https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
[VERSIÓN PDF] | Citation to BibTeX
Introducción: La mejora tecnológica en cada una de las fases del tratamiento con radioterapia, el cálculo dosimétrico, la delimitación de volúmenes y la verificación de la posición real de la próstata previa a cada fracción de tratamiento, ha permitido la escalada de dosis, alcanzando la curación del cáncer de próstata, y reducir la toxicidad del tratamiento.
Además, ha permitido reducir el número de sesiones de tratamiento, mejorando la calidad de vida de los pacientes.
Tradicionalmente la radioterapia en el cáncer de próstata se ha administrado de forma fraccionanda en 7-8 semanas (fraccionamiento convencional). Posteriormente, redujimos el número de sesiones a la mitad, 20 sesiones. Este fraccionamiento es el estándar actual (Ensayo clínico CHIP)
Objetivos: Realizar una revisión bibliográfica del hipofraccionamiento extremo en cáncer de próstata. Establecer si existen diferencias en eficacia y toxicidad entre el hipofraccionamiento extremo y el fraccionamiento estándar.
Establecer el subgrupo de pacientes que podría beneficiarse de la radioterapia estereoatáxica corporal SBRT prostática.
Metodología: Búsqueda de Guías de Práctica Clínica de los últimos 5 años, así como de los estudios más relevantes sobre el hipofraccionamiento extremo en cáncer de próstata
Resultados: En la hipofraccionamiento extremo del cáncer de próstata se utilizan entre 3 y 7 fracciones de entre 6 y 10 Gy por fracción, repartidos en una o dos semanas, alcanzando una dosis total de entre 35 y 50 Gy.
Hay un creciente cuerpo de evidencia en apoyo de hipofraccionamiento extremo para el cáncer de próstata localizado, tanto en términos de eficacia como en seguridad, siendo una opción de tratamiento para pacientes de bajo riesgo y riesgo intermedio.
Todavía se requieren más estudios para valorar el hipofraccionamiento extremo como opción de tratamiento fuera de ensayo clínico en lecho prostático o en pacientes con recaída bioquímica tras radioterapia.
Conclusiones: El hipofraccionamiento extremo es una opción segura y eficaz en cáncer de próstata localizado.
Palabras clave: Cáncer de próstata. Radioterapia. Hipofraccionamiento extremo.
Introduction: The technological improvement in each of the phases of the radiotherapy treatment, the dosimetric calculation, the delimitation of volumes and the verification of the actual position of the prostate prior to each treatment fraction, has allowed the dose escalation, reaching the cure of the prostate cancer, and reduce the toxicity of treatment.
In addition, it has made it possible to reduce the number of treatment sessions, improving the quality of life of patients.
Traditionally, radiotherapy in prostate cancer has been administered in a fractional way in 7-8 weeks (conventional fractionation). Subsequently, we cut the number of sessions in half, 20 sessions. Currently, this fractioning is the gold standard (CHIP Clinical Trial).
Objectives: Literature review of extreme hypofractionation in prostate cancer. Establish if there are differences in efficacy and toxicity between extreme hypofractionation and standard fractionation.
To establish the subgroup of patients that could benefit from prostatic body stereoataxic radiotherapy.
Methodology: Search for Clinical Practice Guidelines of the last 5 years, as well as the most relevant studies on extreme hypofractionation in prostate cáncer.
Results: In the extreme hypofractionation of prostate cancer, between 3 and 7 fractions of between 6 and 10 Gy are used per fraction, spread over one or two weeks, receiving a total dose of between 35 and 50 Gy.
There is a growing body of evidence in support of extreme hypofractionation for localized prostate cancer, both in terms of efficacy and safety, being a treatment option for low-risk and intermediate-risk patients.
More studies are still required to assess extreme hypofractionation as a treatment option outside of a clinical trial in the prostate bed or in patients with biochemical relapse after radiotherapy.
Conclusions: Extreme hypofractionation is a safe and effective option in localized prostate cancer.
Keywords: Prostate cancer. Radiotherapy. Extreme hypofractionation.
El cáncer de próstata es la tercera neoplasia más frecuente en hombres a nivel mundial y la primera en los países desarrollados si exceptuamos el cáncer de piel 1,2,3. Uno de cada ocho hombres, desarrollará cáncer de próstata a lo largo de su vida.
Su incidencia ha aumentado considerablemente en los países desarrollados a lo largo de las dos últimas décadas como resultado de la generalización del uso de cribado con PSA (antígeno prostático específico) en pacientes asintomáticos y de la detección incidental de tumores durante la cirugía prostática 4.
La incidencia en España es del 11.7% si tenemos en cuenta ambos sexos (Figura 1) y del 20.3% teniendo en cuenta sólo los hombres 5 (Figura 2), con un total de 31.728 casos nuevos en 2018.
Figura 1: Incidencia de todos los cánceres en España en 2018, ambos sexos, todas las edades 5.
Figura 2: Incidencia de todos los cánceres en España en 2018, sexo masculino, todas las edades 5.
Figura 3: Incidencia estandarizada por edad en el mundo en 2018 de cáncer de próstata5.
Respecto a la mortalidad (Figura 4), en España hubo un total de 5.793 fallecidos por cáncer de próstata en 2018 (5.1%), por lo que el número de pacientes que sucumben a su neoplasia prostática es considerable.
Figura 4: Mortalidad estandarizada por edad en el mundo en 2018 de cáncer de esófago. En ambos sexos y todas las edades 5.
Es importante discriminar el potencial letal de cada neoplasia para establecer la mejor estrategia en su manejo. Diferenciando los tumores según el riesgo de causar la muerte al sujeto que los padece. Para ello es importante distinguir los diferentes grupos de riesgo según la historia natural de la enfermedad.
Clasificamos los pacientes con cáncer de próstata localizado teniendo en cuenta tres factores, el estadiaje T, que generalmente es proporcionado por el tacto rectal, el PSA y el resultado anatomopatológico de la biopsia prostática, determinando tres grandes grupos 6:
Respecto a la clasificación T clínica, se establece mediante la 8ª edición del TNM de cáncer de próstata 7, mediante el tacto rectal (Tabla 1 y figura 5).
Tabla 1: Estadiaje T clínico del TNM de la 8ª edición de la AJCC en cáncer de próstata7.
Figura 5: Estadiaje T del cáncer de próstata de la 8ª edición de la AJCC 7.
La Radioterapia es una forma de tratamiento de diversas entidades clínicas, si bien preferentemente de las neoplasias, que aprovecha la energía resultante de la interacción de diversas radiaciones con el medio con fines terapéuticos.
Otra definición refleja que la oncología radioterápica o radioterapia es una especialidad eminentemente clínica encargada en la epidemiología, prevención, patogenia, clínica, diagnóstico, tratamiento y valoración pronóstica de las neoplasias, especialmente del tratamiento basado en las radiaciones ionizantes.
Los únicos tratamientos que han demostrado ser efectivos en cáncer de próstata localizado, son la cirugía y la radioterapia. Ambos igual de efectivos en términos de supervivencia global 8 con perfil de efectos secundarios diferentes en los pacientes pero que aportan la misma calidad de vida 9. Así queda reflejado en las Guías de Práctica Clínica 6, 10, 11, 12.
Por lo tanto, la radioterapia es una opción de tratamiento del cáncer de próstata localizado en todos sus grupos de riesgo (Tabla 2).
Tabla 2: Resumen indicaciones de radioterapia externa y braquiterapia según las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Association of Urology (EAU) y y American Urological Association (AUA) en cáncer de próstata de bajo riesgo, intermedio y alto. (Elaboración propia de la autora en base a 6, 10, 11.
Siglas: RTE: Radioterapia externa. BT: braquiterapia, BT-LDR: braquiterapia de baja tasa de dosis, BQ-HDR: Braquiterapia de alta tasa de dosis, HT: hormonoterapia. IMRT: radioterapia de intesidad modulada.
Se pueden distinguir dos tipos de radioterapia; por un lado, la radioterapia de haz externo (RTE), que consiste en la emisión de radiaciones ionizantes generadas por una fuente externa de rayos X, y, por otro lado, la radioterapia interna o braquiterapia (BT), en la que una fuente emite radiaciones ionizantes desde el interior del cuerpo, directamente sobre el tumor.
La radioterapia ha experimentado enormes mejoras en las últimas décadas, lo cual ha permitido aumentar las dosis administradas de forma segura, lo que conocemos como escalada de dosis que ha permitido un aumento del control locorregional, supervivencia libre de enfermedad bioquímica, supervivencia libre de metástasis a distancia, mortalidad específica por cáncer de próstata e incluso en algunas fuentes, el aumento de la supervivencia global por cáncer de próstata de riesgo intermedio y alto13-18, sin embargo, varios ensayos aleatorizados fase III no han demostrado este aumento de supervivencia global 15,19-22.
Esta escalada de dosis inicialmente se asoció con un aumento de la toxicidad, tanto a nivel vesical como rectal que produjo un impacto en la calidad de vida de estos pacientes 23-25.
Por todo ello, el desarrollo tecnológico que ha sufrido la radioterapia durante las últimas décadas han tenido el objetivo mejorar la precisión del tratamiento disminuyendo la irradiación de los tejidos sanos de alrededor, y con ello, intentar disminuir la toxicidad que fue derivada de esta escalada de dosis.
La radioterapia externa es la modalidad de tratamiento con radiaciones ionizantes más usada en el tratamiento del cáncer de próstata. Consiste en una fuente de rayos X que un haz de radiación ionizante que se deposita sobre el área a tratar.
Hoy en día se usan distintos dispositivos para la administración de radioterapia externa como son aceleradores lineales de electrones (ALE), unidades de tomoterapia, cyber-knife y unidades de protonterapia. En ninguno de ellos se emite radiación alguna cuando el dispositivo no está funcionando 26,27, lo cual proporciona una ventaja a los dispositivos más antiguos.
En los últimos 20 años, los métodos para administrar una dosis de radiación ionizante a un volumen blanco han cambiado de manera gradual. No obstante, las fases de un tratamiento con RTE han permanecido relativamente constantes a lo largo del tiempo, participando en todas las fases diferentes profesionales (médicos, técnicos, físicos, enfermeros, auxiliares…). Estas fases de radioterapia se pueden resumir en la Figura 6.
Figura 6: Esquema de fases de tratamiento con radioterapia. Elaborado por la autora.
Gracias al desarrollo tecnológico que se han producido en las técnicas de imagen, como la tomografía computerizada (TC) o resonancia magnética (RM), ha mejorado la delineación de volúmenes de tratamiento, siendo cada vez más precisas, surgiendo la necesidad de una mejor conformación de la dosis alrededor del volumen blanco para evitar en la medida de lo posible la irradiación de las estructuras críticas. Gracias a todo ello, un paso adicional a la radioterapia tridimensional (3D), fue la radioterapia de intensidad modulada (IMRT). Posteriormente, la terapia volumétrica de arco modulada (VMAT) o la terapia de “rapid arc” son técnicas avanzadas de IMRT que suponen una ganancia en eficiencia ya que disminuyen la duración de cada sesión de tratamiento 28,29. (figura 7).
Figura 7: Ejemplos de distribución de dosis de RT 3D, IMRT, VMAT, protonterapia (PSPT), protonterapia de intensidad modulada (IMPT) y un plan de tratamiento de braquiterapia (BT) calculado sobre el mismo paciente. La superficie roja representa las regiones de dosis altas, la superficie amarilla las regiones de dosis altas intermedias, la superficie azul oscura las regiones de baja dosis y la superficie celeste las regiones de dosis intermedia 30.
La mejora tecnológica en cada una de las fases del tratamiento con radioterapia, el cálculo dosimétrico, la delimitación de volúmenes y posteriormente la verificación de la posición real de la próstata previa a cada fracción de tratamiento, además de permitir la escalada de dosis que se ha mencionado previamente (de 66-70 Gy a 80 Gy), fuimos capaces de reducir la toxicidad. De otro modo, el desarrollo de la radioterapia moderna ha resultado en cifras crecientes de curación sin aumento de la toxicidad 20,31-34.
Todo este desarrollo, además de permitir la escalada de dosis sin aumentar la toxicidad, ha permitido administrar el tratamiento con radioterapia de una forma más cómoda para el paciente. Tradicionalmente la radioterapia en el cáncer de próstata se ha administrado de forma fraccionanda con una dosis total de 74-79Gy, con una dosis diaria de 1.8 a 2.0 Gy por sesión (7-8 semanas), se conoce como fraccionamiento convencional. Estos avances que se han mencionado han permitido el denominado hipofraccionamiento, conlleva una dosis mayor por fracción con un número menor fracciones, y con ello, un periodo total de tratamiento más corto, con una dosis total más baja. Radiobiológicamente este fraccionamiento tiene un efecto comparable al convencional 35.
Este beneficio es más representativo en los pacientes que viven lejos de un centro de radioterapia y aquellos con bajo soporte social 36,37.
Se redujo el número de sesiones a la mitad, 20 sesiones de 3Gy, alcanzando una dosis total de 60Gy, considerándose actualmente como estándar de tratamiento gracias al ensayo fase III CHHiP 38,39.
Los ensayos RTOG 0415 40, y PROFIT 41 son ensayos de inferioridad que confirmaron los resultados del ensayo CHHiP.
Existen cuatro ensayos aleatorizados de superioridad que confirman que el tratamiento hipofraccionado es al menos equivalente en eficacia y seguridad a los tratamientos convencionales normofraccionados 42-47.
En los diferentes estudios la dosis del hipofraccionamiento varía entre 62 a 72 Gy en 2.4-3.4 Gy por fracción.
Posteriormente hemos sido capaces de reducir aún más el número de sesiones, administrando mayor dosis por sesión que es lo que se conoce como hipofraccionamiento extremo o ultrahipofraccionamiento. La radioterapia estereoatáxica corporal, por sus siglas en inglés SBRT, es una forma extrema de hipofraccionamiento.
La radioterapia estereoatáxica corporal es una forma extrema de hipofraccionamiento.
La estereotaxia es un método preciso de localización del volumen objetivo que utiliza coordenadas tridimensionales derivadas de técnicas de imagen. Por tanto, para la para la SBRT se utilizan procedimientos de precisión más altos que para el fraccionamiento convencional 48.
En la hipofraccionamiento extremo del cáncer de próstata se utilizan entre 3 y 7 fracciones de entre 6 y 10 Gy por fracción, repartidos en una o dos semanas, alcanzando una dosis total de entre 35 y 50 Gy (Figura 8).
Figura 8: Plan de tratamiento y distribución de dosis para SBRT en cáncer de próstata con una técnica no coplanar 49.
En algunos estudios se ha reflejado que, los efectos de los esquemas hipofraccionados sobre la supervivencia tumoral son mayores que los previstos por el modelo lineal-cuadrático. En resumen, las dosis totales administradas son sensiblemente inferiores que en los esquemas normofraccionados, lo cual supondría un menor efecto sobre las células neoplásicas. No obstante, existe evidencia de que las dosis altas por fracción no solo dañan a las células neoplásicas sino al estroma circundante, en parte mediado por la liberación de citoquinas. Todo ello explica, a pesar de que el modelo lineal cuadrático no es aplicable a los hipofraccionamientos extremos, la gran eficacia observada de la SBRT 50,51.
Existen múltiples estudios retrospectivos de hipofraccionamiento extremo en cáncer de próstata, en la Tabla 2 se resumen los estudios retrospectivos con dosis totales de entre 33.5 y 40 Gy, 6.7-8.0 Gy por fracción, que son las dosis más utilizadas con mayor población de pacientes.
Estos estudios publicados entre 2007 y 2015, tras una mediana de seguimiento de entre 14 y 55 meses el de mayor seguimiento, describien una supervivencia libre de progresión bioquímica de entre el 90 y el 100%.
Respecto a la toxicidad ≥G3 aguda y crónica fue del 0% en la mayoría de los estudios, tanto a nivel genitourinario como gastrointestinal.
Respecto a la toxicidad gastrointestinal G2, osciló entre el 3 y el 13%. Como toxicidad crónica alrededor de 1% en los estudios que la describen.
En relación a la toxicidad genitourinaria G2 osciló entre el 5 y el 22%. Siendo la crónica del 1% en los estudios que la especifican.
Tabla 3: Tabla comparativa estudios retrospectivos SBRT prostática. Elaborado por autores en base a 52-57. Toxicidad por RTOG (Radiaton therapy oncology group).
GU: genitourinario. GI: gastrointestinal. SLPB: supervivencia libre de progresión bioquímica.
Existen dos revisiones sistemáticas 58, 59 publicadas en 2013 y 2015. La más reciente de ella incluyeron estudios publicados entre 1990 y 2014. Incluyó fraccionamientos de hipofraccionamiento moderado, con dosis de entre 2.5 y 4Gy por fracción, e hipofraccionamiento extremo, con dosis por fracción de entre 5 y 10Gy por sesión en 4-7 fracciones.
Los resultados de todos los estudios retrospectivos y las revisiones sistemáticas ofrecieron resultados prometedores para la SBRT prostática, sin embargo, con tan solo resultados a 5 años, recomendaban que el hipofraccionamiento extremo sólo debía realizarse dentro de un ensayo clínico, debido a la ausencia de datos de eficacia y seguridad a largo plazo.
En la última década, los datos de los ensayos fase I-II, utilizando IMRT 60-64, han demostrado que los resultados de toxicidad y eficacia del hipofraccionamiento extremo son comparables a los del fraccionamiento convencional.
Respecto a la calidad de vida, un estudio de cohortes retrospectivo 65 publicado en 2015, muestra que los resultados de calidad de vida generados por el paciente son similares entre la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), la SBRT y la braquiterapia de baja tasa de dosis (LDR) a los 2 años.
Según un estudio de Kim 66, publicado en 2014, no se recomiendan dosis mayores de 9 Gy por fracción, ni dosis totales mayores de 45 Gy, debido a un mayor riesgo de toxicidad.
Es un estudio fase I/II de aumento de dosis, se incluyeron 91 pacientes reclutados entre 2006 y 2011 diagnosticados de cáncer de próstata de bajo riesgo y riesgo intermedio, recibieron 45 Gy en 5 fracciones de 9 Gy por fracción, 47.5 Gy en 5 fracciones de 9.5 Gy por fracción, o 50 Gy en 5 fracciones de 10 Gy por fracción. Tras una mediana de seguimiento de 24 meses, el 6,6% de los pacientes tratados con 50 Gy repartidos en 5 fracciones de 10Gy presentaron toxicidad rectal tardía ≥ grado 3, con un total de 5 pacientes que requirieron colostomía.
Los estudios en los que los pacientes son tratados con dosis totales de entre 33.5-36.25 Gy en 5 fracciones de 6.7-7.25 Gy por fracción comunican buenos resultados con toxicidades aceptables, si bien continuaba siendo necesario seguimientos más largos para resultados a largo plazo.
En la Tabla 3 se resumen los ensayos prospectivos de SBRT próstata con al menos 3 años de seguimiento.
Tabla 4: Tabla comparativa de ensayos prospectivos fase I y II de SBRT de próstata con al menos 3 años de seguimiento (Elaborado por autores en base a 60, 67-77).
N: número de pacientes. SLEB: supervivencia libre de progresión bioquímica. GI: gastrointestinal, GU: genitorurinario, BR: bajo riesgo, RI: riesgo intermedio, AR: alto riesgo, fx: fracciones, TDA: terapia deprivación androgénica, NR: no reportado, CTC criterios toxicidad común, CTCAE: Criterios terminología comunes para efectos adversos, RTOG: Radiation Therapy Oncology Group.
Los resultados a largo plazo de tratamiento con SBRT prostática han sido reportados por Meier 70 y King entre otros autores 68 (Tabla 4).
El estudio multiinstitucional de Meier reclutó a 309 pacientes con enfermedad de bajo riesgo e intermedio.
El tratamiento fue sobre la próstata exclusiva y vesículas semianales, con una dosis total de 40 Gy en 5 fracciones de 8 Gy sobre la próstata y las vesículas seminales a 36.25 Gy en 5 fracciones de 7.25 Gy.
Tras una mediana de seguimiento de 61 meses, el 1.6% de los pacientes reportaron toxicidad grado 3, todos ellos fueron toxicidad genitourinaria. No se informó toxicidad grado 4-5.
Respecto a los resultados en eficacia, la supervivencia global a 5 años fue del 95.6%, siendo las tasas de supervivencia libre de progresión bioquímica del 97.1%.
Por otro lado, King realizó un análisis conjunto de 1100 pacientes, incluidos en distintos ensayos prospectivos fase 2 de pacientes con cáncer de próstata localizado de diferentes instituciones tratados entre 2003 y 2013 con SBRT.
Tras una mediana de seguimiento de 36 meses, la supervivencia libre de progresión bioquímica a 5 años para la enfermedad de bajo riesgo fue del 95%, la del riesgo intermedio del 84%, y la de alto riesgo del 81%.
Se han actualizado los resultados de esta serie, publicado recientemente como abstract 67, con 1644 pacientes (892 de bajo riesgo y 752 de riesgo intermedio), con una mediana de seguimiento de 7,2 años. (Tabla 3).
Si bien los datos de los ensayos fase I-II sobre SBRT de próstata son alentadores, los datos de los ensayos clínicos fase III eran esperados con impaciencia. Hay dos ensayos fase III publicados en la actualidad, el ensayo PACE B que ha publicado sus resultados en toxicidad aguda, y el ensayo HYPO, que recientemente ha publicado sus resultados no solo en toxicidad aguda sino en eficacia tras una mediana de seguimiento de 5 años.
El ensayo HYPO 78,79, sueco, es un ensayo fase III, aleatorizado, multicéntrico, abierto que ha aleatorizado a 1200 pacientes diagnosticados de cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio principalmente, a recibir tratamiento con fraccionamiento convencional de radioterapia (78Gy en 39 fracciones de 2Gy por sesión), frente a recibir ultrahipofraccionamiento con una dosis total de 42,7 Gy en 7 fracciones de 6.1Gy.
Las características de los pacientes fueron repartidas entre ambos brazos de tratamiento de forma homogénea:
En un 80% de los casos la técnica de tratamiento fue radioterapia tridimensional (3D), y un 20% mediante radioterapia de intensidad modulada (IMRT) o terapia volumétrica de arco modulada (VMAT), también denominada terapia de “rapid arc”.
Se utilizaron fiduciales en el 90% de los pacientes. El volumen objetivo clínico, CTV fue definido únicamente la próstata sin incluir las vesículas seminales. La delimitación de mismo fue medianta tomografía computerizada (TC), se recomendaba la utilización resonancia magnética (RM) como guía, pero no se consideró obligatorio. En los pacientes en los que se utilizaron fiduciales el margen de CTV a PTV fue de 7mm en todas las direcciones. Cuando no se utilizaron fiduciales, el 10% restante, se utilizó la técnica beamCath 80, en el que el margen de CTV a PTV fue de 6mm en todas las direcciones salvo el recto que fue de 4mm.
El recto, el canal anal, la vejiga urinaria, el bulbo peneano y las cabezas femorales se delinearon como órganos en riesgo.
En el grupo del hipofraccionamiento extremo de 7 sesiones de 6.1Gy, se administraron a lo largo de 2.5 semanas, 3 fracciones a la semana.
El objetivo primario fue la supervivencia libre de recaída, definido como el tiempo libre hasta la recaída bioquímica o progresión clínica. La recaída bioquímica se definió como PSA nadir + 2ng/ml.
Los objetivos secundarios fueron la supervivencia libre de progresión bioquímica, la supervivencia libre de enfermedad clínica, la supervivencia específica por cáncer de próstata, la supervivencia global, la proporción de pacientes que alcanzaron la respuesta de PSA, el tiempo hasta el cambio del tratamiento (es decir, el comienzo de la terapia de deprivación androgénica), la calidad de vida y la toxicidad.
La supervivencia libre de recaída a los 5 años fue del 84% (IC 95% 80-87) en el grupo del ultrahipofraccionamiento y del 84% (IC95% 80-87) en el grupo de fraccionamiento convencional (log-rank p=0.99) (figura 9).
Figura 9: Kaplan Meier supervivencia libre de progresión 79. HR: Hazard ratio.
No hubo diferencias significativas en la supervivencia global a los 5 años entre los brazos de tratamiento, siendo del 94% (IC 95% 92-96) en el grupo del ultrahipofraccionamiento frente al 96% (IC95% 95-98) en el grupo de fraccionamiento convencional, HR 1.11 (IC 95% 0.73−1.69).
Respecto a los resultados en toxicidad generados por el paciente, se apreció una mayor frecuencia de toxicidad urinaria aguda ≥ Grado 2 en el grupo de ultrahipofraccionamiento (28%) tras finalizar la radioterapia frente al fraccionamiento convencional (23%). Siendo el NNT (Número Necesario de pacientes a Tratar) de 20. Figura 10.
No hubo diferencias significativas en la toxicidad urinaria o intestinal ≥ Grado 2 entre los dos grupos de tratamiento en ningún momento tras haber finalizado la radioterapia, excepto por un aumento de la toxicidad urinaria tras un año de seguimiento en el grupo de ultra hipofraccionamiento (6%) en comparación con el fraccionamiento convencional (2%), (Figuras 10 y 11).
Tras 5 años de seguimiento, la toxicidad urinaria ≥G2 fue del 5% en el grupo del ultrahipofraccionamiento y del 5% en el grupo del fraccionamiento convencional, mientras que la frecuencia de toxicidad intestinal fue del 1% y el 4%, respectivamente (figuras 10 y 11). La función eréctil disminuye de casi el 70% al inicio de la radioterapia al 35% a los 5 años, sin diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento (figura 12).
Figura 10: Toxicidad urinaria generada por el paciente 79.
Figura 11: Toxicidad rectal generada por el paciente 79.
Figura 12: Función eréctil generada por el paciente 79.
Respecto a la toxicidad generada por el médico, la toxicidad urinaria tardía ≥G2 fue de 13% en el grupo del hipofraccionamiento y del 9% en el grupo del fraccionamiento convencional a los 2 años de seguimiento y del 18% y el 17% a los 5 años de seguimiento, respectivamente.
En relación a la toxicidad intestinal ≥ Grado 2 fueron del 6% en el grupo del ultrahipofraccionamiento y del 5% en el grupo de fraccionamiento convencional a los 2 años de seguimiento y del 10% en ambos grupos a los 5 años de seguimiento.
En resumen, los resultados en toxicidad del ensayo HYPO, los pacientes del grupo el ultrahipofraccionamiento informaron niveles significativamente más altos de síntomas agudos urinarios e intestinales. No se observaron diferencias significativas en la función eréctil informada por el paciente entre los grupos de tratamiento.
El estudio PACE B 81 (NCT01584258), es un ensayo de no inferioridad, internacional, multicéntrico fase III, aleatorizado, abierto, que aleatorizó a 874 hombres con cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio principalmente, a recibir fraccionamiento convencional o ultrahipofraccionamiento.
Las características de los pacientes fueron repartidas entre ambos brazos de tratamiento de forma homogénea:
La simulación se realizó mediante TC, se recomendó la previa inserción de fiduciales en la próstata, pero no se consideró obligatorio (73% en el brazo de la SBRT), recomendándose fusión con RM. Previo al TC se recomendó la preparación mediante enema y llenado moderado de la vejiga.
Respecto a los volúmenes de tratamiento, el CTV incluyó en los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo la próstata exclusiva, y en los pacientes de riesgo intermedio, se incluyó además 1cm proximal de las vesículas seminales. La expansión de CTV a PTV en el brazo de la SBRT prostática recomendado fue isométrico de 4 a 5 mm, excepto posteriormente que se recomendó de 3 a 5 mm. No se permitió el tratamiento con terapia de deprivación androgénica.
La planificación de tratamiento se realizó en el 74% de los casos mediante VMAT.
El fraccionamiento convencional consistió 78Gy en 39 fracciones. Tras los resultados publicados del ensayo CHHiP se incluyó como brazo control el fraccionamiento de 62Gy en 20 fracciones de 3,1 Gy, que finalmente representó el 69% del brazo control. El brazo experimental de SBRT consistió en 5 fracciones de 7.25Gy, diarias en una semana o días alternos en dos semanas, según la disposición de cada centro, alcanzando una dosis total de 36.25Gy.
El objetivo primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión bioquímica o clínica, del cual aún no tienen resultados maduros.
Han publicado sus resultados en toxicidad aguda en el que no se encontrarios diferencias entre el brazo del fraccionamiento convencional o hipofraccionamiento moderado, y el brazo se radioterapia estereoatáxica corporal.
Los efectos gastrointestinales ≥ Grado 2 fue del 12% en el brazo control y del 10% en el brazo de la SBRT, (IC 95% 6.2 a 2.4, p =0.38) (Tabla 5 y Figura13)
Al igual sucede con la toxicidad genitourinaria ≥ Grado 2 que fue del 27% en el brazo control frente al 23% en el grupo de la SBRT (IC 95% 10 a 1.7; p =0.16) (Tabla 4 y Figura 13).
Tabla 5: Eventos adversos del grupo de RTOG del ensayo PACE B 81.
Figura 13: Toxicidad aguda por el grupo RTOG gastrointestinal (A) y genitourinario (B) 81.
Siglas: CFMHRT: Radioterapia con fraccionamiento convencional hipofraccionamiento moderado. SBRT = radioterapia estereoatáxica corporal.
Existen otros dos ensayos clínicos en marcha del que aún no se han publicado resultados. El ensayo HEAT (NCT01794403) que compara el fraccionamiento convencional con una dosis total de 70.2 Gy en 26 fracciones frente a ultrahipofraccionamiento, 36.25 Gy administrada en 5 fracciones de 7.25Gy. Por otro lado, el ensayo NRG GU005 (NCT03367702) aleatoriza a los pacientes a recibir fraccionamiento convencional con una dosis total de 70Gy en 28 fracciones de 2.5Gy, frente al ultrahipofraccionamiento, 36.25 Gy administrada en 5 fracciones de 7.25Gy.
El estudio PATRIOT 82, es un ensayo fase II, multicéntrico, que aleatorizó a 52 hombres con cáncer de próstata localizado cT1-2b, Gleason ≤7 y PSA ≤20 ng/ml.
Comparó 40 Gy en cinco fracciones de 8 Gy administradas a días alternos o con frecuencia semanal. Los resultados publicados hasta ahora sugieren una mejor calidad de vida relacionada con la función intestinal y urinaria (a los 3 meses de finalización del tratamiento) en el esquema de administración semanal, a la espera de resultados a largo plazo.
Respecto a la SBRT de próstata en pacientes de alto riesgo, no disponemos de ensayos clínicos comparativos frente al fraccionamiento convencional o el hipofracionamiento moderado, en el ensayo HYPO que se ha desglosado previamente, tan solo incluyó un 11% de pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo.
Se comunicó como abstract en 2016 el ensayo SPORT 83, un estudio retrospectivo que comparó el fraccionamiento de 36.25Gy en 5 fracciones de 7.25Gy a la próstata frente al mismo fraccionamiento a la próstata + pelvis a 25Gy en 5 fracciones de 5Gy)
Otro estudio de SBRT en cáncer de próstata de alto riesgo 84 que comparó los resultados de dos ensayos clínicos, el ensayo pHART8, que incluyó 30 pacientes de alto riesgo que recibieron 40Gy repartidos en 5 fracciones de 8Gy a la próstata y 30Gy repartidos en 5 fracciones de 6Gy a las vesículas, con una mediana de seguimiento de 5.6 años. Por otro lado, el ensayo SATURN, que incluyó 30 pacientes que recibieron 40Gy en 5 fracciones de 8Gy a la próstata, y 25Gy en 5 fracciones de 5Gy a la pelvis y vesículas seminales. La tasa fracaso bioquímico a 5años fue del 14.6% en el ensayo 1 vs 0% en el ensayo 2. La supervivencia global a 5 años fue del 93.2% en el ensayo 1 y del 96.7% en el ensayo 2, siendo los resultados no estadísticamente significativos (p=0,86). La toxicidad gastrointestinal y sexual tardía fue significativamente peor en ensayo 1 pero no hubo diferencias en la toxicidad genitourinaria tardía. Tabla 5.
Por tanto, añadir la pelvis en pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo en el hipofraccionamiento extremo aportó mayor control de PSA, pero no mejores resultados en supervivencia global.
Tabla 6: Efectos adversos tardíos según CTCAE genitourinarios, gastrointestinales y sexuales en los ensayos 1 (pHART8) y 2 (SATURN) 84.
Ya existen ensayos clínicos en los que se evalúan la posibilidad de tratar el cáncer de próstata localizado en una o dos fracciones.
En 2019 se publicó el ensayo STAR2 85, un ensayo clínico fase II, que incluyó a 30 pacientes con cáncer de próstata localizado, de bajo riesgo y riesgo intermedio favorable y desfavorable. Todos recibieron 2 fracciones de 13Gy (26Gy). Tras una mediana de seguimiento de 49.3 meses. Un solo paciente presentó fracaso bioquímico a lo largo del seguimiento, no hubo toxicidad aguda ≥ Grado 3, un paciente presentó toxicidad genitourinaria tardía Grado 3 (retención orina), un paciente presentó toxicidad gastrointestinal Grado 3 por hemorroides y tres pacientes presentario disfunción eréctil (Tabla 6).
Tabla 7: Toxicidades agudas y tardías según escala CTCAE ensayo STAR2 85.
En 2017 se publicó un ensayo clínico aleatorizado fase II de 30 pacientes, publicado como abstract únicamente 86, comparó 5 fracciones de 9 Gy frente a fracción única de 24Gy. Presentaron mayor toxicidad aguda genitourinaria (GU) y gastrointestinal (GI) Grado I los pacientes sometidos a fracción única (GU 41% vs 18% y GI 8% vs 0%), aunque los resultados de calidad de vida no revelaron diferencias, ya que al mes del tratamiento se equilibró la toxicidad reduciendo significativamente en el brazo de la sesión única.
Otro ensayo fase I/II de un solo brazo actualmente en marcha (NCT03294889) compara SBRT de una sola fracción de 19Gy en la próstata, con o sin vesículas seminales se está realizando actualmente con el objetivo de recoger 45 pacientes para evaluar la toxicidad y el riesgo de fracaso bioquímico a los 3 años.
Aunque estos estudios ofrecen resultados prometedores hacia el futuro para administrar SBRT en una sola fracción, el número pequeño de pacientes y el corto seguimiento hace que sean necesarios resultados a largo plazo para evaluar mejor su eficacia y riesgo de toxicidad tardía.
En relación a la metodología de la SBRT prostática, es importante y todos los estudios utilizan la IGRT, está debatido cual es el mejor metódolo en la actualidad.
Respecto al uso o no de fiduciales para el hipofraccionamiento extremo en cáncer de próstata, en 2016 se publicó una revisión de O`NEILL et al 87, que incluyó 50 estudios, la mayoría retrospectivos, 18 prospectivos. Los fiduciales se colocaron vía transrectal o transperineal (Figura 14), generalmente se realiza de forma transperineal dada la experiencia en braquiterapia. Estableció que mínimo eran necesario tres fiduciales si se trataban de semillas (Figura 15), para ver los diferentes ejes del espacio, y el material más utilizado fue el oro, que es el que mejor se ve en la IGRT. En el caso de hilos de oro con dos sería suficiente.
Establecen como posible debilidad para este procedimiento, que los marcadores pueden migrar, pero que lo que mas comúnmente se aprecia es la deformación de la glandula prostática, como por ejemplo si se utiliza terapia hormonal, en tal caso la próstata puede hacerse mas pequeña y los marcadres acercarse entre ellos. Sin embargo, en la práctica clínica, es poco probable que que la migración o las deformaciones sean limitaciones significativas para la utilización de los marcadores fiduciales para la radioterapia de próstata.
Figura 14: Implantación transperineal de marcadores fiduciales con control ecográfico. Elaborado por la autora.
Figura 15: Esquema marcadores fiduciales próstata 87.
Otro inconveniente sería en el caso de utilizar imagen 2D como las placas ortogonales que se usan para la IGRT en el caso d marcadores fiduciales, puede hacernos no apreciar la deformación del recto en los diferentes días del tratamiento, que según los diferentes estudios puede ser importante y variar la administración del tratamiento.
Finalmente concluyen, que la evidencia respalda el uso de fiduciales si no disponemos de CBCT de alta resolución, es decir si la IGRT la vamos a realizar mediante maching óseo. Por lo que, si disponemos de un CBCT de alta resolución, podría no ser imprescindible el uso de fiduciales. Se necesitan más estudios para establecer si una técnica es mejor que otra para posicionar con mayor precisión cada día de tratamiento al paciente.
Respecto al uso de balón rectal 88, su objetivo es el de inmovilizar la próstata y mejorar la dosimetría clínica, pero por el momento no ha demostrado beneficios clínicos. Respecto a su uso, se introduce una sonda a nivel rectal, específica con un globo vacío, que una vez introducida se rellena de unos 80-100 cc de aire. Figura 16.
Figura 16: Balon rectal. A la derecha dosimetría clínica realizada con y sin balón rectal.
La Guía americana ASTRO, ASCO, y AUA 11 establecen que el ultrahipofraccionamiento de 35 a 36.25 Gy en 5 fracciones de 7 a 7,25Gy al PTV puede ser ofrecido a pacientes de bajo riesgo e intermedio caundo el tamaño de la próstata es inferior a 100 cm3. Tabla 8.
Tabla 8: Hipofraccionamiento en cáncer de próstata localizado según la guía ASTRO, ASCO y AUA11.
La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 6, actualizada en 2020, establece como opción de tratamiento apropiada el ultrahipofraccionamiento en pacientes con cáncer de próstata localizado de bajo riesgo, intermedio e incluso alto riesgo, aunque en este último grupo aún está en proceso de discusión. Los fraccionamientos que considera son tanto 7.25-8Gy por fracción, en 5 fracciones, como 7 fracciones de 6.1Gy. (Tabla 9).
Tabla 9: Opciones de fraccionamiento de radioterapia según estadíos en cáncer de próstata según la NCCN.
Sin embargo, la Guía de la Práctica Clínica EAU - ESTRO – SIOG 10 actualizada en 2010 refieren que para utilizer el ultrahipofraccionamiento prostático se requiere radioterapia guiada por imagen (IGRT) y radioterapia corporal estereotáctica (SBRT). Establecen que el control bioquímico a corto plazo es comparable al fraccionamiento convencional. Sin embargo, existen preocupaciones acerca de la toxicidad rectal y de genitourinaria de alto grado, y es posible que todavía no se conozcan todos los efectos secundarios a largo plazo. Por lo tanto, restringen el hipofraccionamiento extremo a ensayos clínicos prospectivos en el que se debe informar a los pacientes sobre las incertidumbres del resultado a largo plazo.
Por otro lado, la guía NICE 11 actualizada en 2019, establece que la SBRT es más costoefectiva que el fraccionamiento convencional, sin embargo, reflejan que los diferentes estudios proporcionan evidencia parcialmente aplicable, por lo que el comité no hizo recomendaciones sobre el uso de la SBRT prostática.
Con respecto a la metodología, ninguna de las guías de la práctica clínica establece normas en cuanto a la forma de realizar la SBRT prostática, es decir si usar fiduciales, balón rectal, etc. Tan solo dejan claro que es imprescindible la IGRT.
También existen estudios sobre el hipofraccionamiento extremo sobre el lecho prostático, es decir, tras recaída bioquímica o como tratamiento adyuvante tras haber realizado una prostatectomía radical previa.
Disponemos de estudios retrospectivos 89-92, de muy poca cantidad de pacientes y corto seguimiento. Tabla 10.
Destacar el estudio de Olivier 89, el de más largo seguimiento y mayor población de pacientes, publicado en 2019. Es un estudio retrospectivo, monocéntrico. Incluyó 12 pacientes con cáncer de próstata que habían sido tratados mediante prostatectomía radical, y posteriormente fueron tratado con radioterapia ya fuera de forma adyuvante o de rescate tras una recaída bioquímica.
La recaída o persistencia de enfermedad fue documentada mediante RM y PET-TC. Los pacientes recibieron sobre esa zona 6 fracciones de 6Gy a días alternos, alcanzando una dosis total de 36Gy, la planificación del tratamiento con radioterapia se realizó mediante técnica 3D o IMRT en un Cyberknife. Figura 17.
Respecto a sus resultados en eficacia, la supervivencia libre de recidiva bioquímica fue del 79 y 56% a los 1 y 2 años.
En relación a la toxicidad, ningún paciente presentó toxicidad genitourinaria ni gastrointestinal ≥ Grado 3. La toxicidad aguda genitourinaria G1-2 fue del 25%, siendo la toxicidad gastrointestinal aguda G1-2 del 8%.
Figura 17: Plan de tratamiento de hipofraccionamiento extremo con distribución de dosis tras una recaída bioquímica en el lecho prostático.
Tabla 10: Estudios retrospectivos hipofraccionamiento extremo sobre lecho prostático como tratamiento adyuvante o de rescate tras prostatectomía radical 89.
Un ensayo clínico fase I 93, monocéntrico, publicado en 2019, incluyó 24 pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio y alto con o sin terapia de deprivación androgénica, intervenidos mediante prostatectomía radical y posteriormente se les administró radioterapia adyuvante o de rescate sobre el lecho prostático.
El objetivo primario del estudio fue conocer la dosis máxima tolerada en base toxicidad urinaria y rectal, por lo que hubo tres brazos de tratamiento con radioterapia, desde hipofraccionamiento moderado a extremo. Se inició con 15 fracciones de 3.6Gy alcanzando una dosis total de 54Gy, el segundo brazo fueron 10 fracciones de 47Gy alcanzando una dosis total de 47Gy, y el último brazo el fraccionamiento utilizado fue 5 fracciones de 7.1Gy, alcanzando una dosis total de 35.5Gy, (Tabla 10).
Se utilizaron fiduciales y balón rectal, el contorneo se realizó sobre TC de simulación, mediante las guías de contorneo del lecho prostático de Poortmans 94, que incluye la anastomosis vesicouretral y el cuello de la vejiga.
Se apreció una toxicidad transitoria gastrointestinal y genitourinaria G2 en las primeras 2 semanas después de la radioterapia. La toxicidad disminuyó en la semana 10 en casi todos los casos, pero a los 6 meses empeoró la incontinencia urinaria en 8 pacientes. Los 3 fraccionamientos probados fueron bien tolerados en base a su toxicidad aguda. Tabla 11.
Tabla 11: Toxicidad gastrointestinal y genitourinaria según el fraccionamiento 94.
En 2019 se publicó como abstract los primeros resultados en toxicidad de un ensayo clínico fase I 95. La dosis se elevó desde 35Gy/7Gy (5 fracciones), 40Gy/8Gy (5 fracciones), hasta 45Gy/9Gy (5 fracciones) administradas a días alternos. No ha presentado resultados en toxicidad ≥ Grado 3.
También se ha empezado a investigar el papel de la reirradiación prostática mediante hipofraccionamiento extremo, en pacientes que han sufrido una recaída prostática tras tratamiento primario con radioterapia radical en cáncer de próstata.
En 2019 se publicó una revisión bibliográfica, la revisión Lam Cham Kee 96, que incluyó 8 estudios retrospectivos 97-104, monocéntricos, haciendo un total de 156 pacientes.
El tratamiento previo fue en 101 pacientes radioterapia externa (3D o IMRT), 28 pacientes habían sido tratados mediante braquiterapia, y 28 pacientes mediante prostatectomía radical.
La mediana de tratamiento fue de 35Gy de dosis total (rango 25-36.5Gy) en 5 fracciones. Previo al TC de simulación se procedió a la inserción de 1-3 fiduciales. El 94% de los pacientes fue tratado mediante Cyberknife.
Todos los pacientes presentaron RM y PET-TC positivos, y la mayoría de ellos presentó una biopsia prostática positiva. El 45% de los pacientes recibieron terapia de deprivación androgénica.
Tras una mediana de seguimiento de 15.7 meses, el periodo libre de recaída fue de alrededor de 2 años, salvo para un estudio que fue de 14 meses.
Tabla 12: Toxicidad aguda y tardía tras SBRT prostática de los diferentes estudios incluidos en la revisión de Lam Cham Kee 96.
Siglas: GU: genitourinario, GI: gastrointestinal, NA: no registrado, G: grado.
Las radiaciones ionizantes son armas terapéuticas en el cáncer de próstata, siendo al menos tan efectiva como la cirugía en cualquier tumor prostático, tanto en eficacia, como en seguridad y en calidad de vida.
La mejora tecnológica en cada una de las fases del tratamiento con radioterapia, el cálculo dosimétrico, la delimitación de volúmenes y la verificación de la posición real de la próstata previa a cada fracción de tratamiento, han permitido escalar la dosis administrada sin aumento de la toxicidad, en otras palabras, la radioterapia moderna ha resultado en cifras crecientes de curación sin aumento de la toxicidad.
El hipofraccionamiento para el cáncer de próstata localizado es seguro y eficaz. Sobre la base de varios grandes estudios aleatorizados, el hipofraccionamiento alrededor de 3 Gy por fracción se considera actualmente un estándar para el tratamiento con radioterapia en cáncer de próstata localizado.
Hay un creciente cuerpo de evidencia en apoyo de hipofraccionamiento extremo para el cáncer de próstata localizado, tanto en términos de eficacia como en seguridad, siendo una opción de tratamiento para pacientes de bajo riesgo y riesgo intermedio. Esta información ha sido apoyada por algunas de las guías de la práctica clínica. Este fraccionamiento ya está en uso en numerosos centros en el mundo, incluido diversos centros españoles, implementándose día tras día en más centros de radioterapia que disponen de la maquinaria necesaria.
Todavía se requieren más estudios para valorar el hipofraccionamiento extremo como opción de tratamiento fuera de ensayo clínico en lecho prostático o en pacientes con recaída bioquímica tras radioterapia.
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO HIPERPLASIA BENIGNA DE PRÓSTATA Y ALOPECIA ANDROGÉNICA EN LA POBLACIÓN ADULTA MASCULINA COMO PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA INDICACIONES Y TOXICIDAD DE LA RADIOTERAPIA EN CÁNCER DE PRÓSTATA. CONTROVERSIA FRENTE A CIRUGÍA CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO HORMONOSENSIBLE HIPOFRACCIONAMIENTO EXTREMO EN CÁNCER DE PRÓSTATA BRAQUITERAPIA DE ALTA TASA DE DOSIS EN CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - DESARROLLO Y TIPOS DE VACUNAS FRENTE AL SARS-COV-2 ATENCIÓN ENFERMERA DE PACIENTES PEDIÁTRICOS CON DIAGNÓSTICO DE DIABETES MELLITUS TIPO 1 EN EL ÁREA DE URGENCIAS TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA Y LAS PRINICIPALES SEÑALES DE ALARMA EN EL PRIMER AÑO DE VIDA CUIDADOS ENFERMEROS EN CASO CLÍNICO DE DERMATITIS PERIESTOMAL TRAS COLOSTOMÍA. EVALUACIÓN DE LA CALIDAD EN PACIENTES INTERVENIDOS DE COLECISTECTOMÍA. ESTUDIO DE UN CASO DE ASCITIS EN PACIENTE ONCOLÓGICO EN URGENCIAS. SOBREVIVIR A LOS CUIDADOS INTENSIVOS-EL SINDROME POST UCI RECOMENDACIONES Y ABORDAJE DE ENFERMERÍA A PACIENTES MASTECTOMIZADAS. RELACIÓN ENTRE LA APARICIÓN DE LAS ÚLCERAS POR PRESIÓN Y EL ESTADO NUTRICIONAL DE LOS PACIENTES A PROPÓSITO DE UN CASO CLÍNICO: ACALASIA. CASO CLÍNICO: PLAN DE CUIDADOS DIRIGIDO A UN PACIENTE INTERVENIDO DE COLECISTECTOMÍA LAPAROSCÓPICA. CAMBIOS EN LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES TRATADOS CON SINTROM, EDUCACIÓN PARA LA SALUD
CAÍDA DE MOTO, CASO CLÍNICO. ABORDAJE FISIOTERÁPICO EN LA PLAGIOCEFALIA OCCIPITAL NO SINOSTÓSICA
CUIDADOS DE LA MATRONA DE ATENCIÓN PRIMARIA EN LA DEPRESIÓN POSTPARTO. A PROPÓSITO DE UN CASO MANEJO Y CONTROL DEL DOLOR EN UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS NEONATALES ¿ CONOCES LOS BENEFICIOS DE TENER UNA ENFERMERA EN TU CENTRO EDUCATIVO ? DONACIÓN Y TRASPLANTE DE ANEJOS FETALES ESTERILIZACIÓN, CONTROL Y REGISTRO EN QUIRÓFANO. MODELO DE ATENCIÓN CENTRADA EN LA PERSONA Y ENVEJECIMINETO ACTIVO EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - EFICACIA DE LA REALIZACIÓN DEL MASAJE PERINEAL PRENATAL
