https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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El cáncer de cérvix y la infección por el virus del papiloma humano representan un importante problema de salud pública. La matrona es el profesional de referencia para abordar estos problemas mediante estrategias de prevención primaria y colaborando en la prevención secundaria. En esta obra se abordan las principales novedades en estos aspectos orientados a la práctica profesional de la matrona.
Palabras clave: Cáncer, cérvix, virus papiloma humano, epidemiología, anatomía, histología, prevención, tratamiento.
Cervix cancer and human papillomavirus infection represent a major public health problem. The midwife is the professional reference to address these problems through primary prevention strategies and collaborating in secondary prevention. This book addresses the main developments in these aspects oriented to the professional practice of midwives.
Keywords: Cancer, cervix, human papillomavirus, epidemiology, anatomy, histology, prevention, treatment.
La matrona es el profesional de referencia de la mujer a lo largo de toda su vida sexual y reproductiva. Entre las competencias de la matrona (reconocidas en España a través de la Orden SAS71349/2009, en la que se aprueba y publica el programa de formación en Enfermería Obstétrico-Ginecológica (Matrona)), se encuentra el desarrollar aquellas actividades que sean necesarias para la detección precoz de cáncer de cuello de útero, además de brindar educación sanitaria en este sentido. Por tanto, son competencias propias de la matrona la captación precoz y aplicación de las pruebas necesarias para el cribado, así como la educación en todos aquellos aspectos relacionados con la enfermedad: Vacunación, uso del preservativo, participación en el cribado…
El cribado de cáncer de cérvix se encuentra en constante evolución fruto del avance del conocimiento científico en torno al agente causal principal (el virus del papiloma humano, VPH) y al desarrollo de nuevos métodos de detección del mismo. Además, fruto del conocimiento de la historia natural del virus, se han podido desarrollar vacunas específicas frente al virus que se han mostrado altamente beneficiosas para las mujeres, causando pocos efectos secundarios. Sin embargo, aún existe población reticente a la administración de la vacuna a sus hijos. Por otro lado, dada la reciente incorporación de la vacunación sistemática, se ha procedido a desarrollar protocolos específicos de vacunación para ciertas poblaciones vulnerables, que también se encuentran en constante cambio y, muchas veces, son desconocidos por las matronas.
Por otra parte, los programas de cribado de cáncer de cérvix también han experimentado cambios progresivos importantes en poco tiempo, pasándose de citologías convencionales cada 3 años, a estudios citológicos en medio líquido con co-test cada 5 años, hasta la estrategia actual, empleando citología para un grupo de población y cribado con prueba de VPH para otro grupo de población. Además de los cambios producidos en la estrategia de cribado, también se han producido cambios en la forma de abordar las lesiones precursoras del cáncer de cérvix, lo que muchas veces induce a confusión y a error a los profesionales, con la consecuente repercusión que esto tiene sobre las pacientes.
Dados los constantes cambios que se producen en torno a las estrategias de vacunación, cribado y tratamiento de las lesiones precancerosas, parece oportuno realizar una revisión bibliográfica acerca del cáncer de cérvix en la que se expongan, de forma específica para las matronas, todos los cambios que se han producido en torno al cribado, así como la que se encuentran actualmente las estrategias de prevención primaria y secundaria del cáncer de cérvix, así como el abordaje del mismo tras el diagnóstico.
Describir, en base a la bibliografía, la situación actual del cáncer de cérvix, ahondando en las estrategias de prevención primaria y secundaria y el tratamiento tanto de las lesiones precursoras como del cáncer de cérvix en sus diferentes estadios.
Se trata de un estudio descriptivo de corte transversal, en el que se ha realizado una revisión narrativa de la literatura científica disponible más relevante acerca del cáncer de cérvix.
Para llevar a cabo la presente revisión se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las principales Sociedades Científicas que trabajan con el cáncer de cérvix: La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia y la Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia. También se ha recogido información de la Asociación Española de Pediatría, de la página HPV World y de la OMS. También se ha extraído información del principal libro de Colposcopia disponible, así como de un libro de Ginecología y un libro de Oncología Ginecológica, gracias a los cuales se han podido incluir aspectos teóricos no contenidos en los trabajos anteriores. Posteriormente, para completar la información relativa a la epidemiología, la recogida de muestras, calendarios vacunales, pautas de vacunación, tipos de vacunas… se realizó una búsqueda dirigida a dichos contenidos, obteniendo la información de fuentes como la Agencia Europea del Medicamento, del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, de la base de datos de Cáncer de la OMS, entre otros. También se seleccionaron algunos artículos interesantes referenciados en las fuentes anteriores y se ha procedido a incluir su contenido.
Para la lectura sistemática y extracción de la información más relevante de los documentos seleccionados, se diseñó una tabla (tabla 1) de recogida de información en la que se incluyeron aspectos relacionados con la fuente de la información y con el contenido de dicha fuente.
Tabla 1: Tabla de recogida de la información. Fuente: Elaboración propia.
El primero en identificar la relación entre el cáncer de cérvix y la infección por VPH fue el profesor Harald zur Hausen, quien, entre 1983 y 1984 identificó ADN de los VPH 16 y 18 en biopsias de cáncer cervical(1). Esta demostración se realizó inicialmente in vitro, quedando patente que la expresión de oncogenes de origen viral era un factor necesario para el desarrollo de una lesión maligna en las células cervicales. Esta relación necesaria (infección por VPH para el desarrollo de cáncer de cérvix) quedó demostrada por varios estudios epidemiológicos de casos y controles(2).
En la actualidad el cáncer de cérvix representa el mejor prototipo de un cáncer producido por una infección viral(2), aceptándose de forma incontrovertible que el cáncer de cérvix es consecuencia de la infección por VPH y que la práctica totalidad de los cánceres de cérvix se deben a la infección persistente por VPH(3). Solo un pequeño porcentaje de cánceres de cérvix no se relacionan con el VPH, cánceres que pueden ser adenocarcinomas o carcinomas escamosos(4).
Los VPH son un conjunto de virus epiteliotropos que actúan infectando las células basales del epitelio. Una vez se produce la infección de dichas células, utilizan la capacidad de multiplicación de estas para replicarse(5).
Estos virus pertenecen a la familia de los Papillomaviridae(5-7), presentando como material genético ADN de doble cadena y circular, sin envoltura, presentando una cápside cuya diferente dotación antigénica condiciona la existencia de distintas familias(5,6). Aunque ya se han secuenciado más de 200 tipos diferentes de VPH, todos ellos han sido agrupados en 5 géneros diferentes: Alfa, beta, gamma, nupa y mupapapilomavirus(5-7). El cualquier caso, los diferentes subtipos de VPH demuestran predilección por un lugar anatómico, produciendo manifestaciones clínicas que pueden variar entre unos y otros. Clínicamente, la infección se puede clasificar en infección cutánea (no genital), infección de la mucosa (o ano genital) y epidermodisplasia verruciforme(6). La inmensa mayoría de las infecciones por VPH son latentes y, de las lesiones clínicas que produce el VPH, la mayoría se presentan como verrugas(6).
De los más de 200 tipos de VPH secuenciados, son unos 40 tipos los que afectan la mucosa del tracto ano genital(3,7). La mayoría de estos virus pertenecen a las familias de los alfa y beta papilomavirus y, según la capacidad que estos virus tienen para desarrollar lesiones y cáncer, se agrupan como VPH de bajo riesgo oncogénico o VPH de alto riesgo oncogénico(3,5). Los VPH de bajo riesgo (VPH-BR), de los que los más representativos son el VPH 6 y 11, producen lesiones benignas conocidas como condilomas acuminados o verrugas genitales y, aunque también tienen capacidad de producir lesiones a nivel del epitelio cervical, éstas son lesiones de bajo riesgo de progresión a cáncer(3). Se acepta que el 90% de las verrugas genitales están producidas por los VPH 6 y 11. En lo que respecta a los VPH de alto riesgo (VPH-AR), se asocian a lesiones de alto grado de progresión a cáncer y carcinomas cervicales. Dentro de este grupo de virus, los VPH 16 y 18 son los más representativos, estimándose que son responsables de hasta el 70% de los casos de cáncer de cérvix a nivel mundial. Otros VPH que han sido clasificados como VPH-AR son: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82(5).
El VPH se transmite a través del contacto sexual y también por contacto piel con piel. Representa una de las infecciones de transmisión sexual más frecuentes a nivel mundial(7,8), sin embargo no todas las mujeres infectadas con VPH desarrollan un cáncer de cérvix, lo que se explica mediante el conocimiento de la historia natural de la infección.
La infección tiene lugar por la llegada del VPH a la capa basal del epitelio del cuello uterino(7). Se cree que el VPH se transmite por contacto con los queratinocitos descamados de un individuo infectado, de forma que las partículas virales que contienen estas células salen e infectan al nuevo huésped(3). A nivel cervical, el VPH infecta el epitelio escamoso a través de micro traumas producidos sobre este, comprometiendo así la barrera epitelial(3). El VPH, penetra así en las células basales del epitelio cervical, haciéndolo habitualmente en la unión escamocilíndrica, que es el área más susceptible de lesión(5), donde la replicación y diferenciación constantes del epitelio son características que promueven la adquisición y desarrollo de las infecciones del VPH(3). El genoma del VPH sufre pocas replicaciones tras la infección de las células del huésped. Una vez estas células comienzan el proceso de diferenciación, el virus comienza a replicarse, produciendo un elevado número de copias y produciendo nuevos viriones, que se liberan desde la superficie del epitelio(7). La mayoría de las infecciones tienen un carácter transitorio, eliminándose en el plazo de, en torno, a unos 8 meses. Sin embargo, en ocasiones la infección persiste (es decir, la infección se prolonga durante más de 2 años), para lo que es necesario que las células infectadas sean las de la capa basal, puesto que son estas las que presentan características similares a las células madre con capacidad efectiva de proliferar(7). Lo más habitual es que, tras la infección, estas células basales inhiban la expresión del genoma viral promoviendo su diferenciación a células epiteliales maduras, perdiendo así su capacidad de división(3). Este tipo de infección se manifiesta produciendo lesiones epiteliales de bajo grado que regresan o se mantienen en el tiempo, siendo característico que el genoma del VPH es episomal (se mantiene de forma independiente al genoma de la célula huésped)(3). En lo que se refiere al genoma de los VPH, todos ellos tienen una organización genómica muy parecida, que consta de una región genética precoz o temprana (E, que codifica los genes necesarios para el ciclo viral y que tienen un papel fundamental en la transformación celular), una región genética tardía (L, que codifica las proteínas de la cápside) y una región reguladora (LTR, región no codificante)(7). La región genética precoz codifica cinco proteínas precoces (E1, E2, E5, E6, y E7), de las que E6 y E7 son las principales oncoproteínas del VPH y son las únicas dos proteínas del VPH cuya expresión se mantiene constantemente en los carcinomas cervicales. Respecto al papel que juegan de forma concreta estas dos proteínas, se sabe que la proteína E6 es la responsable de que las células infectadas pierdan la capacidad de responder a las señales que promueven el fin del crecimiento celular, permitiendo, además, que la célula evite el proceso de apoptosis. La expresión de la proteína E7 del VPH permite que las células escapen a las señales que frenan el proceso de crecimiento celular, conduciendo, además una supervivencia indefinida de los queratinocitos(3). Estos genes se expresan con mayor frecuencia en los VPH-AR (16 y 18) y no se expresan en los VPH-BR (6 y 11)(3). Además, la expresión de estas proteínas (E6 y E7) es diferente en los VPH-AR y los VPH-BR, de forma que en los VPH-BR, la expresión de la proteína E6 es a corto plazo mientras que en los VPH-AR es a largo plazo. Además, la capacidad de producir inestabilidad genómica también es diferente, de forma que en los VPH-BR no tienen capacidad de producirla, lo contrario de lo que sucede con los VPH-AR(3). Por otra parte, la expresión de las proteínas E6 y E7 es mayor en los VPH-AR, lo que puede ser consecuencia de la pérdida de la proteína E2(3,7). Esta proteína es la encargada de inhibir la transcripción de las proteínas E6/E7, de forma que, en más del 90% de los cánceres de cérvix las regiones E2/E1 están rotas, conservándose intactas las regiones E6/E7, promoviendo así la sobreexpresión de estos. Esta ruptura promueve la integración del ADN viral al ADN de la célula huésped, induciendo entonces una proliferación celular descontrolada que da lugar a una lesión epitelial de alto grado(3).
La respuesta inmune es fundamental en el desarrollo de la enfermedad. La respuesta inmune innata es la primera línea de defensa, seguida por la inmunidad adquirida. El VPH regula a la baja estos dos mecanismos, mediante inhibición de los productos que activan el gen del interferón β y también disminuyendo la capacidad de presentación de epítopos del VPH en la superficie de células infectadas(7).
En la historia natural del virus, también hemos de destacar que el comportamiento del virus es diferente entre las adolescentes y las mujeres adultas(3):
Aunque sabemos que el VPH es un factor necesario para el desarrollo de un cáncer de cérvix, la mayoría de las mujeres infectadas con un VPH-AR nunca desarrollarán complicaciones graves(3). Existen diversos factores de riesgo que modulan el riesgo de desarrollar lesiones premalignas y cáncer de cérvix, promoviendo la persistencia de la infección por el VPH(5):
El cáncer de cérvix representa un problema de salud pública a nivel mundial, siendo el cuarto tipo de cáncer más frecuente de todos los tipos de cáncer a nivel mundial y el segundo cáncer ginecológico más frecuente en mujeres entre los 15 y los 44 años a nivel mundial, inmediatamente después del cáncer de mama. A nivel Europeo, el cáncer de cérvix es el tercer cáncer ginecológico en mujeres entre los 15 y los 44 años de edad y el noveno cáncer en frecuencia en las mujeres(11). En el caso de España, el cáncer de cérvix es el cuarto cáncer ginecológico en frecuencia en mujeres entre los 15 y los 44 años de edad(12). Por tanto, la incidencia se distribuye de forma desigual a nivel mundial. Según datos de la base de datos GLOBOCAN (OMS) del año 2020(13) del total de cánceres de cérvix a nivel mundial (más de 600.000), más de la mitad de los casos se localizan en Asia (55%) seguido por África, América Latina y el Caribe y Europa, en la que solo se produjeron un 10,7% de los casos. Dentro de Europa, la mayoría de ellos (el 58,8%) se produjeron en Europa Central y del Este. A nivel de la Europa del Sur (que representa un 15% de los casos europeos), Italia y España son los países con mayor porcentaje de casos (33,9% y 21% respectivamente).
Respecto a la mortalidad, las tasas son sustancialmente inferiores respecto a la incidencia, estableciéndose en 2020 una ratio mortalidad/incidencia del 57%(14). La distribución también es desigual según los datos arrojados por GLOBOCAN(15), estimándose que la región con mayor porcentaje de muertes en el año 2020 fue Asia (54,1%), seguida de África (26,2%), América latina y el Caribe (9,1%) y Europa (8,3%). En Europa, se estima que la mayoría de las muertes (62%) tuvieron lugar en Europa Central y del Este, seguida por Europa Occidental (16%), Europa del Sur (13,6%) y Europa del Norte (8%). Respecto a Europa del Sur, Italia y España son los países con mayor mortalidad (28,8% y 23,2% respectivamente)(15). Respecto a la mortalidad general por cáncer, el cáncer de cérvix se encuentra en la décima posición como causa de muerte por cáncer en las mujeres Europeas(16) y, en el caso de España, en la quinceava posición como causa de muerte por cáncer en las mujeres(12).
A pesar de que estos datos respecto a España puedan resultar alarmistas, como puede observarse en los siguientes gráficos extraídos también de GLOBOCAN(15), la incidencia y mortalidad por cáncer de cuello de útero es de las más bajas del mundo (con una incidencia estandarizada de 5,4 casos por 100.000 mujeres y una tasa estandarizada de mortalidad de 1,6 por 100.000 en 2020).
Ilustración 1: Incidencia estandarizada por edad del cáncer de cérvix a nivel mundial (España 5,4). Fuente: Cancer today [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: http://gco.iarc.fr/today/home
Ilustración 2: Tasas de mortalidad por cáncer de cérvix estandarizadas por edad (España 1,6 por 100.000). Fuente: Cancer today [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: http://gco.iarc.fr/today/home
De hecho, tal y como puede observarse del mapa situado a continuación (ilustración 3), el cáncer de cérvix es la 6ª o superior causa de cáncer entre las mujeres en los países del norte, centro y sur de Europa.
Ilustración 3: Rankin del cáncer cervical en contraposición a otros cánceres en las mujeres, conforme a las tasas de incidencia Europeas. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in Europe. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre)
Respecto al caso concreto de España, el informe “Estimaciones de la incidencia del Cáncer en España, 2021” elaborado por la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN)(17), la proyección del número de casos de cáncer de cérvix incidentes en España para 2021 se estimó en 1.942 casos, lo que supone una tasa bruta del 8 casos por 100.000 habitantes/año, de 5,1 casos por 100.000 habitantes/año si se ajusta a la población estándar mundial y del 6,5 casos por 100.000 habitantes/año si se ajusta a la población estándar europea.
Respecto a la mortalidad por cáncer de cérvix, el informe “Mortalidad por cáncer en España 2020” del Instituto de Salud Carlos III(18), se produjeron 671 defunciones por cáncer de cérvix, lo que supone una tasa bruta de 2,78 casos por 100.000 habitantes/año, una tasa ajustada a población estándar europea de 1,88 casos por 100.000 habitantes/año y una tasa ajustada a población mundial de 1,36 casos por 100.000 habitantes/año.
Respecto a la mortalidad por Comunidades Autónomas y Provincias, los últimos datos disponibles son del año 2019, y se obtienen de la base de datos Ariadna, herramienta promovida por el Instituto de Salud Carlos III(19). Como puede observarse de las figuras extraídas de la citada base de datos (ilustraciones 3 y 4), Ceuta y Melilla son las que presentan tasas ajustadas a población europea de mortalidad más elevadas (11,76 y 6,31 respectivamente) seguidas por A Coruña, Las Palmas y Asturias (3,45, 3,17 y 3,12 respectivamente).
Ilustración 4: Tasa de mortalidad por cáncer de cérvix ajustada a población europea por Provincias. Tomado de: Mortalidad Provincial [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: http://ariadna.cne.isciii.es/MapaP/
Ilustración 5: Tasa de mortalidad por cáncer de cérvix ajustada a población europea por Provincias. Tomado de: Mortalidad Provincial [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: http://ariadna.cne.isciii.es/MapaP/
Según los últimos datos disponibles de la base de datos GLOBOCAN (2018)(20), de los 2,2 millones de casos de cáncer atribuibles a agentes infecciosos en ambos sexos, el virus del papiloma humano fue responsable del 31,1% de los casos de cáncer (690.000 casos), siendo la segunda causa de cáncer de origen infeccioso, solo por detrás del Helicobacter Pylori (responsable del 36,3% de los casos de cáncer de origen infeccioso). Sin embargo, si nos limitamos a los datos referidos el sexo femenino, de 1,1 millones de casos atribuibles a agentes infecciosos, el principal agente infeccioso responsable del cáncer es el VPH, siendo responsable del 56,1% de los cánceres de origen infeccioso en mujeres a nivel mundial.
Ilustración 6: Casos de cáncer entre mujeres atribuibles a infecciones en 2018, a nivel mundial, por agente infeccioso. Tomado de: Cancers Attributable to Infections [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/causes/infections/tools-pie?mode=2&sex=0&population=who&continent=0&country=0&population_group=0&cancer=0&key=attr_cases&lock_scale=0&pie_mode=1&nb_results=5
En lo que se refiere a la prevalencia de la infección por VPH a nivel mundial, el informe
elaborado por ICO/IARC HPV Information Centre, señalan que dadas las limitaciones que existen actualmente a nivel mundial para detectar mediante ADN el VPH, se han empleado métodos estadísticos, extrayendo los datos desde revisiones sistemáticas y revisiones bibliográficas, por lo que estos deben interpretarse con cautela. El mapa elaborado con estos datos (ilustración 5) muestra como no ha sido posible obtener datos de África y numerosos países de Asia.
Ilustración 7: Prevalencia de la infección por VPH en mujeres con citología normal. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Respecto a los tipos de VPH oncogénicos más prevalentes a nivel mundial, encontramos que el VPH 16 es el que más frecuentemente se encuentra tanto en citologías normales, como en lesiones de bajo grado, alto grado y cáncer cervical. El VPH 52 es el segundo en frecuencia tanto para citología normal, como para lesiones de bajo grado y alto grado, no siendo así para el cáncer cervical, donde el VPH 18 es el segundo tipo de VPH en frecuencia tras el VPH 16(14) (ilustración 6).
Ilustración 8: Comparación de los 10 tipos de VPH oncogénicos más frecuentes a nivel mundial entre las mujeres con y sin lesiones cervicales. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Cuando los datos anteriores se desagregan por países de bajos recursos y países con altos recursos, se sigue observando que el VPH 16 es el tipo más frecuente tanto en citologías normales, lesiones de bajo y alto grado y cáncer cervical. Sin embargo, si se observa el segundo tipo en frecuencia, en los países de bajos recursos el VPH 52 es el más frecuente en citologías normales, lesiones de bajo y alto grado, pasando a ser el VPH 18 el segundo en frecuencia en el caso del cáncer cervical. Sin embargo, en los países de ingresos altos, el segundo en frecuencia en citologías normales es el VPH 53, el VPH 51 es el segundo en frecuencia en las lesiones de bajo grado, el VPH 31 en las lesiones de alto grado y el VPH 18 lo es en los casos de cáncer cervical (ilustraciones 7 y 8).
Ilustración 9: Comparación de los 10 tipos oncogénicos más frecuentes en los países con bajos recursos en mujeres con y sin lesiones cervicales. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 22 Octuber 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Ilustración 10: Comparación de los 10 tipos más frecuentes de VPH oncogénicos en los países de ingresos elevados en mujeres con y sin lesiones cervicales. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
A nivel Europeo, la prevalencia de VPH en mujeres con citología normal varía mucho entre los diferentes países, como puede observarse en la ilustración 10, aunque la prevalencia es mayor en los países del este de Europa y Rusia.
Ilustración 11: Prevalencia del VPH en mujeres con citología normal en Europa. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in Europe. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
En lo que se refiere a los tipos de VPH más frecuentes, el VPH 16 es el tipo más frecuente tanto en citologías normales, como en citologías que muestran lesiones de alto y bajo grado como en los cánceres cervicales. Respecto al segundo tipo en frecuencia tras el 16, encontramos que el VPH 31 es el segundo en frecuencia en citologías normales, los VPH 51 en citologías con lesiones de bajo grado, el VPH 31 en citologías con lesiones de alto grado y el VPH 18 en el cáncer cervical (Ilustración 11). En cualquier caso, los tipos VPH 16 y VPH 18 son los que se presentan con más frecuencia en todos los tipos de cáncer de cérvix(16).
Ilustración 12: Comparación de los 10 oncotipos de VPH más frecuentes en Europa entre mujeres con y sin lesiones cervicales. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in Europe. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
En el caso concreto de nuestro país, el oncotipo más frecuente tanto en citologías normales como en citologías con lesiones de bajo y alto grado y cáncer cervical es el VPH 16. Respecto al segundo oncotipo en frecuencia, el VPH 52 es el más frecuente en las citologías normales y de bajo grado, el VPH 33 es el segundo en frecuencia en las lesiones de alto grado y los VPH 33 y 18 en los cánceres de cérvix(12) (ilustración 12).
Ilustración 13: Comparación de los 10 oncotipos de VPH más frecuentes en España entre la mujeres con y sin lesiones cervicales. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in Spain. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Como ya se ha visto previamente, aunque el VPH es causa necesaria para el desarrollo de un cáncer de cérvix, no es una causa suficiente y existen otros factores de riesgo que promueven el paso de infección a cáncer. La distribución de estos factores de riesgo es desigual a nivel mundial. La prevalencia de estos factores de riesgo es la siguiente:
Ilustración 14: Prevalencia de consumo de tabaco en mujeres a nivel mundial. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Ilustración 15: Prevalencia de consumo de tabaco en mujeres en Europa. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Ilustración 16: Tasa de fertilidad a nivel mundial. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Ilustración 17: Tasa de fertilidad en Europa. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in Europe. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Ilustración 18: Uso de anticoncepción hormonal oral (%) entre mujeres casadas o emparejadas a nivel mundial. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in Europe. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Ilustración 19: Uso de contraceptivos (%) entre mujeres casadas o emparejadas en Europa. Tomado de Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in Europe. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Ilustración 20: Prevalencia del VIH a nivel mundial. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in Europe. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Ilustración 21: Prevalencia del VIH en Europa. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in Europe. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Ilustración 22: Porcentaje de mujeres de 15 años que refieren relaciones sexuales. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
Ilustración 23: Porcentaje de mujeres de 15 años que refieren relaciones sexuales en Europa. Tomado de: Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado J, Gómez D, et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 22 October 2021. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre);
En cuanto a la proporción de cánceres atribuibles a este agente infeccioso a nivel mundial(21), la figura 16 ilustra cómo la proporción atribuible del VPH al cáncer en las mujeres en el año 2018 se distribuye de forma desigual en el mundo, concentrándose la mayor proporción en países de África, Asia y América del Sur. En lo que respecta a Europa, la mayoría tienen proporciones atribuibles inferiores al 3,4%, excepto los países de Europa del Este, la Federación Rusa, Portugal e Irlanda, donde es superior y variable entre ellos.
Ilustración 24: Proporción atribuible de casos de cáncer al VPH en las mujeres en el año 2018. Tomado de: Cancers Attributable to Infections [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/causes/infections/tools-pie?mode=2&sex=0&population=who&continent=0&country=0&population_group=0&cancer=0&key=attr_cases&lock_scale=0&pie_mode=1&nb_results=5
Ilustración 25: Proporción atribuible de casos de cáncer al VPH a nivel Europeo en 2018. Tomado de: Cancers Attributable to Infections [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/causes/infections/tools-pie?mode=2&sex=0&population=who&continent=0&country=0&population_group=0&cancer=0&key=attr_cases&lock_scale=0&pie_mode=1&nb_results=5
Aunque el cáncer de cérvix representa en torno al 80% de los casos de cáncer atribuibles al VPH y que la mayoría de los casos se presentan en países menos desarrollados, todo lo contrario sucede con los cánceres producidos por el VPH en otras localizaciones del cuerpo humano. Así, otros tipos de cánceres ano genitales y de cabeza y cuello, también atribuibles a la infección por el VPH, se producen con más frecuencia en países desarrollados y afectan con más frecuencia al sexo masculino(22). Esta tendencia puede observarse en la ilustración 8. De nuevo, a nivel Europeo, Europa del Este es la región Europea con mayor proporción atribuible de cáncer producido por el VPH, tal y como puede observarse en la ilustración 9.
Ilustración 26: Proporción de cáncer atribuible al VPH en el sexo masculino en 2018. Tomado de: Cancers Attributable to Infections [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/causes/infections/tools-pie?mode=2&sex=0&population=who&continent=0&country=0&population_group=0&cancer=0&key=attr_cases&lock_scale=0&pie_mode=1&nb_results=5
Ilustración 27: Proporción atribuible de cáncer debido al VPH en el sexo masculino. Tomado de: Cancers Attributable to Infections [Internet]. [citado 27 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/causes/infections/tools-pie?mode=2&sex=0&population=who&continent=0&country=0&population_group=0&cancer=0&key=attr_cases&lock_scale=0&pie_mode=1&nb_results=5
Por localizaciones anatómicas, según el trabajo de Martel y colaboradores(22), el porcentaje de cánceres atribuibles al VPH en el año 2018 sería la siguiente (tabla 1):
Tabla 2: Proporción de cánceres relacionados con el VPH en 2018, excluido el cáncer de cérvix. Tomado, con modificaciones de: Martel C de, Georges D, Bray F, Ferlay J, Clifford GM. Global burden of cancer attributable to infections in 2018: a worldwide incidence analysis. Lancet Glob Health. 1 de febrero de 2020;8(2):e180-90.
Según los datos del informe elaborado por la ICO/IARC HPV Information Centre (12,14,15), la incidencia de cáncer en otras localizaciones no cervicales fue (estimada para 2020):
Tabla 3: Incidencia y mortalidad por cáncer anal a nivel mundial, europeo y español. Fuente: Elaboración propia.
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INCIDENCIA |
MORTALIDAD |
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MUNDO |
0,85 casos por 100.000 mujeres/año |
0,3 muertes por 100.000 mujeres/año |
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EUROPA |
1,68 casos por 100.000 mujeres/año |
0,51 muertes por 100.000 mujeres/año |
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ESPAÑA |
1,66 casos por 100.000 mujeres/año |
0,38 muertes por 100.000 mujeres/año |
Tabla 4: Incidencia y mortalidad por cáncer de vulva a nivel mundial, europeo y español. Fuente: Elaboración propia.
Tabla 5: Incidencia y mortalidad por cáncer de vagina a nivel mundial, europeo y español. Fuente: Elaboración propia.
Tabla 6: Incidencia y mortalidad por cáncer de pene a nivel mundial, europeo y español. Fuente: Elaboración propia.
Tabla 7: Incidencia y mortalidad por cáncer oro faríngeo a nivel mundial, europeo y español. Fuente: Elaboración propia.
Tabla 8: Incidencia y mortalidad por cáncer de cavidad oral a nivel mundial, europeo y español. Fuente: Elaboración propia.
Tabla 9: Incidencia y mortalidad por cáncer laríngeo a nivel mundial, europeo y español. Fuente: Elaboración propia.
El útero es un órgano hueco único que se compone de dos porciones funcional y anatómicamente diferentes: El cuerpo y el cuello, separadas por el istmo.
El cuello tiene forma cilíndrica y tiene una longitud que oscila entre 2,5 y 3 cm. En su porción superior se continúa con el istmo (aunque esta transición no es visible fuera del embarazo). La extremidad inferior, que tiene forma cónica, protruye en la porción superior de la vagina (portio u hocico de tenca). Esto hace que la vagina se inserte a 2-3 cm del orificio cervical externo, quedando el cuello dividido en dos porciones: El segmento supra vaginal (de unos 2 cm) y el segmento intravaginal (de unos 1,5 cm de longitud).
El cuello posee una cavidad (cavidad cervical o canal cervical) que comunica el cuerpo con la vagina. La extremidad superior del orificio (zona de unión con el istmo) es el orificio cervical interno. La extremidad inferior es el orificio cervical externo. La morfología de este orificio varía en función de la paridad: En las nulíparas es puntiforme, mientras que en las multíparas tiene forma de hendidura transversal(23).
La composición fundamental del cuello del útero es tejido conjuntivo de tipo fibroso, presentando también fibras musculares lisas, aunque en un número inferior a la cantidad que presenta el cuerpo uterino. El cuello uterino se encuentra recubierto por dos tipos de epitelio diferentes: Epitelio escamoso estratificado (que reviste el ectocérvix) y epitelio cilíndrico glandular (que reviste el endocérvix)(23).
Ante la presencia del VPH y de los cofactores oncogénicos, las células epiteliales de la zona de metaplasia escamosa normal se transforman en células metaplásicas atípicas. El proceso se inicia con la transformación de la zona de transformación normal en una zona de transformación anómala, pasando las células normales de la zona de transformación a un estado celular des diferenciado (denominadas también células basaloides). Estas células atípicas se caracterizan por presentar atipia nuclear junto con un alargamiento y reducción del citoplasma (es decir, aumento de la relación núcleo:citoplasma). De esta, cuando estas células basaloides proliferan, se desarrollan áreas de epitelio que presentan pleomorfismo (variaciones de tamaño, forma y tinción de las células), núcleos atípicos y pérdida de la estratificación normal del epitelio. Además, estas células anómalas afectan a las células que componen los capilares adyacentes, induciendo alteraciones en la red vascular (los vasos sanguíneos se comprimen y se vuelven tortuosos). Además, estas células anómalas tienen una menor cantidad de glucógeno y menor cantidad de desmosomas (puentes celulares)(3). Conocer estas características será fundamental en la evaluación colposcópica.
Conocer que es el VPH el agente causal de la enfermedad es un aspecto clave. No existe ningún otro tumor maligno del ser humano respecto al que se haya podido identificar el agente causal y se hayan podido implementar programas de cribado con buenos resultados y se haya podido desarrollar una vacuna profiláctica eficaz y tolerable(1). Por tanto, el cáncer de cérvix es una enfermedad prevenible mediante la implementación de la vacunación y programas de cribado, siendo, además, un cáncer que se puede curar si se detecta de forma precoz y se trata de forma adecuada(24).
Además, el VPH también es el agente causal necesario para el desarrollo de otros tipos de cáncer, entre ellos el cáncer anal, que, aunque es un cáncer raro, su incidencia está aumentando tanto en hombres como en mujeres. En el caso de las mujeres, hay investigaciones que han demostrado la relación entre el cáncer cervical y anal. Además, el VPH de alto riesgo se asocia también al desarrollo de neoplasias intraepiteliales y cánceres vaginales y de vulva, así como tumores oro faríngeos y cáncer de pene(22). Por tanto, frenar la transmisión del VPH podría ayudar indirectamente a controlar estos otros tumores. Por otra parte, el VPH también es responsable de patologías relacionadas con anomalías congénitas de la inmunidad y con infecciones perinatales como la papilomatosis respiratoria recurrente. Un trabajo de enero de 2021 publicado en la revista New England Journal of Medicine(25) ha vinculado dos casos de cáncer pulmonar en edad pediátrica (un niño de 23 meses y un niño de 6 años) a la presencia de lesiones cervicales (las secuencias del genoma de las muestras del tumor pulmonar y de las lesiones cervicales de las madres eran coincidentes). Los tumores de estos niños se localizaban únicamente en el pulmón, lo que descarta la transmisión vertical por vía hematógena (si fuese así se habrían encontrado diseminados por todo el cuerpo).
“Gracias a una serie de intervenciones coste-efectivas y basadas en evidencia, lo que incluye la vacunación frente al VPH en niñas, el screening y tratamiento de las lesiones precancerosas y la mejora en el acceso al diagnóstico y tratamiento de los cánceres invasivos, se puede eliminar el cáncer de cérvix como problema de salud pública y convertirlo en una enfermedad del pasado” Dr. Tedros, Director General de la Organización Mundial de la Salud(24). A raíz de este llamamiento, la Asamblea Mundial de la Salud aprobó la Estrategia para la eliminación del cáncer cervicouterino como problema de salud pública(26). Esto sucederá cuando la tasa de incidencia sea inferior a 4 casos por 100.000 mujeres(24). La estrategia a nivel global se basa en 3 pilares principales:
El enfoque de la estrategia se basa en los siguientes puntos, que se basan en el ciclo de desarrollo del virus y en las intervenciones que se pueden realizar contra el cáncer de cáncer de cérvix.
Sin embargo, cabe recordar en este punto que tanto la vacunación como el cribado, aunque conseguirán reducir de forma drástica la incidencia de cáncer de cuello de útero, probablemente no se consiga erradicar el cáncer de cérvix, puesto que se ha demostrado que, aunque pequeño, existe un porcentaje de casos de cáncer de cérvix no producidos por la infección por VPH(4).
Ilustración 28: Enfoque de la estrategia de eliminación del cáncer de cérvix basada en el ciclo de vida del VPH. Tomado de: Lanzamiento de la Estrategia mundial para acelerar la eliminación del cáncer del cuello uterino [Internet]. [citado 23 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/events/detail/2020/11/17/default-calendar/launch-of-the-global-strategy-to-accelerate-the-elimination-of-cervical-cancer
El objetivo de la vacunación profiláctica es generar la producción de anticuerpos neutralizadores frente a las proteínas de la cápside vírica que bloqueen al virus antes de que pueda entrar a la célula. Las vacunas de VPH emplean partículas similares al virus (VLP, virus like particles) en las que se genera respuesta inmune frente a la proteína de la cápside L1 de cada tipo de VPH de forma específica(3,5,27). Todas las vacunas disponibles se han creado mediante procesos de ingeniería genética y carecen de capacidad infecciosa ya que no contienen ADN viral(27). Estas vacunas están aprobadas para la prevención del cáncer de cérvix, vulvar, vaginal, anal, oro faríngeo y otros tumores de la cabeza y el cuello, lesiones displásicas y precancerosas ano genitales y verrugas genitales en mujeres. En los hombres están aprobadas para la prevención de los cánceres anal, oro faríngeo y otros tumores de la cabeza y cuello, para las lesiones displásicas y precancerosas anales y para las verrugas genitales(28). A pesar de que inicialmente se creía que la inmunidad humoral que generan estas vacunas podría no ser suficiente para prevenir la infección, parece que la eficacia es cercana al 100%. Las VPL que contienen las vacunas generan niveles de anticuerpos muy altos, aunque el mecanismo exacto por el cual estas vacunas previenen la infección por el VPH se desconoce. Se desconoce también cuál es el título de anticuerpos necesario para proteger frente al VPH(27).
Por otro lado, todos los países que han introducido programas de vacunación nacional frente al VPH lo han hecho para las niñas y solo algunos la han introducido también para los hombres. Aunque la vacunación de las niñas induce una protección indirecta en los niños y niñas no vacunados por efecto rebaño. Sin embargo, se ha observado que la vacunación exclusiva de las niñas, incluso si la cobertura de esta población es alta, no tiene capacidad para prevenir todos los cánceres ligados al VPH de los varones heterosexuales y tampoco protegería a los hombres que tienen sexo con hombres (HSH). Este último colectivo presenta elevadas tasas de cáncer de ano y verrugas genitales(27).
Estas vacunas son profilácticas y, por tanto, deben aplicarse antes de la exposición frente al VPH, es decir, antes del inicio de la actividad sexual(27,28). Sin embargo, el Advisory Committee on Inmunization Practices (ACIP)(29) recomienda la vacunación rutinaria entre los 11 y los 12 años, aunque apunta que podría iniciarse a los 9 años. También recomienda la vacunación a toda la población de 26 años o menos que no ha sido correctamente vacunada previamente, variando el número de dosis necesarias en función de la edad a la que se ponga la primera dosis. Por encima de los 26 años no se recomienda de forma sistemática, de forma que entre los 27 y los 45 años se recomienda vacunar en base a la recomendación realizada por un médico, ya que en estos grupos de edad la vacuna tiene un beneficio menor (debido a la exposición previa al VPH). En este grupo de edad es muy poco probable que la mujer se encuentre infectada por todos los tipos de VPH que contiene la vacuna (según estudios menos de un 0,1%). Para aquellas mujeres que se encuentren infectadas con algún tipo de los de la vacuna, esta proporcionaría protección frente a la enfermedad causada por los otros tipos de VPH de la vacuna(3). La ACIP apunta, además, que la vacuna previene nuevas infecciones por VPH pero no tiene capacidad para tratar las infecciones o lesiones activas en el momento de la vacunación(29).
Respecto a las dosis necesarias de vacuna para conseguir un título adecuado de anticuerpos, se sabe que la(s) primera(s) dosis generan memoria en el sistema inmune gracias a los linfocitos B producidos en la médula ósea. La segunda dosis incrementa el nivel de anticuerpos producidos por encima de los niveles inducidos por la primera dosis e incrementa la afinidad de los anticuerpos por el antígeno (maduración por afinidad). Como consecuencia de este proceso de maduración, las células B que presentan este elevado nivel de afinidad se diferencian en la médula ósea en linfocitos B de memoria, que generan un gran número de anticuerpos si se produce la exposición al VPH. Una tercera dosis de vacuna potenciaría el efecto de las dos primeras dosis, garantizando así una protección eficaz y duradera(27). Sin embargo, entre los preadolescentes y los adolescentes, parece que no se requieren tres dosis, siendo suficientes pautas de dos dosis o incluso una para inducir la maduración por afinidad de los linfocitos B, e incluso parece que estas vacunas son capaces de estimular la producción de células plasmáticas que producen de forma continua anticuerpos específicos durante largos periodos de tiempo, lo que resulta en una respuesta inmune duradera(27).
Las primeras vacunas se comercializaron en 2006(5). Actualmente existen 3 vacunas aprobadas que se denominan por el número de genotipos de VPH que contienen: La vacuna bivalente (Cervarix®), la vacuna tetravalente (Gardasil®) y la vacuna nonavalente (Gardasil 9®)(27). La edad objetivo de vacunación de las 3 corresponde a los 11 o 12 años, pero en todas se podría iniciar la vacunación a los 9 años de edad en aquellos grupos de población en los que el inicio de las relaciones sexuales es más precoz(28). En todas ellas se recomiendan 3 dosis a administrar a lo largo de 6 meses, aunque, como ya se ha comentado previamente, hay estudios que sugieren que podrían ser suficientes dos inyecciones o incluso solo una, al menos en los adolescentes. De hecho, una revisión sistemática y meta-análisis de 2019(27) concluye que la administración de una pauta de dos dosis es más sencilla de administrar y que logra unos niveles de inmunogenicidad similares con una pauta de tres dosis para cualquiera de los tres tipos de vacunas que existen actualmente en el mercado, siempre que la primera dosis se administre por debajo de los 15 años de edad. En todas ellas la administración se realiza por vía intramuscular(27).
Según una revisión bibliográfica y meta-análisis realizado por Cochrane en 2019(27), la respuesta de anticuerpos en calendarios de dos y tres dosis de vacuna frente al VPH en mujeres de 9 a 15 años fueron similares después de 5 años de seguimiento. En cuanto al intervalo entre dosis de la vacuna entre los 9 y los 14 años de edad, las respuestas de los anticuerpos fueron más significativas con intervalos de tiempo más largos (6 o 12 meses) entre las dos primeras dosis de vacuna contra el VPH que con un intervalo más corto (2 a 6 meses).
Según el documento “Revisión del programa de vacunación frente al virus del papiloma humano en España”(33) elaborado por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad en 2013, se ha demostrado que tanto la vacuna bivalente (Cervarix) como la tetravalente (Gardasil) tienen una eficacia protectora cruzada, confiriendo una protección adicional frente a las lesiones precursoras del cáncer de cérvix causadas por tipos de virus sobre los que la vacuna no actúa directamente. Por tanto, la vacunación ejercida por estos dos tipos de vacunas confiere una protección total que se situaría en torno al 80% de los VPH (el en torno al 70% de los debidos a los tipos 16 y 18 y el resto debido a la protección cruzada).
Además, tras 44 meses de seguimiento tras la recepción de la primera dosis, la vacuna bivalente tuvo una eficacia frente al CIN 2 causada por cualquier tipo de VPH del 64,9% y CIN 3 causada por cualquier tipo de VPH del 93,2%(10). Según la EMA(30), los estudios han demostrada protección cruzada frente al VPH-31, 33 y 45, demostrando de forma consistente protección frente a la infección persistente a los 6 meses y frente al CIN 2+. Solo para el VPH 31 se demostró eficacia frente al CIN 3.
Según la revisión Up To Date(28), si no existen problemas de disponibilidad y tampoco de coste, se recomienda emplear la vacuna nonavalente tanto para mujeres como para hombres dada la mayor cobertura de genotipos. En el caso de los hombres, aunque no está claro que el uso de la vacuna nonavalente mejore las tasas de prevención de cáncer en comparación con la vacuna tetravalente en este grupo, la vacunación con esta vacuna puede reducir el riesgo de cáncer de cérvix de forma indirecta por medio de la inmunidad de rebaño.
Según el documento “Revisión del programa de vacunación frente al virus del papiloma humano en España”(33) elaborado por el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social en 2013, la importancia de la duración de la inmunidad reside en la necesidad de protección de por vida de las niñas, ya que estarán expuestas al VPH durante toda la vida sexual activa. Aunque se desconoce exactamente cuánto dura la inmunidad, pero sí se ha comprobado que protege durante al menos 6 años (no se ha observado una caída en la protección que confieren), lo que permite asegurar la protección durante los años en los que con mayor frecuencia se produce la infección por VPH. Sin embargo, se ha comprobado una duración de la efectividad de hasta 9,4 años sin una disminución de la misma durante todo el periodo de seguimiento. La revisión realizada por UpToDate(28), señala que las vacunas han demostrado una protección eficaz frente a las lesiones de alto grado a nivel cervical, vaginal y vulvar, habiéndose demostrado también la presencia de elevados niveles de anticuerpos frente al VPH 10 años después de la vacunación entre las niñas que participaron en los ensayos de la vacuna. Por otro lado, el documento “Revisión del programa de vacunación frente al virus del papiloma humano en España”(33) elaborado por el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social en 2013 señala que existen modelos matemáticos que prevén una protección eficaz durante no menos de 20 años y que probablemente tenga un carácter permanente. Además, señalan que tampoco se ha demostrado un descenso en la protección cruzada, aun cuando los títulos medidos de anticuerpos a los que se atribuye esta protección cruzada son muy inferiores (1%) a los que produce la vacuna frente a los serotipos incluidos en la misma. La revisión UpToDate(28) matiza que no se ha podido precisar cuál es el nivel de anticuerpos necesarios para proteger frente a la infección, aunque se debe tener en cuenta que el objetivo de estudio en los ensayos clínicos no son los títulos de anticuerpos sino el desarrollo o no de lesiones precancerosas y la persistenia de la infección. Por ello, aunque la respuesta inmune y la duración de la misma puedan servir como indicador de la duración de la protección, la única prueba real de persistencia y duración son los estudios de seguimiento de eficacia-efectividad de la vacuna a largo plazo(10).
Todas las vacunas frente al VPH han demostrado ser seguras tanto en los ensayos clínicos como en la población general una vez aprobadas(28). Todas las vacunas aprobadas frente al VPH utilizan VLP, que imitan a la cápside viral, carecen de material genético y se producen en sistemas biológicos, por lo que su seguridad está bien establecida(28).
Según los informes realizados por la EMA para cada una de las vacunas(30-32), los efectos adversos observados incluyen los siguientes:
El Informe de evaluación realizado por la EMA en noviembre de 2015(34) (documento más actualizado sobre seguridad de la vacuna del VPH hasta la fecha), señala que, desde la comercialización de estas vacunas en la Unión Europea desde 2006, se ha relacionado el uso de estas vacunas con dos síndromes en particular:
El informe(34) señala que tanto los síntomas de CPRS y POTS se pueden superponer a otras patologías (concretamente con el síndrome de fatiga crónica), dificultando así el diagnóstico tanto en la población general como en la población vacunada. En cualquier caso, apuntan que los datos sugieren que, en la población general, en torno a 150 niñas y mujeres jóvenes por millón desarrollarán CPRS y otras tantas POTS cada año. Además, no se han encontrado evidencias que demuestren diferencias entre los grupos de niñas y mujeres jóvenes vacunadas en comparación con mujeres jóvenes y niñas no vacunadas en la aparición de estos síndromes.
Según el documento “Revisión del programa de vacunación frente a virus del papiloma humano en España”(33), los estudios han demostrado que las vacunas VPH son efectivas frente a las infecciones genitales tanto a las producidas por los genotipos de VPH incluidos en la vacuna como para genotipos de VPH que no se encuentran en ella. Las vacunas también han demostrado ser eficaces frente a las lesiones preneoplásicas. Además, se ha observado una cierta protección comunitaria en aquellas poblaciones en las que se incluye la vacuna en sus calendarios sistemáticos y que alcanzan altas coberturas de vacunación. De hecho, una revisión sistemática y meta-análisis de 2019(35), en el que se incluyeron datos de 14 países desarrollados. Según este meta-análisis, se evidencia que 9 años después de la introducción de la vacunación frente al VPH, el número de infecciones por los genotipos 16 y 18, el número de verrugas genitales diagnosticadas y el número de lesiones CIN2+ disminuyó de forma significativa entre las niñas y las mujeres. También han evidenciado una protección cruzada frente a genotipos no vacunales (VPH 31, 33 y 45), en los que la prevalencia de infección disminuyó de forma significativa en mujeres menores de 20 años. Por otro lado, también observaron efecto de rebaño en los países en los que se introdujo la vacunación sistemática solo en niñas, observándose una disminución significativa de verrugas ano genitales entre los niños y los hombres.
Otro aspecto que preocupaba respecto a las vacunas frente al VPH era el reemplazo de genotipos. Esto hace referencia a la situación en la que, tras la vacunación sistemática frente a los tipos incluidos en la vacuna, aumentase la prevalencia de infección y lesiones como consecuencia bien de la mutación de estos virus o bien por un aumento de infecciones producidas por oncotipos no vacunales. Aunque teóricamente este fenómeno podría producirse, aún no se ha demostrado(33). En cualquier caso, el documento elaborado por el Ministerio(33) también señala que sería poco probable el reemplazo dado que la capacidad de mutación del virus VPH de forma rápida es poca o nula, por lo que es muy probable que la vacunación frente a los genotipos vacunales no provoque ni un reemplazo ni una modulación del potencial carcinogénico de los tipos incluidos en la vacuna. Sin embargo, un trabajo reciente(36) señala que aunque se ha descartado la probabilidad de reemplazo de genotipos en base a la falta de incrementos sistemáticos de la prevalencia de infecciones de VPH por genotipos no vacunales en la primera década tras la vacunación sistemática y dada la existencia de protección cruzada frente a genotipos no vacunales, aún es pronto para descartar que se produzca el fenómeno de reemplazo de genotipos. Señalan que para evitar esta situación se debe incrementar la cobertura vacunal y la efectividad de la vacuna frente a otros genotipos, con programas de vacunación sistemática independientes del sexo.
Una revisión bibliográfica y meta-análisis realizado por la Cochrane en el año 2019(27) comparó las vacunas tetravalente y nonavalente respecto a su capacidad para proteger frente a las lesiones pre malignas y el cáncer de cérvix. Entre los hallazgos de este meta-análisis encontramos los siguientes para mujeres sanas entren entre 9 y 26 años:
A nivel nacional, el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud aprobó en enero de 2021 el nuevo calendario común de vacunación a lo largo de la vida(37). En este calendario vacunal se incluye la vacunación del VPH a los 12 años de edad. La vacunación se realizará exclusivamente entre las niñas y se administrarán dos dosis, sin especificar el tipo de vacuna a usar. También incluye la vacunación con posterioridad a los 12 años para aquellas niñas/mujeres no vacunadas o vacunadas parcialmente con anterioridad. Matizan que, si la primera dosis de vacuna se pone a partir de los 15 años de edad, las dosis a administrar serán 3, sin especificar la vacuna a emplear.
Ilustración 29: Calendario común de vacunación a lo largo de toda la vida para el año 2021. Tomado de: Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social - Profesionales - Salud pública - Prevención de la salud - Vacunaciones - Programa vacunación - Calendario de vacunación a lo largo de toda la vida 2021 [Internet]. [citado 27 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/calendario-y-coberturas/home.htm
Dado que las Comunidades Autónomas tienen competencias para regular los calendarios de vacunación, todas las Comunidades Autónomas disponen de sus propios calendarios de vacunación. Según el documento “Calendarios españoles de vacunaciones infantiles 2021” de la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria(38), todas las Comunidades Autónomas vacunan frente al VPH a los 12 años de edad, salvo el Principado de Asturias que lo hace a los 10 años. Conforme a las recomendaciones del Consejo Interterritorial, en todas las Comunidades Autónomas la vacunación frente al VPH se administra solo a las niñas con dos dosis de vacuna. La razón por la que el Principado de Asturias adelantó la vacunación frente al VPH a los 10 años en el año 2019 fue porque una proporción pequeña pero significativa de niñas ya habían iniciado las relaciones sexuales a los 13 años, lo que reducía la capacidad preventiva de la vacunación, por lo que adelantar la vacunación mejora el potencial preventivo(39).
Según el documento “Calendario de Vacunaciones de la Asociación Española de Pediatría. Razones y bases de las recomendaciones 2021”(40) se recomienda la vacunación universal y sistemática frente al VPH, independientemente del género, preferentemente a los 12 años de edad. La vacuna que recomiendan es la de 9 genotipos, ya que amplía la cobertura para ambos sexos.
Dado que en la actualidad hay grupos de población que no se encuentran vacunados frente al VPH debido a la relativa reciente incorporación al calendario de vacunación sistemática, se han definido una serie de grupos de riesgo susceptibles de ser vacunados. Según el documento elaborado en 2018 por el Ministerio de Sanidad que tiene por título “Vacunación en grupos de riesgo de todas las edades y en determinadas situaciones”(41) se recomienda la vacunación del VPH en las siguientes circunstancias:
Ilustración 30: Resumen de vacunas indicadas en inmunodeficiencias primarias (excepto déficit del sistema complemento). Tomado de: Grupo de trabajo Vacunación en población adulta y grupos de riesgo (GT-GR). Vacunación en grupos de riesgo de todas las edades y en determinadas situaciones. Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones. Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social; 2018.
