https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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El cáncer de cérvix y la infección por el virus del papiloma humano representan un importante problema de salud pública. La matrona es el profesional de referencia para abordar estos problemas mediante estrategias de prevención primaria y colaborando en la prevención secundaria. En esta obra se abordan las principales novedades en estos aspectos orientados a la práctica profesional de la matrona.
Palabras clave: Cáncer, cérvix, virus papiloma humano, epidemiología, anatomía, histología, prevención, tratamiento.
Cervix cancer and human papillomavirus infection represent a major public health problem. The midwife is the professional reference to address these problems through primary prevention strategies and collaborating in secondary prevention. This book addresses the main developments in these aspects oriented to the professional practice of midwives.
Keywords: Cancer, cervix, human papillomavirus, epidemiology, anatomy, histology, prevention, treatment.
La matrona es el profesional de referencia de la mujer a lo largo de toda su vida sexual y reproductiva. Entre las competencias de la matrona (reconocidas en España a través de la Orden SAS71349/2009, en la que se aprueba y publica el programa de formación en Enfermería Obstétrico-Ginecológica (Matrona)), se encuentra el desarrollar aquellas actividades que sean necesarias para la detección precoz de cáncer de cuello de útero, además de brindar educación sanitaria en este sentido. Por tanto, son competencias propias de la matrona la captación precoz y aplicación de las pruebas necesarias para el cribado, así como la educación en todos aquellos aspectos relacionados con la enfermedad: Vacunación, uso del preservativo, participación en el cribado…
El cribado de cáncer de cérvix se encuentra en constante evolución fruto del avance del conocimiento científico en torno al agente causal principal (el virus del papiloma humano, VPH) y al desarrollo de nuevos métodos de detección del mismo. Además, fruto del conocimiento de la historia natural del virus, se han podido desarrollar vacunas específicas frente al virus que se han mostrado altamente beneficiosas para las mujeres, causando pocos efectos secundarios. Sin embargo, aún existe población reticente a la administración de la vacuna a sus hijos. Por otro lado, dada la reciente incorporación de la vacunación sistemática, se ha procedido a desarrollar protocolos específicos de vacunación para ciertas poblaciones vulnerables, que también se encuentran en constante cambio y, muchas veces, son desconocidos por las matronas.
Por otra parte, los programas de cribado de cáncer de cérvix también han experimentado cambios progresivos importantes en poco tiempo, pasándose de citologías convencionales cada 3 años, a estudios citológicos en medio líquido con co-test cada 5 años, hasta la estrategia actual, empleando citología para un grupo de población y cribado con prueba de VPH para otro grupo de población. Además de los cambios producidos en la estrategia de cribado, también se han producido cambios en la forma de abordar las lesiones precursoras del cáncer de cérvix, lo que muchas veces induce a confusión y a error a los profesionales, con la consecuente repercusión que esto tiene sobre las pacientes.
Dados los constantes cambios que se producen en torno a las estrategias de vacunación, cribado y tratamiento de las lesiones precancerosas, parece oportuno realizar una revisión bibliográfica acerca del cáncer de cérvix en la que se expongan, de forma específica para las matronas, todos los cambios que se han producido en torno al cribado, así como la que se encuentran actualmente las estrategias de prevención primaria y secundaria del cáncer de cérvix, así como el abordaje del mismo tras el diagnóstico.
Describir, en base a la bibliografía, la situación actual del cáncer de cérvix, ahondando en las estrategias de prevención primaria y secundaria y el tratamiento tanto de las lesiones precursoras como del cáncer de cérvix en sus diferentes estadios.
Se trata de un estudio descriptivo de corte transversal, en el que se ha realizado una revisión narrativa de la literatura científica disponible más relevante acerca del cáncer de cérvix.
Para llevar a cabo la presente revisión se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las principales Sociedades Científicas que trabajan con el cáncer de cérvix: La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia y la Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia. También se ha recogido información de la Asociación Española de Pediatría, de la página HPV World y de la OMS. También se ha extraído información del principal libro de Colposcopia disponible, así como de un libro de Ginecología y un libro de Oncología Ginecológica, gracias a los cuales se han podido incluir aspectos teóricos no contenidos en los trabajos anteriores. Posteriormente, para completar la información relativa a la epidemiología, la recogida de muestras, calendarios vacunales, pautas de vacunación, tipos de vacunas… se realizó una búsqueda dirigida a dichos contenidos, obteniendo la información de fuentes como la Agencia Europea del Medicamento, del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, de la base de datos de Cáncer de la OMS, entre otros. También se seleccionaron algunos artículos interesantes referenciados en las fuentes anteriores y se ha procedido a incluir su contenido.
Para la lectura sistemática y extracción de la información más relevante de los documentos seleccionados, se diseñó una tabla (tabla 1) de recogida de información en la que se incluyeron aspectos relacionados con la fuente de la información y con el contenido de dicha fuente.
Tabla 1: Tabla de recogida de la información. Fuente: Elaboración propia.
El primero en identificar la relación entre el cáncer de cérvix y la infección por VPH fue el profesor Harald zur Hausen, quien, entre 1983 y 1984 identificó ADN de los VPH 16 y 18 en biopsias de cáncer cervical(1). Esta demostración se realizó inicialmente in vitro, quedando patente que la expresión de oncogenes de origen viral era un factor necesario para el desarrollo de una lesión maligna en las células cervicales. Esta relación necesaria (infección por VPH para el desarrollo de cáncer de cérvix) quedó demostrada por varios estudios epidemiológicos de casos y controles(2).
En la actualidad el cáncer de cérvix representa el mejor prototipo de un cáncer producido por una infección viral(2), aceptándose de forma incontrovertible que el cáncer de cérvix es consecuencia de la infección por VPH y que la práctica totalidad de los cánceres de cérvix se deben a la infección persistente por VPH(3). Solo un pequeño porcentaje de cánceres de cérvix no se relacionan con el VPH, cánceres que pueden ser adenocarcinomas o carcinomas escamosos(4).
Los VPH son un conjunto de virus epiteliotropos que actúan infectando las células basales del epitelio. Una vez se produce la infección de dichas células, utilizan la capacidad de multiplicación de estas para replicarse(5).
Estos virus pertenecen a la familia de los Papillomaviridae(5-7), presentando como material genético ADN de doble cadena y circular, sin envoltura, presentando una cápside cuya diferente dotación antigénica condiciona la existencia de distintas familias(5,6). Aunque ya se han secuenciado más de 200 tipos diferentes de VPH, todos ellos han sido agrupados en 5 géneros diferentes: Alfa, beta, gamma, nupa y mupapapilomavirus(5-7). El cualquier caso, los diferentes subtipos de VPH demuestran predilección por un lugar anatómico, produciendo manifestaciones clínicas que pueden variar entre unos y otros. Clínicamente, la infección se puede clasificar en infección cutánea (no genital), infección de la mucosa (o ano genital) y epidermodisplasia verruciforme(6). La inmensa mayoría de las infecciones por VPH son latentes y, de las lesiones clínicas que produce el VPH, la mayoría se presentan como verrugas(6).
De los más de 200 tipos de VPH secuenciados, son unos 40 tipos los que afectan la mucosa del tracto ano genital(3,7). La mayoría de estos virus pertenecen a las familias de los alfa y beta papilomavirus y, según la capacidad que estos virus tienen para desarrollar lesiones y cáncer, se agrupan como VPH de bajo riesgo oncogénico o VPH de alto riesgo oncogénico(3,5). Los VPH de bajo riesgo (VPH-BR), de los que los más representativos son el VPH 6 y 11, producen lesiones benignas conocidas como condilomas acuminados o verrugas genitales y, aunque también tienen capacidad de producir lesiones a nivel del epitelio cervical, éstas son lesiones de bajo riesgo de progresión a cáncer(3). Se acepta que el 90% de las verrugas genitales están producidas por los VPH 6 y 11. En lo que respecta a los VPH de alto riesgo (VPH-AR), se asocian a lesiones de alto grado de progresión a cáncer y carcinomas cervicales. Dentro de este grupo de virus, los VPH 16 y 18 son los más representativos, estimándose que son responsables de hasta el 70% de los casos de cáncer de cérvix a nivel mundial. Otros VPH que han sido clasificados como VPH-AR son: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82(5).
El VPH se transmite a través del contacto sexual y también por contacto piel con piel. Representa una de las infecciones de transmisión sexual más frecuentes a nivel mundial(7,8), sin embargo no todas las mujeres infectadas con VPH desarrollan un cáncer de cérvix, lo que se explica mediante el conocimiento de la historia natural de la infección.
La infección tiene lugar por la llegada del VPH a la capa basal del epitelio del cuello uterino(7). Se cree que el VPH se transmite por contacto con los queratinocitos descamados de un individuo infectado, de forma que las partículas virales que contienen estas células salen e infectan al nuevo huésped(3). A nivel cervical, el VPH infecta el epitelio escamoso a través de micro traumas producidos sobre este, comprometiendo así la barrera epitelial(3). El VPH, penetra así en las células basales del epitelio cervical, haciéndolo habitualmente en la unión escamocilíndrica, que es el área más susceptible de lesión(5), donde la replicación y diferenciación constantes del epitelio son características que promueven la adquisición y desarrollo de las infecciones del VPH(3). El genoma del VPH sufre pocas replicaciones tras la infección de las células del huésped. Una vez estas células comienzan el proceso de diferenciación, el virus comienza a replicarse, produciendo un elevado número de copias y produciendo nuevos viriones, que se liberan desde la superficie del epitelio(7). La mayoría de las infecciones tienen un carácter transitorio, eliminándose en el plazo de, en torno, a unos 8 meses. Sin embargo, en ocasiones la infección persiste (es decir, la infección se prolonga durante más de 2 años), para lo que es necesario que las células infectadas sean las de la capa basal, puesto que son estas las que presentan características similares a las células madre con capacidad efectiva de proliferar(7). Lo más habitual es que, tras la infección, estas células basales inhiban la expresión del genoma viral promoviendo su diferenciación a células epiteliales maduras, perdiendo así su capacidad de división(3). Este tipo de infección se manifiesta produciendo lesiones epiteliales de bajo grado que regresan o se mantienen en el tiempo, siendo característico que el genoma del VPH es episomal (se mantiene de forma independiente al genoma de la célula huésped)(3). En lo que se refiere al genoma de los VPH, todos ellos tienen una organización genómica muy parecida, que consta de una región genética precoz o temprana (E, que codifica los genes necesarios para el ciclo viral y que tienen un papel fundamental en la transformación celular), una región genética tardía (L, que codifica las proteínas de la cápside) y una región reguladora (LTR, región no codificante)(7). La región genética precoz codifica cinco proteínas precoces (E1, E2, E5, E6, y E7), de las que E6 y E7 son las principales oncoproteínas del VPH y son las únicas dos proteínas del VPH cuya expresión se mantiene constantemente en los carcinomas cervicales. Respecto al papel que juegan de forma concreta estas dos proteínas, se sabe que la proteína E6 es la responsable de que las células infectadas pierdan la capacidad de responder a las señales que promueven el fin del crecimiento celular, permitiendo, además, que la célula evite el proceso de apoptosis. La expresión de la proteína E7 del VPH permite que las células escapen a las señales que frenan el proceso de crecimiento celular, conduciendo, además una supervivencia indefinida de los queratinocitos(3). Estos genes se expresan con mayor frecuencia en los VPH-AR (16 y 18) y no se expresan en los VPH-BR (6 y 11)(3). Además, la expresión de estas proteínas (E6 y E7) es diferente en los VPH-AR y los VPH-BR, de forma que en los VPH-BR, la expresión de la proteína E6 es a corto plazo mientras que en los VPH-AR es a largo plazo. Además, la capacidad de producir inestabilidad genómica también es diferente, de forma que en los VPH-BR no tienen capacidad de producirla, lo contrario de lo que sucede con los VPH-AR(3). Por otra parte, la expresión de las proteínas E6 y E7 es mayor en los VPH-AR, lo que puede ser consecuencia de la pérdida de la proteína E2(3,7). Esta proteína es la encargada de inhibir la transcripción de las proteínas E6/E7, de forma que, en más del 90% de los cánceres de cérvix las regiones E2/E1 están rotas, conservándose intactas las regiones E6/E7, promoviendo así la sobreexpresión de estos. Esta ruptura promueve la integración del ADN viral al ADN de la célula huésped, induciendo entonces una proliferación celular descontrolada que da lugar a una lesión epitelial de alto grado(3).
La respuesta inmune es fundamental en el desarrollo de la enfermedad. La respuesta inmune innata es la primera línea de defensa, seguida por la inmunidad adquirida. El VPH regula a la baja estos dos mecanismos, mediante inhibición de los productos que activan el gen del interferón β y también disminuyendo la capacidad de presentación de epítopos del VPH en la superficie de células infectadas(7).
En la historia natural del virus, también hemos de destacar que el comportamiento del virus es diferente entre las adolescentes y las mujeres adultas(3):
Aunque sabemos que el VPH es un factor necesario para el desarrollo de un cáncer de cérvix, la mayoría de las mujeres infectadas con un VPH-AR nunca desarrollarán complicaciones graves(3). Existen diversos factores de riesgo que modulan el riesgo de desarrollar lesiones premalignas y cáncer de cérvix, promoviendo la persistencia de la infección por el VPH(5):
El cáncer de cérvix representa un problema de salud pública a nivel mundial, siendo el cuarto tipo de cáncer más frecuente de todos los tipos de cáncer a nivel mundial y el segundo cáncer ginecológico más frecuente en mujeres entre los 15 y los 44 años a nivel mundial, inmediatamente después del cáncer de mama. A nivel Europeo, el cáncer de cérvix es el tercer cáncer ginecológico en mujeres entre los 15 y los 44 años de edad y el noveno cáncer en frecuencia en las mujeres(11). En el caso de España, el cáncer de cérvix es el cuarto cáncer ginecológico en frecuencia en mujeres entre los 15 y los 44 años de edad(12). Por tanto, la incidencia se distribuye de forma desigual a nivel mundial. Según datos de la base de datos GLOBOCAN (OMS) del año 2020(13) del total de cánceres de cérvix a nivel mundial (más de 600.000), más de la mitad de los casos se localizan en Asia (55%) seguido por África, América Latina y el Caribe y Europa, en la que solo se produjeron un 10,7% de los casos. Dentro de Europa, la mayoría de ellos (el 58,8%) se produjeron en Europa Central y del Este. A nivel de la Europa del Sur (que representa un 15% de los casos europeos), Italia y España son los países con mayor porcentaje de casos (33,9% y 21% respectivamente).
Respecto a la mortalidad, las tasas son sustancialmente inferiores respecto a la incidencia, estableciéndose en 2020 una ratio mortalidad/incidencia del 57%(14). La distribución también es desigual según los datos arrojados por GLOBOCAN(15), estimándose que la región con mayor porcentaje de muertes en el año 2020 fue Asia (54,1%), seguida de África (26,2%), América latina y el Caribe (9,1%) y Europa (8,3%). En Europa, se estima que la mayoría de las muertes (62%) tuvieron lugar en Europa Central y del Este, seguida por Europa Occidental (16%), Europa del Sur (13,6%) y Europa del Norte (8%). Respecto a Europa del Sur, Italia y España son los países con mayor mortalidad (28,8% y 23,2% respectivamente)(15). Respecto a la mortalidad general por cáncer, el cáncer de cérvix se encuentra en la décima posición como causa de muerte por cáncer en las mujeres Europeas(16) y, en el caso de España, en la quinceava posición como causa de muerte por cáncer en las mujeres(12).
A pesar de que estos datos respecto a España puedan resultar alarmistas, como puede observarse en los siguientes gráficos extraídos también de GLOBOCAN(15), la incidencia y mortalidad por cáncer de cuello de útero es de las más bajas del mundo (con una incidencia estandarizada de 5,4 casos por 100.000 mujeres y una tasa estandarizada de mortalidad de 1,6 por 100.000 en 2020).
Ilustración 1: Incidencia estandarizada por edad del cáncer de cérvix a nivel mundial (España 5,4). Fuente: Cancer today [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: http://gco.iarc.fr/today/home
Ilustración 2: Tasas de mortalidad por cáncer de cérvix estandarizadas por edad (España 1,6 por 100.000). Fuente: Cancer today [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: http://gco.iarc.fr/today/home
De hecho, tal y como puede observarse del mapa situado a continuación (ilustración 3), el cáncer de cérvix es la 6ª o superior causa de cáncer entre las mujeres en los países del norte, centro y sur de Europa.
Ilustración 3: Rankin del cáncer cervical en contraposición a otros cánceres en las mujeres, conforme a las tasas de incidencia Europeas. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in Europe. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre)
Respecto al caso concreto de España, el informe “Estimaciones de la incidencia del Cáncer en España, 2021” elaborado por la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN)(17), la proyección del número de casos de cáncer de cérvix incidentes en España para 2021 se estimó en 1.942 casos, lo que supone una tasa bruta del 8 casos por 100.000 habitantes/año, de 5,1 casos por 100.000 habitantes/año si se ajusta a la población estándar mundial y del 6,5 casos por 100.000 habitantes/año si se ajusta a la población estándar europea.
Respecto a la mortalidad por cáncer de cérvix, el informe “Mortalidad por cáncer en España 2020” del Instituto de Salud Carlos III(18), se produjeron 671 defunciones por cáncer de cérvix, lo que supone una tasa bruta de 2,78 casos por 100.000 habitantes/año, una tasa ajustada a población estándar europea de 1,88 casos por 100.000 habitantes/año y una tasa ajustada a población mundial de 1,36 casos por 100.000 habitantes/año.
Respecto a la mortalidad por Comunidades Autónomas y Provincias, los últimos datos disponibles son del año 2019, y se obtienen de la base de datos Ariadna, herramienta promovida por el Instituto de Salud Carlos III(19). Como puede observarse de las figuras extraídas de la citada base de datos (ilustraciones 3 y 4), Ceuta y Melilla son las que presentan tasas ajustadas a población europea de mortalidad más elevadas (11,76 y 6,31 respectivamente) seguidas por A Coruña, Las Palmas y Asturias (3,45, 3,17 y 3,12 respectivamente).
Ilustración 4: Tasa de mortalidad por cáncer de cérvix ajustada a población europea por Provincias. Tomado de: Mortalidad Provincial [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: http://ariadna.cne.isciii.es/MapaP/
Ilustración 5: Tasa de mortalidad por cáncer de cérvix ajustada a población europea por Provincias. Tomado de: Mortalidad Provincial [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: http://ariadna.cne.isciii.es/MapaP/
Según los últimos datos disponibles de la base de datos GLOBOCAN (2018)(20), de los 2,2 millones de casos de cáncer atribuibles a agentes infecciosos en ambos sexos, el virus del papiloma humano fue responsable del 31,1% de los casos de cáncer (690.000 casos), siendo la segunda causa de cáncer de origen infeccioso, solo por detrás del Helicobacter Pylori (responsable del 36,3% de los casos de cáncer de origen infeccioso). Sin embargo, si nos limitamos a los datos referidos el sexo femenino, de 1,1 millones de casos atribuibles a agentes infecciosos, el principal agente infeccioso responsable del cáncer es el VPH, siendo responsable del 56,1% de los cánceres de origen infeccioso en mujeres a nivel mundial.
Ilustración 6: Casos de cáncer entre mujeres atribuibles a infecciones en 2018, a nivel mundial, por agente infeccioso. Tomado de: Cancers Attributable to Infections [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/causes/infections/tools-pie?mode=2&sex=0&population=who&continent=0&country=0&population_group=0&cancer=0&key=attr_cases&lock_scale=0&pie_mode=1&nb_results=5
En lo que se refiere a la prevalencia de la infección por VPH a nivel mundial, el informe
elaborado por ICO/IARC HPV Information Centre, señalan que dadas las limitaciones que existen actualmente a nivel mundial para detectar mediante ADN el VPH, se han empleado métodos estadísticos, extrayendo los datos desde revisiones sistemáticas y revisiones bibliográficas, por lo que estos deben interpretarse con cautela. El mapa elaborado con estos datos (ilustración 5) muestra como no ha sido posible obtener datos de África y numerosos países de Asia.
Ilustración 7: Prevalencia de la infección por VPH en mujeres con citología normal. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Respecto a los tipos de VPH oncogénicos más prevalentes a nivel mundial, encontramos que el VPH 16 es el que más frecuentemente se encuentra tanto en citologías normales, como en lesiones de bajo grado, alto grado y cáncer cervical. El VPH 52 es el segundo en frecuencia tanto para citología normal, como para lesiones de bajo grado y alto grado, no siendo así para el cáncer cervical, donde el VPH 18 es el segundo tipo de VPH en frecuencia tras el VPH 16(14) (ilustración 6).
Ilustración 8: Comparación de los 10 tipos de VPH oncogénicos más frecuentes a nivel mundial entre las mujeres con y sin lesiones cervicales. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Cuando los datos anteriores se desagregan por países de bajos recursos y países con altos recursos, se sigue observando que el VPH 16 es el tipo más frecuente tanto en citologías normales, lesiones de bajo y alto grado y cáncer cervical. Sin embargo, si se observa el segundo tipo en frecuencia, en los países de bajos recursos el VPH 52 es el más frecuente en citologías normales, lesiones de bajo y alto grado, pasando a ser el VPH 18 el segundo en frecuencia en el caso del cáncer cervical. Sin embargo, en los países de ingresos altos, el segundo en frecuencia en citologías normales es el VPH 53, el VPH 51 es el segundo en frecuencia en las lesiones de bajo grado, el VPH 31 en las lesiones de alto grado y el VPH 18 lo es en los casos de cáncer cervical (ilustraciones 7 y 8).
