https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad crónica y hereditaria que constituye un grave problema de salud. Es causada por una mutación en el gen CFTR, un gen en el cromosoma 7 que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR). Esta proteína es responsable de una de las vías de transporte de iones de cloruro en las células epiteliales y también controla la actividad de otras proteínas de membrana, como los canales accesorios de cloruro y los canales de sodio. Como consecuencia de este cambio, el contenido de agua, sodio y cloro de la mucosidad se espesa y disminuye, lo que provoca las manifestaciones clínicas de esta patología: Infecciones e inflamaciones que destruyen los pulmones, el páncreas, el hígado y el aparato reproductor, principalmente.
El diagnóstico de FQ se basa en los hallazgos clínicos, la evaluación de la función CFTR mediante iontoforesis cuantitativa con pilocarpina (prueba del sudor) y el análisis genético que detecta la presencia de mutaciones en el gen CFTR. Cabe señalar que existen varios protocolos de diagnóstico de recién nacidos basados en la medición de la concentración de tripsina inmunorreactiva (IRT) en sangre seca mediante análisis de inmunofluorescencia. A falta de un tratamiento específico y curativo para la FQ, el tratamiento de la enfermedad se basa en varios pilares fundamentales: Uso de antibióticos y antiinflamatorios, nutrición adecuada, ejercicio físico y fisioterapia respiratoria. Las terapias relevantes actuales y futuras se basan en corregir los cambios estructurales y funcionales de la proteína CFTR frente a la causa de la proteína CFTR, no solo combatiendo sus síntomas, sino deteniendo la progresión provocada por esta patología.
Palabras clave: Fibrosis quística, CFTR, técnicas diagnósticas, test del sudor, diagnóstico genético, tripsina inmunoreactiva.
Cystic fibrosis (CF) is a chronic and inherited disease that represents a serious health problem. It is caused by a mutation in the CFTR gene, a gene located on chromosome 7 that encodes a transmembrane conductance regulator protein (CFTR). This protein is responsible for one of the chloride ion transport pathways in epithelial cells and also controls the function of other membrane proteins such as auxiliary chloride channels and sodium channels. As a result of this alteration, there is a thickening and decrease in the content of water, sodium, and chlorine in the mucus, which is responsible for the clinical manifestations of this pathology: infection and inflammation that destroy areas of the lung, pancreas, liver, and respiratory system. player mainly.
The diagnosis of CF is based on clinical findings, evaluation of CFTR function by quantitative pilocarpine iontophoresis (sweat test), and genetic analysis that detects the existence of mutations in the CFTR gene. It is worth mentioning the existence of several neonatal diagnostic protocols based on the measurement of the concentration of immunoreactive trypsin (IRT) in dried blood by means of immunofluorescence analysis. As there is no specific and curative therapy for CF, the treatment of the disease is based on several fundamental pillars: the use of antibiotics and anti-inflammatory drugs, adequate nutrition, physical exercise, and respiratory physiotherapy. Current therapies and those that will be relevant in the future are based on correcting the structural and functional alterations of the CFTR protein, trying to attack the cause of CF and not just its symptoms, and slowing down the deterioration caused by this pathology.
Keywords: Cystic fibrosis, CFTR, diagnostic techniques, sweat test, genetic diagnosis, immunoreactive trypsin.
Originariamente denominada “fibrosis quística del páncreas” y posteriormente “mucoviscidosis”, la fibrosis quística (FQ) es una de las enfermedades con base genética de herencia autosómica recesiva que afecta con más frecuencia a la raza caucásica. Aunque también se ha descrito en otras razas, su incidencia es bastante menor (1).
Su incidencia, estimada clásicamente en 1/2.500 nacidos vivos en una población de ascendencia europea (1), ya no es apropiada en la actualidad. Hoy en día, la incidencia de FQ se estima entre 1/3.000 y 1/6.000 en dichas poblaciones (2, 3), lo que corresponde a tasas de portadores de 1/28 y 1/40, respectivamente.
Los registros nacionales son recursos poderosos que permiten comprender la dinámica de la población, la progresión de la enfermedad y la efectividad de las intervenciones clínicas, y permiten la evaluación comparativa de los centros y los sistemas de salud a nivel nacional e internacional. La previsión de la comunidad de FQ impulsó el desarrollo del primer registro nacional de FQ en la década de 1960, que resumía los datos de ciudadanos canadienses y estadounidenses que vivían con fibrosis quística. Muchos países (Australia, Bélgica, Brasil, Francia, Alemania, Irlanda, Italia, los Países Bajos, Nueva Zelanda y el Reino Unido) ahora han establecido registros nacionales de fibrosis quística, recopilando colectivamente datos sobre más de 90.000 personas con la enfermedad (Figura 1). Sin embargo, el número de personas afectadas en todo el mundo probablemente esté subestimado, porque un número creciente de pacientes en regiones sin registros bien establecidos (p. ej., África, Asia, Medio Oriente y la mayor parte de América del Sur) no están incluidos en las estimaciones actuales (2).
Las tendencias temporales observadas en la incidencia resultan de la combinación de muchos factores entre los que nos encontramos cambios demográficos, la implementación de políticas de salud basadas en la genética que permiten la prevención dentro de las familias o poblaciones (como diagnóstico prenatal, diagnóstico genético previo a la implantación, pruebas familiares, detección prenatal, y detección de portadores en la población), de comportamientos culturales hacia el uso de pruebas genéticas, diagnóstico prenatal e interrupciones del embarazo. Por lo tanto, las causas de los cambios observados en la incidencia varían según la región y la población. Por ello, garantizar que una alta proporción de la población de una región determinada se incluya en un registro es crucial para minimizar el sesgo de verificación y permitir que se extraigan conclusiones precisas (2).
Figura 1. Países con registro de fibrosis quística. El mapa muestra los países con registro de fibrosis quística, sombreados según el tamaño del registro. Imagen adaptada de Bell SC et al. (2).
Cuando la doctora Dorothy H. Anderson en 1938 describió por primera vez la FQ (4), los pacientes generalmente morían en su primer año de vida. Hoy en día, la proporción de pacientes adultos supera a la de niños en los países desarrollados y la mediana de edad estimada de supervivencia es cercana a los 50 años (5). De una enfermedad que sólo afectaba a los niños, la FQ se ha convertido en una enfermedad del adulto. El descubrimiento del gen responsable de la FQ, el gen CFTR, hace 3 décadas (6-8) ha tenido que ver mucho en este sentido. Este descubrimiento ha contribuido a los cambios epidemiológicos observados en la FQ, a través de la implementación de políticas de salud basadas en la genética que permitan el diagnóstico temprano o la prevención dentro de las familias y/o poblaciones, y la aparición de terapias moduladoras de CFTR (9). Se espera que la llegada de las terapias dirigidas mejore aún más la supervivencia de los pacientes en el futuro.
Aunque la estimación de la supervivencia ha mejorado mucho a nivel mundial, sigue viéndose afectada por varios factores individuales. Más allá del principal predictor de una peor supervivencia que es la función pulmonar, otros factores se han asociado con una supervivencia reducida, como el sexo femenino, una mayor edad en el momento del diagnóstico, un genotipo CFTR grave, antecedentes étnicos, un nivel socioeconómico más bajo, peor estado nutricional, insuficiencia pancreática, colonización temprana por Pseudomonas aeruginosa y presencia de diabetes (10). Otros dos factores con impacto importante en la supervivencia de la FQ son la implementación cada vez mayor del diagnóstico neonatal para la FQ y la aparición de las terapias dirigidas comentada anteriormente. Sin embargo, deben continuar los esfuerzos para encontrar otros medicamentos eficaces, optimizar la adherencia al tratamiento y promover el acceso equitativo a estas terapias. No obstante, se espera que la mediana de edad estimada de supervivencia de los pacientes con FQ continúe mejorando en el futuro (11).
La FQ es causada por una mutación en el gen del brazo largo del cromosoma 7 que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR). La expresión de una proteína disfuncional desencadena una cascada fisiopatológica que conduce a la lesión de muchos órganos y tejidos (12).
La proteína CFTR es una glicoproteína transportadora de membrana dependiente del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) que consta de dos dominios transmembrana, cada uno de los cuales consta de seis regiones hidrofóbicas unidas a la bicapa lipídica de la membrana celular. Tienen dos sitios de unión de trifosfato de adenosina (ATP) y un dominio regulador (dominio R) que contiene varios sitios de fosforilación de proteína quinasa A (13). Los sitios de unión de ATP son similares a otros dominios en una superfamilia de proteínas llamadas proteínas ABC, proteínas de transporte dependientes de ATP que se encuentran en organismos unicelulares y multicelulares que exportan macromoléculas usando energía de la bomba de ATP (13).
Las funciones clásicamente atribuidas a CFTR se relacionan con su función como canal de cloruro en las células epiteliales y también regula la función de otras proteínas de membrana, como los canales de cloruro accesorios y los canales de sodio (Figura 2). Esta proteína se encuentra en la membrana apical de varios tipos de células epiteliales: Tracto respiratorio, glándulas mucosas gastrointestinales, hígado, vesícula biliar, páncreas (14). La proteína CFTR baja o nula expresada en la membrana plasmática, o su disfunción, impide que realice su función de transporte de iones, lo que hace que las secreciones de varios órganos se vuelvan anormalmente espesas y secas, lo que obstruye los conductos pancreáticos, las glándulas glandulares, el epidídimo, intestino y bronquios (15, 16). Este evento finalmente conduce a la acumulación de moco, colonización bacteriana, inflamación de neutrófilos, daño tisular progresivo y disfunción tisular.
Figura 2. Papel de CFTR en vías respiratorias sanas y mecanismos moleculares subyacentes a la disfunción de CFTR en la fibrosis quística. (A) En vías respiratorias sanas, CFTR se expresa en la superficie apical de las células epiteliales de las vías respiratorias junto con un canal de sodio epitelial. La regulación coordinada de CFTR y el canal de sodio epitelial permite una hidratación adecuada de la superficie de las vías respiratorias y una limpieza mucociliar eficiente. (B–D) En la fibrosis quística, las mutaciones de CFTR conducen a la disfunción de CFTR a través de diferentes mecanismos moleculares. (B) Las mutaciones sin sentido o de empalme de CFTR suprimen la producción de CFTR. (C) Muchas mutaciones sin sentido, incluida la mutación Phe508del común, interrumpen el plegamiento adecuado de CFTR y provocan su retención en el retículo endoplásmico y la subsiguiente degradación proteasómica. (D) Algunas mutaciones sin sentido y de empalme producen canales de cloruro CFTR que alcanzan la superficie celular pero no son completamente funcionales. Imagen adaptada de Bell SC et al. (2).
Actualmente se acepta que las secreciones espesas son la causa de insuficiencia pancreática, infertilidad en el 90% de los hombres afectados, obstrucción bronquial e infecciones respiratorias crónicas (17, 18). La enfermedad pulmonar de la FQ afecta principalmente a las vías respiratorias, provocando una ventilación y una perfusión pulmonar y un volumen de aire inadecuados, mientras que los alvéolos y el intersticio pulmonar se ven afectados solo en una etapa muy tardía (18). La microbiología de las vías respiratorias de la FQ muestra que estos pacientes son propensos a infecciones crónicas causadas por varios patógenos característicos, el más importante de los cuales es Pseudomonas aeruginosa.
Además de su función como canal de cloruro/bicarbonato, el gen CFTR participa en muchos procesos celulares y tisulares, como el desarrollo fetal, la diferenciación/polarización epitelial, la regeneración, la formación de uniones estrechas y transición epitelial-mesenquimatosa (19). La presencia de CFTR mutado se asocia con la desregulación de la diferenciación y la reparación, lo que finalmente podría conducir al cáncer (20). Existe un aumento de la prevalencia de neoformaciones a nivel intestinal, pancreático y biliar (13, 21, 22). Este riesgo aumenta en aquellos pacientes con FQ que son sometidos a trasplante pulmonar o hepático, debido al tratamiento inmunosupresor.
La FQ es una enfermedad monogénica con herencia autosómica recesiva que resulta de la herencia de dos alelos mutados del gen CFTR (un alelo del padre y un alelo de la madre). Los individuos con una copia normal y una copia mutada son portadores sanos de la enfermedad. Si ambos padres son portadores sanos, existe una probabilidad estimada del 75 % de que los niños estén sanos y del 25 % de que contraigan la enfermedad (14).
La FQ es causada por mutaciones en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Este gen está ubicado en el brazo largo del cromosoma 7 en q31.2 y contiene alrededor de 190 kb. El gen consta de 27 exones y se transcribe en ARNm de aproximadamente 6,5 kb. El gen CFTR codifica una proteína sintética llamada CFTR, que es una proteína de transporte transmembrana de 1.480 aminoácidos cuya función principal es actuar como canal de cloruro, y también afecta la función de otros canales y la regulación de otras proteínas en las células epiteliales (23).
Aunque se han descrito más de 2000 mutaciones del gen CFTR, no todas son patogénicas, por lo que estas mutaciones deben denominarse variantes genéticas (24). Las mutaciones o variantes genéticas del gen CFTR se pueden agrupar en seis grupos o clases, cada uno caracterizado por un defecto fisiopatológico que depende del destino y la función de la proteína CFTR (25) (Figura 3). De acuerdo con una clasificación más nueva (26), las mutaciones de CFTR todavía se clasifican en seis clases, con la única excepción de que la clase I ahora comprende las de clase 1A (sin transcripción de ARNm) y clase 1B (mutaciones del codón de terminación), ambas con el mismo resultado, la ausencia de la proteína CFTR (en el caso de la clase IB debido a la degradación del ARNm truncado por descomposición mediada por sin sentido).
Figura 3. Clases de mutación CFTR. Las mutaciones en el gen CFTR se pueden dividir en seis clases. Las mutaciones de clase I no dan como resultado la producción de proteínas. Las mutaciones de clase II (incluida la más frecuente, Phe508del) provocan la retención de una proteína mal plegada en el retículo endoplásmico y la subsiguiente degradación en el proteasoma. Las mutaciones de clase III afectan la regulación del canal, afectando la apertura del canal (p. ej., Gly551Asp). Los mutantes de clase IV muestran una conducción reducida (disminución del flujo de iones; por ejemplo, Arg117His). Las mutaciones de clase V provocan una reducción sustancial del ARNm o de la proteína, o de ambos. Las mutaciones de clase VI causan una inestabilidad sustancial de la membrana plasmática e incluyen Phe508del cuando se recupera con la mayoría de los correctores terapéuticos (rPhe508del). Imagen adaptada de Dickinson K.M et al. 2021 (27).
Las mutaciones de clase II incluyen aquellas que dan como resultado proteínas que no se pliegan correctamente, no maduran y se degradan sin llegar a la membrana plasmática. Esta es la mutación más común y conocida, la mutación p.Phe508del (F508del). Las mutaciones de clase III y IV son aquellas que alteran la activación o conductancia de los iones de cloruro y bicarbonato en el canal CFTR transportado correctamente a la membrana apical. Las mutaciones de clase V dan como resultado niveles reducidos de proteína CFTR funcional debido al corte y empalme alternativo. La clase VI incluye aquellas mutaciones que desestabilizan la proteína CFTR en la membrana apical (27).
Las mutaciones de clase I, II y III se asocian con un fenotipo más grave (manifestaciones clínicas) que conducen a insuficiencia pancreática, mientras que las clases IV, V y VI son fenotipos más leves, generalmente asociados con una función pulmonar mejor conservada, un estado nutricional más estable y insuficiencia pancreática. y posterior colonización por pseudomonas (28). Así, las mutaciones pueden ser "clásicas, típicas o severas" (clases I, II y III) o "no clásicas, atípicas o leves" (clases IV, V y VI) (Figura 3). El genotipo determina la mayor o menor actividad de la proteína CFTR, de manera que si la actividad es mayor, el fenotipo de la enfermedad es más leve o atípico; y si la actividad es menor, el fenotipo es más severo o clásico (28). Por lo tanto, el genotipo CFTR puede proporcionar información pronóstica sobre la mortalidad relacionada con la FQ.
La FQ es una enfermedad multisistémica que se presenta con una clínica muy variable. En 1938 la doctora Dorothy Andersen fue la primera en definir la enfermedad como “fibrosis quística del páncreas” (4). En los primeros años de conocimiento de la enfermedad, se asociaba con hallazgos como desnutrición, diarrea crónica, dilatación de los bronquios y bronquiolos, infecciones respiratorias y daño al páncreas. En las décadas de 1940 y 1950, esta patología se denominó "micocistosis", cuando se observaban secreciones anormalmente viscosas, que bloqueaban varios órganos (hígado, intestinos, páncreas, vías respiratorias, glándulas salivales) y eran responsables del cuadro clínico de la enfermedad (27). En la actualidad la FQ, en su forma clásica y más habitual, se manifiesta por enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pancreática exocrina, elevación de cloro en sudor e infertilidad en varones por azoospermia obstructiva (Figura 4).
Presentaciones menos frecuentes incluyen pacientes con suficiencia pancreática y algunos casos raros, con niveles normales de electrólitos en sudor y con afectación pulmonar leve. Se pueden dar también de manera frecuente algunas complicaciones como el íleo meconial, el síndrome de obstrucción intestinal distal, la pancreatitis, la enfermedad hepática asociada, la diabetes y la poliposis nasal, entre otras (29, 30). Cabe destacar que la enfermedad pulmonar es el principal factor determinante de la mortalidad y morbilidad de las personas con FQ.
Figura 4. Manifestaciones clínicas comunes de la fibrosis quística. Imagen adaptada de Dickinson K.M et al. 2021 (27).
Las características del cuadro clínico también van a depender del tiempo de evolución, ya que existe una gran variabilidad en relación con la edad de inicio y el ritmo individual de progresión de la patología. Al nacimiento puede existir retraso en la evacuación meconial, ictericia o anemia, hipoproteinemia, edemas. En los primeros años de vida suelen aparecer problemas respiratorios, digestivos, retraso en el desarrollo. A medida que pasan los años aparece otras manifestaciones (pulmonares, gastrointestinales, genitourinarias) que configuran la historia natural de la enfermedad (22) (Figura 5).
Figura 5. Consecuencias de la deficiencia de CFTR pueden surgir más adelante en la vida de las personas con fibrosis quística. Imagen adaptada de Shteinberg M. et al. 2021 (14).
A pesar de la naturaleza multisistémica de esta enfermedad, la afectación pulmonar es la causa más importante de morbilidad y mortalidad (31).
A diferencia de los síntomas digestivos y la deshidratación, que suelen comenzar en los primeros meses o años de vida, la afectación respiratoria puede comenzar a edades muy variables, dependiendo en parte del genotipo del paciente. Las secreciones bronquiales de los pacientes con FQ son densas y deshidratadas, lo que hace que sean difícilmente eliminables por el sistema mucociliar. Al permanecer en la vía aérea, estas secreciones son colonizadas por gérmenes que desencadenan un proceso inflamatorio en el que se liberan enzimas proteolíticas que desestructuran la pared bronquial (31). Este ciclo generará dilataciones bronquiales anómalas llamadas bronquiectasias, que dificultan aún más el aclaramiento de las secreciones (32). Se desarrolla de esta manera el círculo vicioso de las bronquiectasias, que son las lesiones fundamentales de la afectación pulmonar de la FQ (Figura 6).
