Revistas / NPunto Volumen VII. Número 71. Febrero 2024 / REVISIÓN SISTEMÁTICA - INSULINA PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME PHELAN MCDERMID

REVISIÓN SISTEMÁTICA - INSULINA PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME PHELAN MCDERMID, NPunto Volumen VII. Número 71. Febrero 2024


REVISIÓN SISTEMÁTICA - INSULINA PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME PHELAN MCDERMID

Sánchez Lozano, Jesús Graduado en fisioterapia por la Universidad Católica San Antonio de Murcia., Martínez Pizarro, Sandra Graduada en enfermería por la Universidad de Granada.


SYSTEMATIC REVIEW - INSULIN FOR THE TREATMENT OF PHELAN MCDERMID SYNDROME

 

RESUMEN

Introducción: El síndrome de Phelan-McDermid es un trastorno genético poco frecuente, heterogéneo y complejo, causado por la haploinsuficiencia del gen SHANK3 en el cromosoma 22q13.3. Este síndrome se caracteriza por síntomas neuroconductuales. Los enfoques terapéuticos son complejos y deben centrarse en los síntomas físicos y de comportamiento variables. En los últimos años se ha propuesto el uso de la insulina intranasal y del factor de crecimiento similar a la insulina en pacientes con síndrome de Phelan- McDermid. El objetivo de esta revisión es evaluar la eficacia de dichos tratamientos.

Método: Se realizó una revisión siguiendo la normativa PRISMA. Se consultaron las bases de datos de PubMed, Cinahl, PsycINFO, SPORTDiscus, Academic Search Complete, Lilacs, IBECS, CENTRAL, SciELO, y WOS. Se utilizó la herramienta Cochrane para valorar el riesgo de sesgo y la calidad de la evidencia se evaluó GRADE.

Resultados: La insulina intranasal y del factor de crecimiento similar a la insulina son eficaces en pacientes con síndrome de Phelan- McDermid. La muestra total fue de 53 pacientes de un total de cinco estudios. Todos los estudios mostraron seguridad, tolerabilidad y no se produjeron importantes efectos secundarios.

Conclusiones: La insulina intranasal administrada a pacientes con síndrome de Phelan-McDermid mejora las actividades motoras gruesas y finas, las funciones cognitivas,  el nivel educativo,  la comunicación no verbal, la autonomía y las habilidades sociales. Por otro lado, el IGF-1 es eficaz para mejorar los síntomas de reactividad sensorial, las conductas repetitivas, la hiperactividad, el aislamiento social, y en general los síntomas neuropsicológicos y conductuales.

Palabras clave: síndrome de Phelan-McDermid; insulina; tratamiento; revisión.

 

ABSTRACT

Introduction: Phelan-McDermid syndrome is a rare, heterogeneous and complex genetic disorder caused by haploinsufficiency of the SHANK3 gene on chromosome 22q13.3. This syndrome is characterized by neurobehavioral symptoms. Therapeutic approaches are complex and must focus on variable physical and behavioral symptoms. In recent years, the use of intranasal insulin and insulin-like growth factor in patients with Phelan-McDermid syndrome has been proposed. The objective of this review is to evaluate the effectiveness of these treatments.

Method: A review was carried out following the PRISMA regulations. The databases of PubMed, Cinahl, PsycINFO, SPORTDiscus, Academic Search Complete, Lilacs, IBECS, CENTRAL, SciELO, and WOS were consulted. The Cochrane tool was used to assess the risk of bias and the quality of the evidence was GRADE assessed.

Results: Intranasal insulin and insulin-like growth factor are effective in patients with Phelan-McDermid syndrome. The total sample was 53 patients from a total of five studies. All studies showed safety, tolerability and no major side effects.

Conclusions: Intranasal insulin administered to patients with Phelan-McDermid syndrome improves gross and fine motor activities, cognitive functions, educational level, non-verbal communication, autonomy and social skills. On the other hand, IGF-1 is effective in improving symptoms of sensory reactivity, repetitive behaviors, hyperactivity, social isolation, and neuropsychological and behavioral symptoms in general.

Keywords: Phelan-McDermid syndrome; insulin; treatment; revision.

 

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Phelan-McDermid es un trastorno genético poco frecuente, heterogéneo y complejo, causado por la haploinsuficiencia del gen SHANK3 en el cromosoma 22q13.3. Este síndrome se caracteriza por síntomas y signos neuroconductuales que incluyen discapacidad intelectual, deterioro, retraso o ausencia del habla y del lenguaje, trastorno del espectro autista (TEA), hipotonía generalizada y rasgos fenotípicos característicos (1,2,3,4).

Se estima que la incidencia del síndrome de Phelan-McDermid es de al menos uno entre treinta mil personas. El fenotipo de este síndrome varía entre los individuos afectados, pero la identificación y el deterioro del habla y el lenguaje están presentes en todos los casos. El TEA está presente también en una gran mayoría de estos individuos. El examen neurológico demuestra hipotonía y anomalías de la coordinación motora, la coordinación visomotora y la marcha en la mayoría de los individuos afectados. Los trastornos del sueño y una mayor tolerancia al dolor son quejas frecuentes de los padres de estos pacientes. Por otro lado las convulsiones y la epilepsia son comunes y afectan a más del 40% de las personas que padecen el síndrome (5,6,7).

Las anomalías de las imágenes por resonancia magnética cerebral incluyen hipoplasia del cuerpo calloso, mielinización retardada y anomalías de la sustancia blanca, ventrículos dilatados y quistes aracnoideos. Estudios anatómicos de imágenes avanzadas recientes, apuntan a una conectividad cerebral anormal (8,9,10).

La historia natural del síndrome aún no se conoce completamente, pero algunas personas con síndrome de Phelan-McDermid tienen una aparición tardía de enfermedades psiquiátricas, incluida la enfermedad bipolar, acompañadas de regresión funcional y neurológica (11,12,13).

El síndrome de Phelan-McDermid es un trastorno multisistémico y la atención clínica debe abarcar varias especialidades y terapeutas. Su diagnóstico es importante para brindar una evaluación clínica, tratamiento y asesoramiento genético adecuados. Las personas con el síndrome reciben tratamiento sintomático. El tratamiento a menudo se dirige a SHANK3, pero el tamaño de la deleción varía, lo que potencialmente abarca docenas de genes e interrumpe elementos reguladores que alteran la expresión genética, lo que infiere el potencial de múltiples objetivos terapéuticos (14, 15, 16).

La farmacogenómica del síndrome de Phelan-McDermid se complica por la enzima CYP2D6 que metaboliza los antidepresivos y antipsicóticos que se utilizan a menudo para el tratamiento. Debido a que el síndrome de Phelan-McDermid tiene diversos síntomas neurológicos y médicos, se pueden recetar muchos medicamentos concurrentes, lo que aumenta el riesgo de reacciones adversas a los medicamentos. En la actualidad, no existe un mejor tratamiento para este síndrome. Los enfoques terapéuticos son complejos y deben centrarse en los síntomas físicos y de comportamiento variables.

En los últimos años se ha propuesto el uso de la insulina intranasal y del factor de crecimiento similar a la insulina en pacientes con síndrome de Phelan- McDermid (17, 18, 19, 20).

 

OBJETIVO

El objetivo de este trabajo es realizar una revisión de la literatura científica disponible sobre la eficacia de la insulina intranasal y del factor de crecimiento similar a la insulina en pacientes con síndrome de Phelan- McDermid.

Objetivos secundarios:

-           Determinar el protocolo del tratamiento.

-           Establecer la frecuencia y sesiones necesarias.

-           Analizar su seguridad.

 

MÉTODO

Para realizar este trabajo se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica siguiendo las recomendaciones de la Declaración PRISMA (Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis). En este trabajo se ha usado la declaración PRISMA 2020 y una lista de verificación con 27 ítems (21).

La búsqueda de los estudios se ha realizado por medio de búsquedas electrónicas en diferentes bases de datos. La principal base de datos utilizada ha sido PubMed, a través de la plataforma National Library of Medicine. Además de ello, se consultó Lilacs e IBECS a través de la plataforma Biblioteca Virtual en Salud; CENTRAL, a través de la plataforma Cochrane Library; Academic Search Complete, PsycINFO, Cinahl y SPORTDiscus, a través de la plataforma EBSCO Host; WOS Core y SciELO, a través de la Web of Science y PEDROS con el fin de identificar un mayor número de referencias.

La estrategia de búsqueda está basada en la siguiente estrategia PICOS (Patient, Intervention, Comparison, Outcome, Study) (22):

 

•          P (paciente): síndrome de Phelan- McDermid

•          I (Intervención): insulina intranasal y/o del factor de crecimiento similar a la insulina

•          C (Intervención de comparación): No procede.

•          O (Resultados): eficacia.

•          S (Estudios): Ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA).

La estrategia de búsqueda en las diferentes bases de datos fue realizada mediante una combinación de términos incluidos en el tesauro en inglés, términos MeSH (Medical Subject Headings) junto con términos libres (términos TW). Además, también se utilizó el término truncado “Random*” para tratar de localizar aquellos estudios que fueron ensayos clínicos aleatorizados. Todos los términos fueron combinados con los operadores booleanos ``AND´´ y ``OR´´.

Se incluyeron exclusivamente ensayos clínicos aleatorizados publicados en revistas nacionales e internacionales de revisión por pares (peer-review) en los cuales se evaluó la eficacia de la insulina intranasal y del factor de crecimiento similar a la insulina en pacientes con síndrome de Phelan- McDermid.

La evaluación del riesgo de sesgo se realizó de forma individual utilizando la herramienta propuesta por el Manual Cochrane de revisiones sistemáticas de intervenciones. Esta herramienta se encuentra compuesta por 6 dominios específicos, que pueden ser valorados como alto, medio o bajo riesgo de sesgo. Los dominios evaluados mediante esta herramienta son: sesgo de selección, sesgo de realización, sesgo de detección, sesgo de desgaste, sesgo de notificación y otros sesgos (23).

La calidad de la evidencia se valoró a través del sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE). El sistema GRADE evalúa la calidad de la evidencia en función de hasta qué punto los usuarios pueden estar seguros de que el efecto reportado refleja el elemento que se está evaluando. La evaluación de la calidad de la evidencia incluye el riesgo de sesgo de los estudios, la inconsistencia, la imprecisión, el sesgo de publicación, los resultados indirectos y otros factores que puedan influir en la calidad de la evidencia. Para sintetizar esta información, se desarrollan tablas de resumen de hallazgos (24).

 

RESULTADOS

Del total de bases de datos consultadas, se obtuvo un total de 43 estudios. Tras la eliminación de los duplicados con el programa Rayyan QCRI (25), se procedió a la lectura del título y del resumen de 18, donde, un total de 11 ensayos cumplieron los criterios de inclusión. Tras realizar una lectura del texto completo de dichos estudios, se excluyeron 11 debido a que no cumplieron los criterios específicos de selección. Finalmente, un total de 5 ensayos formaron parte de esta revisión sistemática (véase figura 1: diagrama de flujo).

Se han revisado un total de cinco artículos. Todos los estudios incluidos en esta revisión fueron de tipo ensayo clínico controlado aleatorizado (100%). El periodo de publicación abarcó desde el año 2009 hasta el año 2022.

Respecto al país en que fueron realizados, el 40% de ellos se llevaron a cabo en Estados Unidos, el 20% en Alemania, otro 20% en Países Bajos y el 20% restante en China. Las revistas en las que fueron publicados fueron diversas entre las que se encuentran: ``J Med Genet´´, ``Eur J Hum Genet´´, ``Mol Autism´´, y ``Front Psychiatry´´ (véase tabla 1).

TABLA 1

CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL ESTUDIO

Autor

Año

Revista

País

Diseño

Schmidt H (26)

2009

J Med Genet

Alemania

ECA

Zwanenburg RJ (27)

2016

Eur J Hum Genet

Países Bajos

ECA

Kolevzon A (28)

2022

Mol Autism

Estados Unidos

ECA

Sethuram S (29)

2022

Mol Autism

Estados Unidos

ECA

Li T (30)

2022

Front Psychiatry

China

ECA

ECA: ensayo clínico aleatorizado y controlado. Fuente: Elaboración propia.

Respecto a las intervenciones realizadas en el 40% de los ensayos clínicos se administró insulina intranasal pulverizada en el grupo experimental y en el 60% factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1). En el grupo control se administró placebo en todos los estudios.

La muestra total fue de 53 pacientes con síndrome de Phelan-McDermid. El ensayo clínico con mayor número de muestra fue el de Zwanenburg RJ (27) con 25 pacientes.

En los estudios en los que se administró factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) la duración fue en todos ellos de 12 semanas (28,29,30), sin embargo aquellos en los que se administró insulina intranasal la duración osciló entre 24 a 52 semanas. Todos los estudios mostraron seguridad, tolerabilidad y no se produjeron importantes efectos secundarios (véase tabla 2).

 

TABLA 2

CARACTERÍSTICAS DE LA INTERVENCIÓN

Autor

Intervención

Muestra

Seguridad

Duración

Resultados

Schmidt H (26)

Insulina intranasal pulverizada versus placebo.

6

Si

52 semanas

Mejoras a corto plazo en las actividades motoras gruesas y finas, las funciones cognitivas y el nivel educativo. Mejoras a largo plazo en las actividades motoras finas y gruesas, la comunicación no verbal, las funciones cognitivas y

la autonomía.

Zwanenburg RJ (27)

Insulina intranasal pulverizada versus placebo.

25

24 semanas

Insulina intranasal, mejora significativamente la cognición y las habilidades sociales, en niños mayores de 3 años, que generalmente muestran una disminución en el crecimiento del

desarrollo.

Kolevzon A (28)

IGF-1 en grupo experimental versus placebo

(solución salina)

10

Si.

12 semanas

El IGF-1 es eficaz para mejorar los síntomas de reactividad sensorial, las conductas repetitivas y la

hiperactividad.

Sethuram S (29)

IGF-1 en grupo experimental versus  placebo

(solución salina)

6

Si

12 semanas

IGF-1 se asoció con una mejoría clínica en el aislamiento social, la hiperactividad y los síntomas sensoriales.

Li T (30)

IGF-1 en grupo experimental versus  placebo

6

Si

12 semanas

IGF-1 mejoró significativamente los síntomas neuropsicológicos y conductuales.

IGF1: factor de crecimiento similar a la insulina. Fuente: Elaboración propia.

 

Los principales resultados son:

En el ensayo de Schmidt H et al realizado en 2009 en Alemania se evaluó si la insulina intranasal es capaz de mejorar el retraso del desarrollo en niños con síndrome de Phelan-McDermid. Se realizó un ensayo clínico en seis niños que recibieron insulina intranasal durante un período de 1 año. Efectos a corto plazo (durante las primeras 6 semanas) y a largo plazo (después de 12 meses de tratamiento) sobre las habilidades motoras, funciones cognitivas o funciones autónomas, habla y comunicación, estado emocional, comportamiento social, trastornos del comportamiento, independencia en la vida diaria. y la educación fueron evaluados. Los niños mostraron marcadas mejoras a corto plazo en las actividades motoras gruesas y finas, las funciones cognitivas y el nivel educativo. Se encontraron efectos positivos a largo plazo en las actividades motoras finas y gruesas, la comunicación no verbal, las funciones cognitivas y la autonomía. Se encontraron posibles efectos secundarios en un paciente que mostraba cambios en el equilibrio, sensibilidad extrema al tacto y pérdida general de interés. Un paciente se quejó de sangrado nasal intermitente (26).

En la investigación de Zwanenburg RJ et al realizada en 2016 en Países Bajos se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. 25 niños de entre 1 y 16 años con síndrome de Phelan-McDermid participaron en el ensayo clínico durante un período de 18 meses. A partir de 6 meses antes del ensayo, los niños fueron evaluados sistemáticamente cada 6 meses para determinar su desarrollo cognitivo, lingüístico y motor y su comportamiento adaptativo, social y emocional. Las evaluaciones segunda, tercera y cuarta fueron seguidas por aerosoles nasales diarios que contenían insulina intranasal o placebo intranasal durante un período de 6 meses. Una quinta evaluación se realizó inmediatamente después del final del ensayo. La insulina intranasal no causó eventos adversos graves. Aumentó el nivel de funcionamiento del desarrollo entre 0,4 y 1,4 meses por período de 6 meses, pero el efecto no fue estadísticamente significativo en este pequeño grupo. Encontramos un efecto más fuerte de la insulina intranasal, siendo significativo para la cognición y las habilidades sociales, en niños mayores de 3 años, que generalmente muestran una disminución en el crecimiento del desarrollo (27).

En el estudio de Kolevzon A et al realizado en 2022 en Estados Unidos se examinó la eficacia del del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) en el síndrome de Phelan-McDermid. Se inscribieron diez niños de 5 a 9 años. Los participantes fueron asignados al azar para recibir IGF-1 o placebo (solución salina) mediante un diseño cruzado, doble ciego, de 12 semanas. La eficacia se evaluó utilizando el resultado primario de la subescala Aberrant Behaviour Checklist-Social Withdrawal (ABC-SW). Los resultados en el ABC-SW no alcanzaron significación estadística, sin embargo, se observaron mejoras significativas en los síntomas de reactividad sensorial. El tratamiento con IGF-1 también produjo mejoras significativas en las conductas repetitivas y la hiperactividad. No se observaron otros efectos estadísticamente significativos en otras medidas de resultados clínicos. El IGF-1 fue bien tolerado y no hubo eventos adversos graves. El IGF-1 es eficaz para mejorar los síntomas de reactividad sensorial, las conductas repetitivas y la hiperactividad en niños con síndrome de Phelan-McDermid (28).

En el ensayo clínico de Sethuram S et al realizado en 2022 en Estados Unidos se evaluó la eficacia del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) en niños con síndrome de Phelan-McDermid. El tratamiento se administró una vez al día durante 12 semanas a seis niños. Las evaluaciones de seguridad y eficacia se midieron cada 4 semanas durante todo el estudio. Los resultados mostraron que el tratamiento fue bien tolerado sin eventos adversos graves. El tratamiento se asoció con una mejoría clínica en el aislamiento social, la hiperactividad y los síntomas sensoriales (29).

En la investigación de Li T et al realizada en 2022 en China se analizó si el factor de crecimiento similar a la insulina tiene eficacia y seguridad en niños con síndrome de Phelan-McDermid. Se inscribieron un total de seis niños en este estudio. Los niños fueron divididos aleatoriamente en dos grupos diferentes. El grupo A recibió factor de crecimiento similar a la insulina, mientras que el grupo B fue tratado primero con placebo. Se realizaron evaluaciones neuropsicológicas y conductuales de los pacientes antes de la etapa I del estudio y 3 meses después de la intervención de la etapa I. Los resultados mostraron que en comparación con el placebo, los pacientes tratados en el grupo A mejoraron significativamente los síntomas neuropsicológicos y conductuales (30).

 

CONCLUSIONES

La insulina intranasal administrada a pacientes con síndrome de Phelan-McDermid mejora las actividades motoras gruesas y finas, las funciones cognitivas,  el nivel educativo,  la comunicación no verbal, la autonomía y las habilidades sociales. Por otro lado, el IGF-1 es eficaz para mejorar los síntomas de reactividad sensorial, las conductas repetitivas, la hiperactividad, el aislamiento social, y en general los síntomas neuropsicológicos y conductuales.

 

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