitazona con o sin metformina añadida. Albiglutida demostró una superioridad frente a placebo en disminución de HbA1c (−0.8%, IC 95% −1.0, −0.6; p<0.0001).

Albiglutida se ha comparado con insulina lispro administrada tres veces al día en el estudio HARMONY 6 en el que se incluyeron pacientes con insulina glargina y antidiabéticos orales (metformina, glitazonas e inhibidores de la alfa glucosidasa). En este estudio albiglutida demostró ser no inferior (margen 0.4%) en reducción de HbA1c frente a lispro (-0.16, IC 95% -032, 0.00; p< 0.0001)

Albiglutida también se ha evaluado frente a insulina glargina (HARMONY 4) en pacientes en tratamiento con metformina con o sin sulfonilureas consiguiendo demostrar la no inferioridad (margen 0.3%) en reducción de HbA1c (diferencia 0.11%, IC 95% -0.04, 0.27%, p=0.0086). Sí que hubo diferencia en cuanto al peso a favor de albiglutide que consiguió pérdida de peso comparado con glargina con la que aumentó el peso (diferencia −2.61 kg, IC 95% −3.20, −2.02; p<0.0001)

Frente a liraglutide (estudio HARMONY 7) en pacientes en tratamiento con metformina, sulfonilureas, glitazonas tanto en monoterapia como en combinación, albiglutide no pudo demostrar la no inferioridad en reducción de HbA1c.

En el estudio HARMONY 3 albiglutida mostró superioridad en segundo escalón frente a sitagliptina y a glimepirida en pacientes que ya estaban tomando metformina.  En tercer escalón, albiglutida mostró reducciones significativas de HbA1c respecto a placebo, pero no consiguió demostrar la no inferioridad (margen 0.3%) respecto a pioglitazona en el estudio HARMONY 5 en pacientes en tratamiento con metformina y glimepirida.

Dulaglutida

Dulaglutida ha sido el último agonista del receptor de GLP-1 comercializado en España. Está formado por dos cadenas de GLP-1 nativo unidas a una cadena de inmunoglobulinas. Con una administración semanal a nivel subcutáneo actúa fundamentalmente a nivel de la glucemia en ayunas. Su administración es sencilla gracias a un dispositivo autoinyectable y que no necesita preparación previa. Dado que está formado por cadenas de GLP-1 nativo presenta escasos problemas de inmunogenicidad. No precisa ajustes en pacientes con insuficiencia renal moderada o hepática.

El programa de desarrollo clínico de dulaglutida se conoce como AWARD y analiza la eficacia y seguridad de este fármaco. Está formado por 6 ensayos clínicos en fase 3 en pacientes en monoterapia frente a metformina (AWARD 3) y en doble o triple terapia frente a sitagliptina (AWARD 5), exenatide (AWARD 1) o insulina glargina (AWARD 2) y en combinación con insulina lispro frente a insulina glargina (AWARD 4). En el estudio AWARD 6 se comparó con liraglutide a dosis máxima.

La variable principal de estos estudios fue la variación de la HbA1c al final del estudio y en las variables secundarias se incluyeron cambios en glucemia basal y en el peso corporal. Estos estudios buscaban demostrar la superioridad frente a placebo y la no inferioridad frente a comparador activo.

En el estudio AWARD 3 se comparó dulaglutida (dosis de 1.5 y 0.75 semanales) frente a metformina 1500-2000mg/día. A las 26 semanas de tratamiento dulaglutida consiguió demostrar demostró la no inferioridad y además fue estadísticamente superior, en reducción de HbA1c, a metformina tanto en la dosis de 1,5 mg (diferencia -0,22, IC 95% -0,36, -0,08; p<0.001) como en la dosis de 0,75 mg (diferencia -0,15, IC 95% -0,29, -0,01; p<0.001)En el estudio AWARD 5 se comparó la eficacia de dulaglutida frente a sitagliptina como segundo escalón terapéutico en pacientes en tratamiento con metformina. En cuanto a disminución de HbA1c dulaglutida demostró superioridad tanto con la dosis de 1,5mg/sem (diferencia frente sitagliptina -0,71, IC 95% -0,87, -0,55; p<0.001) como con la de 0,75mg/sem (diferencia frente a sitagliptina -0,47, IC 95% -0,63, -0,31, p<0,001) (figura 8)