https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
[VERSIÓN PDF] | Citation to BibTeX
La farmacogenética se encarga del estudio de la incidencia de las variaciones genéticas interindividuales sobre la respuesta a fármacos. Los polimorfismos existentes en el genoma de cada individuo implican una respuesta distinta por parte del organismo a factores ambientales, diferente susceptibilidad a infecciones o diferente respuesta ante la administración de un mismo fármaco. Por ello, la farmacogenética trata de estudiar estas variantes para permitir que los pacientes puedan recibir un tratamiento óptimo según sus características genéticas, ofreciendo el desarrollo de estrategias de medicina personalizada que permitan minimizar las reacciones adversas a tratamientos y los fallos terapéuticos. El cáncer es una enfermedad poligénica y multifactorial que presenta elevadas tasas de mortalidad. Además, sus tratamientos implican grandes toxicidades y en muchos casos están asociados a resistencias, lo que empeora notablemente el pronóstico de vida del paciente. Debido a esto, el estudio de la asociación entre variantes génicas y el metabolismo de los fármacos es importante para evitar estos fallos terapéuticos y poder optimizar la terapia a cada paciente. El estudio de biomarcadores permite evaluar la probabilidad de padecer un tipo en concreto de cáncer, el pronóstico de la enfermedad y determinar cuál es el mejor tratamiento en términos de eficiencia evitando reacciones adversas. En esta breve revisión se resume la importancia de la implicación de la farmacogenética en la clínica del cáncer.
Palabras clave: cáncer, farmacogenética, polimorfismos, cáncer de mama, cáncer colorrectal, toxicidades
Pharmacogenetics is resposible for studying the incidence of interindividual genetics variantions on drug response. The polymorphisms in the genoma of each individual cause different body response to environmental factors, different susceptibility to infections or different response to the administration of the same drug. Thus, pharmacogenetics tries to study these variants to allow patients to receive optimal treatment according to their genetic characteristics, offering the development of personalized medicine strategies that minimize adverse reactions to treatments and therapeutic failures. Cancer is a polygenic and multifactorial disease with high mortality rates. In addition, its treatments involve enormous toxicities and in many cases are associated with resistances, which significantly worsens the patient´s life prognosis. Due to this, the study of the association between gene variants and drug metabolism is important to avoid these therapeutic failures and to be able to optimize therapy for each patient. The study of biomarkers allows evaluating the probability of suffering a specific type of cancer, the prognosis of the disease, and determining the best treatment in terms of efficiency, avoiding adverse reactions. This brief review summarizes the importance of the involvement of pharmacogenetics in the cancer clinic.
Keywords: cancer, pharmacogenetics, polymorphisms, breast cancer, colorrectal cancer, toxicities.
“La variabilidad es la ley de la vida, y como no hay dos caras iguales, entonces no hay dos cuerpos iguales, y no hay dos individuos que reaccionen de la misma manera y se comporten de la misma manera bajo las condiciones anormales que conocemos como enfermedad” (1). Son palabras de William Osler, médico canadiense considerado como el padre de la medicina moderna. Y es que, en el siglo XIX ya eran conscientes de la gran variabilidad genética que había entre individuos, variaciones que hoy en día nos aportan información clave sobre el funcionamiento de nuestro organismo. Estas variaciones interindividuales, implican una respuesta diferente por parte del organismo a factores ambientales, diferente susceptibilidad a infecciones o diferente respuesta ante la administración de un mismo fármaco. La farmacogenética (PGx) se encarga del estudio de la incidencia de estas variaciones genéticas interindividuales sobre la respuesta a fármacos (2), debido a cambios en la expresión o función de determinadas proteínas (3) implicadas en la metabolización de los mismos (4). En los pacientes con variantes en estos genes, los fármacos y otros compuestos pueden ejercer acciones no deseadas (4), tanto en términos de efectividad como de toxicidad (2). Las variaciones genéticas pueden hacer un fármaco inefectivo o poco eficiente, variando los niveles de metabolitos activos o inactivos (5), o por el contrario, hacerlo muy tóxico pudiéndose desarrollar grandes complicaciones. Los diferentes polimorfismos pueden llegar a producir efectos clínicos cuando afectan a genes que están implicados en la activación o metabolización de drogas (3), y por ello, las variantes en las que la farmacogenética centra su estudio son principalmente los polimorfismos en genes que codifican para enzimas metabolizadoras, dianas, patrones epigenéticos y transportadores implicados en los procesos de metabolización de fármacos (6).
Las variantes en una secuencia de ADN o polimorfismos son estables y hereditarias, y se pueden distinguir diferentes tipos:
En la actualidad la farmacogenética representa una de las herramientas más empleadas en medicina personalizada para evitar reacciones adversas a medicamentos (11) y buscar el tratamiento óptimo para cada paciente (3). Las reacciones adversas a fármacos (RAM) son una de las grandes causas de morbilidad, calculando que en Europa alrededor de 197.000 personas fallecen al año debido a esta causa. Se ha estimado que un 70% de las reacciones adversas a medicamentos pueden evitarse (11) con optimización de la terapia tanto en dosis como en administración. El fallo terapéutico no solo viene asociado con una gran toxicidad en el organismo, sino que la falta de eficacia en el tratamiento conlleva mayor periodo de desarrollo de la enfermedad (11).
De esta manera, se ha propuesto el empleo de la farmacogenética como estrategia a tener en cuenta en la selección de tratamientos farmacológicos y dosis de administración, ya que determinando la genética del individuo, se puede predecir los efectos de dicho tratamiento sobre el paciente. La efectividad de los fármacos no solo depende de las características genéticas, sino que también influyen otras características ambientales como puede ser el estilo de vida (4), patologías, factores fisiológicos o ambientales, de cuyo estudio y aplicación se encarga la medicina personalizada. Se calcula que entre el 20-30% de la variabilidad fisiológica se debe a factores genéticos (11).
De este modo, se abre una vía de estudio y aplicación en el ámbito clínico (5), donde los pacientes que presentan polimorfismos en los genes implicados en el metabolismo de los fármacos resultan enormemente beneficiados: Se puede determinar cuál es la velocidad de metabolización de un fármaco y el efecto tóxico que tiene sobre un paciente en concreto, no solo así asegurando un mayor éxito en el tratamiento sino que además evita efectos perjudiciales asociados al mismo.
La farmacogenética emplea un sistema para denominar lo alelos salvajes o de referencia como *1 mientras que las variantes se denominan * seguido de un número diferente de 1 para cada variante (3). Por ejemplo, una persona con dos alelos CYP2C19 se denomina con un genotipo CYP2C19*1/*1 presentando expresión normal del gen, mientras que su variante de expresión reducida se denomina con genotipo CYP2C19*2/*2. Este es activador de algunos fármacos como el clapidorgel, por lo que las personas con genotipo CYP2C19*2/*2 no metabolizaran este fármaco de manera eficiente y dispondrán de una menor proporción de este fármaco activo (3).
La farmacogenética se puede dividir en dos ramas, farmacodinámica y farmacocinética (11):
Ya en el año 510 a. C. Pitágoras describió que el consumo de ciertas habas causaba en un grupo de personas una anemia hemolítica mortal. Posteriormente, se supo que esto se debía a una deficiencia en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Archibald Edward Garrod fue el médico británico que desarrolló el concepto de predisposición a la enfermedad y en 1909 propuso la individualidad química de cada paciente: “Cada droga activa es un veneno, cuando se toma en dosis suficientemente grandes; y en algunos sujetos, una dosis que es inocua para la mayoría de las personas tiene efectos tóxicos, mientras que otros muestran una tolerancia excepcional de la misma droga” (14). Sus estudios fueron posteriormente confirmados por William Bateson.
En los años 50, se dieron todos los desencadenantes para el inicio de la farmacogenética: Se descubrió la estructura del ADN por Watson y Crick, y se asociaron reacciones adversas a algunos fármacos (primaquina, suxametonio e isoniazida) con la variabilidad genética. En concreto en el caso de la primaquina, tratamiento contra la malaria, se observó que causaba crisis hemolíticas en el caso del 10% de los soldados afroamericanos por deficiencia en la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Esto es debido a que el metabolismo de la primarquina produce compuestos como el peróxido de hidrógeno, que tienen efectos tóxicos en el caso de ausencia de la G6DG. En el caso de la isoniazida, tratamiento para la tuberculosis, se observaron diferencias interindividuales que hacían que parte de los pacientes no eliminaran correctamente este fármaco, debido a la falta de acetilación de la acetilisoniazida. Esto se debía a mutaciones en el gen N- acetiltransferasa-2 (NAT2) del cromosoma 8 y la administración de este fármaco ante la presencia de estas variantes, provocaba toxicidad afectando al sistema nervioso (15). Por último, en el caso de suxametonio, fármaco que causa parálisis musculares de unos minutos, se observó que tenía un efecto más prolongado en el caso de la alteración de la enzima pseudo-colisteronasa (15).
En 1957 se inició la era de la farmacogenética con la publicación de Arno Motuls que mostraba variabilidad fenotípica debido a diferencias genéticas, siendo en 1959 cuando Friedrich Vogel adoptó el concepto de farmacogenética como disciplina (15).
Posteriormente, los avances en biología molecular continuaron de manera que facilitaron la detección y la identificación de los genes responsables de las diferencias en la respuesta a un tratamiento. En los años 80 se llevó a cabo el Proyecto de secuenciación del Genoma Humano, Karis Mullis descubrió el método de la Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR) y en los años 90 el Consorcio SNip firmó un acuerdo para mapear los diferentes polimorfismos de un nucleótido en humanos y así poder prescribir un tratamiento personalizado a cada paciente según sus características genéticas (15). A partir de aquí, comenzó a utilizarse el concepto de farmacogenómica, que en la mayor parte de los textos se utiliza como sinónimo de farmacogenética aunque suele hacer referencia a un concepto más amplio, intentando buscar nuevos medicamentos para pacientes con variantes genéticas que no puedan ser tratadas con los fármacos convencionales (16). En la actualidad se pueden encontrar guías que relacionan variaciones genéticas y respuestas a determinados fármacos en Pharmacogenomics Knowledge Base (Pharmgkb.org) (17). Por otro lado, la FDA (U.S. Food and Drug Administration) ha comenzado a aportar información farmacogenética en las etiquetas de los medicamentos ante la creciente necesidad de información en este campo (17).
En primer lugar, se produce la entrada del fármaco en el organismo, la liberación de este de su forma farmacéutica, su disolución y posterior absorción (18). Posteriormente se produce un transporte de estos compuestos desde el lugar de absorción (18) y estos se diseminan por la circulación hacia los diferentes tejidos (12) para su posterior metabolismo. Para la distribución, el fármaco debe unirse a proteínas de transporte, y la variabilidad de estas determinará la eficiencia del transporte (18).
El concepto de metabolismo hace referencia a la conversión de un compuesto en otro por acción de una o varias enzimas. Las enzimas del grupo de citocromo P450 (CYP450) son las más conocidas en el metabolismo de fármacos, aunque hay muchas otras implicadas (19). Las CYP son un grupo de enzimas que de manera predominante se encuentran en el retículo endoplasmático de las células del hígado y del intestino y catabolizan la biotransformación de la mayoría de los fármacos a metabolitos (20) por procesos de oxidación (12).
Generalmente, el proceso se basa en la unión del fármaco al sitio activo de la enzima (P450 u otra), y esta unión es dependiente de interacciones hidrofóbicas y estéricas del sustrato con los aminoácidos del centro activo de la enzima (20). Las sucesivas reacciones del metabolismo de los fármacos pueden ser de dos tipos (11).
Figura 1: Enzimas CYP implicadas en el metabolismo de fármacos. (Dapia, I. La farmacogenética como herramienta de la medicina personalizada: Desarrollo de estrategias para su implementación en la práctica clínica e identificación de nuevas asociaciones [Tesis Doctoral]. 2019) (11).
El objetivo de este proceso (ver Figura 2) es hacer del fármaco un compuesto más fácil de excretar (21), especialmente tras la Fase II, donde son fácilmente excretados por la bilis (hígado) o por orina (riñón) (12). La eliminación correcta del compuesto es determinante para evitar toxicidades (12). Además, están implicadas otras enzimas, que en combinación con las metabolizadoras de fase I y II van a determinar el perfil farmacocinético de un fármaco en concreto.
Figura 2: Representación del proceso de biotransformación de los fármacos. Modificado de (Castell, J. El metabolismo de fármacos, generación de metabolitos reactivos y su papel en el origen de las reacciones inmunológicas a fármacos [Página web]. Sin fecha) (22).
Sin embargo, la variabilidad genética individual modifica el perfil farmacogenético, especialmente cuando los polimorfismos se producen en los genes que codifican para proteínas implicadas en los procesos de ADME, sean dianas, proteínas transportadoras o enzimas, lo que determina el funcionamiento de las mismas (3) y consecuentemente la respuesta al tratamiento (11). Las enzimas CYP pueden ser inducidas o inhibidas por otros compuestos o fármacos, y estas interacciones pueden resultar en un aumento de la toxicidad o disminución de la eficiencia del tratamiento (12). Existen estudios que determinan que los genes que codifican proteínas implicadas en los procesos de ADME, y por lo tanto, los que determinan las farmacogenética de un medicamento, tienen mayor variación que aquellos no implicados en estos procesos. Los tipos de mutaciones que ocurren en estas variantes pueden ser de diferente naturaleza (sinónimas, no sinónimas, etc) (11).
El fenotipo metabolizador para un alelo silvestre hace referencia a la relación entre la concentración de un fármaco y la concentración de su metabolito principal en un momento determinado (15). A partir de esta definición, los ensayos realizados sobre los polimorfismos que determinan la actividad enzimática permiten identificar diferentes tipos de metabolizadores (6):
-Metabolizadores lentos o pobre (PM); individuos con dos alelos no funcionales, que son incapaces de metabolizar o activar fármacos por una enzima en concreto.
-Metabolizador extensivo (ME); donde la función de la enzima es normal. Los alelos son considerados “salvajes” o wild type (23).
-Metabolizadores intermedios (IM); heterocigoto para un alelo normal y otro mutado. La enzima presenta una actividad al 35-50% y para conseguir una respuesta terapéutica óptima se deben reducir las dosis de administración (23).
-Metabolizadores ultrarrápidos (UM); la función de la enzima esta incrementada por mutación en la región reguladora del gen o por el aumento en el número de copias del mismo. El fármaco se metaboliza demasiado rápido por lo que las dosis administradas deben de incrementarse para conseguir respuesta. Puede producirse toxicidad en algunos casos por lo que es recomendable la búsqueda de otro fármaco de acción terapéutica similar (23)
En el Anexo I se muestra la Tabla 7 extraída de Quiñones y colaboradores (2017), donde se muestran los principales polimorfismos que codifican enzimas metabolizadoras con interés en farmacogenética (24).
Las proteínas de transporte juegan un papel fundamental en los procesos de ADME. Entre ellas destacan:
En el Anexo II se muestra la Tabla 8 extraída de Quiñones y colaboradores (2017), donde pueden apreciar los principales polimorfismos que codifican proteínas transportadoras con interés en farmacogenética (24).
Los receptores son macromoléculas implicadas en la señalización celular y pueden encontrarse en la superficie de la membrana o en el citoplasma (24). Una vez activados, regulan directa o indirectamente diferentes procesos bioquímicos. Los fármacos interactúan con sus receptores dependiendo de la afinidad del fármaco por el receptor o diana y del número de receptores disponibles (28). Estos objetivos farmacológicos son fundamentales en la determinación de la cantidad de fármaco en sangre, la eficacia del tratamiento y la biodisponibilidad en el paciente (29). Por ello, las variantes o polimorfismos existentes en los genes que codifican receptores o dianas farmacológicas, determinan la afinidad de un fármaco por sus receptores y consecuentemente la eficacia farmacológica. Estos receptores constituyen, por tanto, un biomarcador que determina la eficacia de un tratamiento (24). Algunos grupos de receptores interesantes desde el punto de vista del estudio de la farmacogenética son:
El objetivo de la medicina personalizada es adaptar un tratamiento a la enfermedad de un individuo en base a sus características clínicas, genéticas, estilo de vida, situación personal, etc (34) (ver Tabla 1). El gran campo de estudio de la farmacogenética, enfocado en la comprensión de los efectos que un fármaco puede tener sobre un paciente, ha abierto las puertas a la aplicación de estos conocimientos a nivel clínico, tratando así de determinar qué tratamiento sería más efectivo para un paciente en concreto según su perfil genético y sus circunstancias personales. Por ello, la medicina personalizada tiene un enfoque mucho más amplio que la farmacogenética, ya que tiene en cuenta otros factores no genéticos para la selección del tratamiento óptimo. La aplicación de esta doctrina no solo conlleva beneficios al paciente, en cuanto a un mejor tratamiento y una pronta recuperación, sino que además implica un gran ahorro económico en el sistema de salud (34).
|
Factores ambientales |
Paciente |
Fármaco |
|
Dieta |
Factores genéticos |
Excipientes |
|
Exposición a compuestos químicos |
Factores epigenéticos |
Posología |
|
Contaminantes |
Factores fisiológicos: edad, sexo. |
Forma de administración |
|
Exposición a radiaciones |
Factores psicológicos |
Farmacocinética y farmacodinámica |
|
Alcohol y tabaco |
Factores patológicos: Enfermedades |
Interacciones |
Tabla 1: Factores que afectan a la respuesta a fármacos. (Armsby AJ, Bombard Y, Garrison NA, Halpern-Felsher BL, Ormond KE. Attitudes of Members of Genetics Professional Societies Toward Human Gene Editing [Artículo]. 2019) (35).
El estudio de biomarcadores y marcadores epigenéticos puede ayudar a predecir el comportamiento de una enfermedad, como por ejemplo, en casos de cáncer, puede determinar cuál será el comportamiento de estas células en futuras fases de desarrollo. Un biomarcador es considerado en como un carácter que se evalúa de manera objetiva para determinar estados biológicos normales, patológicos o determinar la respuesta a un tratamiento (36). Los biomarcadores pueden ser de dos tipos: pronóstico y predictivo. Un biomarcador pronóstico es un rasgo medible que proporciona información, por ejemplo, en el caso del cáncer, del desarrollo del mismo y de la agresividad; mientras que un biomarcador predictivo es aquel rasgo medible que indica si un fármaco es adecuado para un paciente o si este le produce reacciones tóxicas (36). La medicina personalizada pretende buscar un tratamiento preventivo para evitar el avance de la enfermedad, resistencias a tratamientos y efectos adversos (34).
Las técnicas de ensayo y error llevadas a cabo hasta ahora, se basan en la administración del tratamiento más común para una enfermedad en concreto, y si este no resulta eficiente, se cambia de tratamiento. Aunque la ineficacia de estos tratamientos sea sobre un porcentaje minoritario de la población, supone un elevado número de pacientes que han sido sometidos no solo a un tratamiento poco o nada eficaz, sino que además la enfermedad puede haberse propagado, la medicación puede haber provocado interacciones farmacológicas o efectos secundarios, etc.
Las técnicas de medicina personalizada aún requieren de mucha investigación para que lleguen a estar impuestas en el sistema sanitario, lo cual implicaría un enorme avance en el concepto de la medicina actual. A día de hoy, no solo son desconocidas por parte de los pacientes, sino que los sanitarios aún no han sido formados para interpretar estos análisis y actuar de manera proactiva para anteponerse a la enfermedad (34). Así mismo, la eficiencia y práctica de esta disciplina dependen de las herramientas disponibles, las cuales permitirán un diagnóstico y tratamiento óptimo, aumentando los beneficios y reduciendo los riegos debido a que se emplean terapias ya existentes, pero adaptando la administración a las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, la medicina personalizada tampoco se libra de controversia, ya que se ha planteado la posible existencia de vías de discriminación hacia minorías étnicas o raciales en la atención médica en función de sus caracteres genéticos (6).
A pesar de esto, son muchas las ventajas que puede aportar al sistema sanitario la instauración de la medicina personalizada. El empleo de esta rama de la medicina debe comenzar a implementarse como una necesidad, ante el uso de la medicación tradicional (34) para lograr una atención médica mejorada.
Es importante destacar el relevante papel que juegan el uso de las herramientas de Big Data, que puede integrar los datos clínicos y de investigación, y establecer algoritmos que permitan mejorar el diagnóstico y el tratamiento. Estas técnicas ya han sido empleadas en el diagnóstico en pruebas de detección de drogas, en la personalización del tratamiento de algunas enfermedades como la diabetes tipo 2 y algunos tipos de cáncer o en la evaluación de interacción de medicamentos (6). Las herramientas bioinformáticas pueden ayudar a predecir las interacciones entre fármacos y las interacciones entre las enzimas metabolizadoras y estos, determinando las relaciones de afinidad y la velocidad de metabolización (12).
El cáncer es una enfermedad genética causada por modificaciones en nuestros genes, los que controlan las funciones del organismo (37). Es la segunda causa de muerte a nivel mundial (38) causando unos 10 millones de muertes (39) y 18.1 millones de casos nuevos al año en todo el mundo (40). Las estimaciones indican que en las dos próximas décadas los datos de incidencia ascenderán a 22 millones de casos nuevos anuales (41). Es una enfermedad heterogénea y compleja lo que dificulta su diagnóstico (42), y afecta a todo tipo de poblaciones. Los cánceres de próstata, pulmón y bronquios, colon, recto, y vejiga los más prevalentes entre hombres, y los cánceres de senos, pulmones y bronquios, colon y recto, cuerpo uterino y tiroides los más habituales en mujeres (ver Figura 3)(42).
Figura 3: Incidencia de los diferentes tipos de cáncer en el mundo. Datos de 2018 para ambos sexos. (Sociedad Española de Oncología Médica. Las cifras del cáncer es España en 2020. 2020) (40).
Los diferentes tipos de cáncer, presentan una serie de características en común, sin embargo, cada uno de ellos presenta su propia etiología, considerados una enfermedad distinta desde el punto de vista molecular, patológico y pronóstico (41,43).
Las células del cuerpo normalmente se dividen de manera ordenada según las necesidades del organismo, y cuando estas envejecen o se deterioran, se eliminan. Sin embargo, en un proceso cancerígeno las células envejecidas o dañadas sobreviven y comienzan a dividirse de manera descontrolada (ver Figura 4) (37). Este crecimiento desordenado puede extenderse a otros tejidos cercanos, y las células malignas pueden viajar por el torrente sanguíneo a otros órganos alejados para formar otros tumores, llamándose este evento metástasis. Los tumores amenazan la supervivencia de un individuo cuando su crecimiento altera los tejidos y órganos (37).
Figura 4: Representación del aspecto del desarrollo de un proceso cancerígeno. (National Cancer Institute. What is cancer? [Página web]. 2015) (37).
Las modificaciones más comunes responsables de la aparición de procesos cancerígenos son la translocación, mutación puntual, delección, amplificación y la inserción. Estas mutaciones que desembocan en el desarrollo de procesos oncogénicos pueden ser hereditarias o espontáneas, causadas por la exposición a determinados factores ambientales o por errores en el proceso de división celular (37). Algunos de los factores ambientales implicados en el desarrollo del cáncer son las exposiciones a radiaciones, a sustancias químicas o al tabaco (ver Figura 5) (37).
