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REVISIÓN SOBRE METABOLISMO MINERAL-ÓSEO EN ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA, NPunto Volumen VI. Número 68. Noviembre 2023


REVISIÓN SOBRE METABOLISMO MINERAL-ÓSEO EN ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

Hernández García, Elena Licenciada en Medicina por la Universidad de Granada.


REVIEW ON MINERAL-BONE METABOLISM IN CHRONIC KIDNEY DISEASE

 

RESUMEN

La enfermedad renal crónica (ERC) consiste en un importante problema de salud pública con un alcance mundial. Los trastornos en la mineralización y el metabolismo del hueso están asociados a esta enfermedad. Ambos causan morbilidad y deterioro en la calidad de vida de los pacientes afectados por enfermedad renal. Dichas alteraciones generan patrones clínicos y radiológicos característicos, así como diferentes alteraciones en el hueso.

El hueso es la fuente principal de fósforo y calcio del organismo que, junto con los riñones, son los principales responsables de la regulación del metabolismo mineral y óseo. Como consecuencia de la fuerte interrelación entre ambos, ante el desarrollo de un fallo renal crónico se producen gran cantidad de manifestaciones en el sistema óseo.

Históricamente, los trastornos de mineralización y metabolismo óseo asociados a la ERC y sus diferentes manifestaciones se categorizaban en un mismo concepto llamado Osteodistrofia Renal (ODR), que incluye alteración de la estructura y composición del hueso. No obstante, resulta importante diferenciar que pueden existir alteraciones iónicas de calcio y fósforo sin una directa expresión en el hueso, así como también puede haber calcificaciones de estructuras extraesqueléticas sin alteración propia del esqueleto.

En el presente artículo se revisan y actualizan conceptos relacionados con trastornos de la mineralización y metabolismo óseos, asociados a la presencia de ERC, mostrando sus distintas manifestaciones en el hueso y organismo humano, así como el estado actual de dicha cuestión.

Palabras clave: Metabolismo mineral-óseo, alteraciones del calcio, osteodistrofia, calcificaciones, prevención, tratamiento.

 

ABSTRACT

Chronic kidney disease (CKD) is a major global public health problem. Disorders in mineralization and bone metabolism are associated with this disease. Both cause morbidity and deterioration in the quality of life of patients affected by kidney disease. These alterations generate characteristic clinical and radiological patterns, as well as different alterations in the bone.

Bone is the main source of phosphorus and calcium in the body which, together with the kidneys, are mainly responsible for the regulation of mineral and bone metabolism. As a result of the strong interrelationship between the two, in the face of the development of chronic renal failure there are many manifestations in the bone system.

Historically, the mineralization and bone metabolism disorders associated with CKD and its different manifestations were categorized in the same concept called Renal Osteodystrophy (ODR), which includes alteration of bone structure and composition. However, it is important to differentiate that there can be ionic alterations of calcium and phosphorus without a direct expression in the bone, as well as there can be calcifications of extra-skeletal structures without alteration proper to the skeleton.

This article reviews and updates concepts related to disorders of bone mineralization and metabolism, associated with the presence of CKD, showing its different manifestations in the bone and human organism, as well as the current state of that issue.

Keywords: Mineral-bone metabolism, calcium alterations, osteodystrophy, calcifications, prevention, treatment.

 

INTRODUCCIÓN

La asociación inicial que se encuentra a lo largo de la historia entre enfermedad renal y ósea se remonta al siglo XIX 1, donde se encontró relación entre el raquitismo y la presencia de albuminuria, ya que una excreción elevada de albúmina por la orina puede conllevar la existencia de una enfermedad renal subyacente2.

En ese momento no se conocían las causas de enfermedad renal crónica (ERC), ni de las alteraciones óseas secundarias a ella. En un primer momento, la atención se centró en la relación observada entre ERC y raquitismo 1. El déficit de vitamina D fue responsabilizado durante años de dicha alteración, se realizaron varios estudios, por ejemplo, comparando el raquitismo en niños celíacos, donde se comprobó la escasa respuesta de los pacientes tras administrar vitamina D. Este hecho hizo dudar del papel protagonista de la vitamina D en las lesiones óseas de estos pacientes y posteriormente se demostró que su implicación en las lesiones óseas de los pacientes no era aislada si no que existían diferentes factores que progresivamente se han ido implicando en el metabolismo mineral-óseo y en la enfermedad renal, convirtiéndolo en una entidad más compleja 3.

En 1943, se creó el término Osteodistrofia Renal (ODR), que fue definido por primera vez por Liu como el grupo de lesiones óseas que aparecen en presencia de ERC 4. Tradicionalmente, la totalidad de las alteraciones del metabolismo óseo asociadas a ERC se han agrupado dentro de este término2, cuya clasificación se creó a partir de los hallazgos encontrados en biopsias óseas realizadas a pacientes renales5,6.

El estudio de los pacientes con ERC resultaba difícil de profundizar, debido a su supervivencia escasa que no superaba los 30 o 40 años de edad. Esta situación se modificó con el inicio del tratamiento con técnicas renales sustitutivas, que aumentaron la supervivencia de los pacientes renales y la posibilidad de investigar sobre ello7.

Posteriormente, en los últimos años, han sido identificadas dos dianas fundamentales para las alteraciones del metabolismo mineral y óseo asociadas a ERC, las cuales son el sistema cardiovascular y el esqueleto, estrechamente relacionadas entre sí 8.

Las terapias renales sustitutivas con diálisis aumentaron la supervivencia de los pacientes renales 7 permitiendo que se profundizase la investigación de las comorbilidades asociadas a la ERC y se comenzaran a realizar estudios más amplios, como el realizado en 1967 donde destacó como hallazgo radiológico principal una gran presencia de calcificaciones vasculares en paciente tratados con hemodiálisis, es decir, al aumentar la supervivencia del paciente con enfermedad renal crónica, se revelaron las calcificaciones así como un aumento de mortalidad asociado a dichas calcificaciones 9. Como consecuencia, las causas y el posible tratamiento de las calcificaciones se convirtieron en un importante objeto de estudio.

En la actualidad, la ERC cada vez ha adquirido una mayor relevancia. En el estudio EPIRCE con un seguimiento de cuatro años, se describe la prevalencia en España de ERC en un 9.1% en mayores de 18 años y 21.4% en mayores de 65 10. Respecto a la prevalencia mundial de ERC, los datos de un metaanálisis donde se recogieron datos de 44 países, la sitúan en un 13.4%, superior en mujeres (14.6% respecto al 12.8% en hombres)11.

En un estudio más reciente, la prevalencia de ERC en España se situó en torno al 15%, un número más elevado de los hasta ahora descritos y similar a series estadounidenses. En cuanto a la incidencia, se describe que cada año, alrededor de 6.000 personas con insuficiencia renal progresan hasta la necesidad de seguir tratamiento sustitutivo renal, cifras que van en aumento en las últimas décadas.

La ERC aumenta de forma progresiva con el envejecimiento y se describe como más prevalente en varones, sujetos de edad avanzada y sujetos con factores de riesgo cardiovascular como: diabetes, hipertensión arterial y arterioesclerosis 12.

Se demuestra como la ERC no es una entidad aislada, sino que se interrelaciona de manera muy directa con el resto de factores de riesgo cardiovascular, clásicos y no clásicos, modificables o no modificables como el sexo o la edad, aumentando de forma progresiva según el envejecimiento, y algunas enfermedades como la hipertensión arterial, la diabetes y la arterioesclerosis 10, 12. Debido al alcance del problema, en los últimos años se han realizado avances muy importantes en el estudio de la enfermedad renal y las alteraciones del metabolismo mineral-óseo, su clasificación, mecanismos de producción, opciones terapéuticas y pronóstico a corto y largo plazo, que se describen a continuación.

 

ANTECEDENTES

El concepto de ERC es definido por la National Kidney Foundation y se establece una clasificación inicial que se ha modifica periódicamente siendo recogida en las guías KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes). El concepto de ERC incluye la etiología de la ERC y la existencia de albuminuria para clasificar a la ERC según su pronóstico, ya que ello determinará la posibilidad de progresión de la ERC hasta estadios más terminales2.

Según estas guías, la ERC se define como “la disminución de la función renal, expresada por un Filtrado Glomerular estimado (FG), o como la presencia de daño renal de forma persistente: proteinuria, alteraciones en el sedimento o en las pruebas de imagen, durante al menos tres meses” 2.

Es decir, dicha definición puede referirse a daño de la estructura o de la función del riñón y debe estar mantenido en el tiempo para catalogarlo de ERC.

El FG normal se sitúa alrededor de 100ml/min, se considera ERC cuando el FG se encuentra en cifras inferiores a 60 ml/min. Dentro de la ERC, se han establecido diferentes grados que se definen según el FG y la presencia y cuantificación de albuminuria (MAB), como se describe en la siguiente figura 2. Estos estadios se traducen en el pronóstico de la ERC.

Figura 1. Estadios de enfermedad renal crónica 2.

En cuanto a la asociación entre la ERC y los trastornos de la mineralización y metabolismo óseo, se han englobado clásicamente bajo el concepto Osteodistrofia Renal (ODR), que implicaba alteración de la composición y estructura del hueso 5.

Sin embargo, resulta importante diferenciar que pueden existir alteraciones bioquímicas del fósforo y el calcio sin una expresión directa en el hueso, como también puede haber calcificaciones de estructuras extraesqueléticas sin una alteración morfológica propia del esqueleto.

Dicha clasificación, fue modificada tras la Conferencia de Controversias de ODR e incorporado en las guías KDIGO 2, donde el concepto ODR queda relegado únicamente para definir alteraciones de morfología ósea en la ERC, pudiendo existir alteraciones bioquímicas sin una expresión directa en el hueso 5, así como calcificaciones extraesqueléticas sin una alteración morfológica del esqueleto, las cuales se incluyen en la clasificación que se describe a continuación.

 

CLASIFICACIÓN DE LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO MINERAL- ÓSEO

Como consecuencia de la presencia de Enfermedad renal crónica puede producirse un profundo trastorno a nivel del metabolismo mineral y óseo donde se pueden encontrar alteraciones bioquímicas, a nivel de esqueleto y extra-esqueléticas en los pacientes con ERC, que quedan englobadas bajo el concepto “Alteraciones del Metabolismo Mineral y Óseo asociadas a Enfermedad Renal Crónica”2.

Se define como una entidad multifactorial y progresiva que se produce por uno de los siguientes procesos, o la combinación de varios de ellos. La clasificación establecida es la siguiente 2:

  1. Alteraciones del calcio, fósforo, FGF23 (Fibroblast Growth Factor), hormona paratiroidea (PTH) y Vitamina D. Sin presencia de manifestaciones radiológicas.
  2. Anomalías en el volumen, remodelado, crecimiento, mineralización, o fragilidad del esqueleto. El término Osteodistrofia Renal (ODR) hace referencia a este punto.
  3. Calcificaciones, vasculares u otros tejidos.
  4. Diferentes procesos relacionados con la edad como la enfermedad arteriosclerótica o la fragilidad ósea. Este apartado no está asociado con la ERC directamente, pero dichos procesos cohabitan estrechamente con ella, modificando el diagnóstico, pronóstico y tratamiento.

La importancia de estos procesos se encuentra en su traducción y relevancia que presentan en los pacientes 13. Diferentes estudios, que se desarrollarán a lo largo de esta revisión, han demostrado que los trastornos del metabolismo mineral están asociados con la mortalidad y la morbilidad de forma independiente, incluyendo: enfermedad cardiovascular, fracturas óseas, disminución de la calidad de vida y aumento de la morbimortalidad de estos pacientes 14.

 

ALTERACIONES DEL CALCIO, FÓSFORO, FGF 23, PTH Y VITAMINA D

El riñón es un órgano fundamental para la depuración de las sustancias tóxicas del organismo, entre ellos la urea o el fósforo. Además, posee otras funciones ya que se trata de un órgano endocrino, que produce hormonas como la eritropoyetina o la vitamina D. Tiene un papel crucial en la regulación del volumen corporal, así como de la presión arterial, entre otras funciones 15.

Las anormalidades bioquímicas que medibles en un laboratorio ocurren de forma paralela y progresiva al deterioro del filtrado glomerular en la enfermedad renal crónica. Por ejemplo, los niveles en sangre de fósforo, calcio, vitamina D, FGF 23 o PTH, ayudan a comprender y seguir muy de cerca la evolución de la enfermedad renal.

Por ello, su alteración en la ERC puede provocar múltiples patologías secundarias asociadas. A continuación, se describen las anormalidades bioquímicas que se producen y su relación con el metabolismo mineral y óseo (calcio, fósforo, FGF 23, vitamina D o PTH), que ocurren de forma progresiva y paralela al deterioro del filtrado glomerular en la ERC 16.

 

1. Disminución en la excreción de fósforo

El fósforo resulta un anión crucial en el metabolismo y la estructura de las células. Regula múltiples procesos enzimáticos y es un elemento esencial para los ácidos nucleicos y membranas fosfolipídicas. La hidroxiapatita es la forma en la que se encuentra el 85% del fósforo total del organismo, depositado en el hueso 17. Se halla presente en diferentes alimentos, como el pescado o los lácteos, por lo que una dieta equilibrada puede aportar aproximadamente 1 gramo de fósforo diario 18.

La mayor parte del fósforo procedente de la dieta, aproximadamente el 50-80%, se absorbe a nivel del tracto gastrointestinal 18 y posteriormente se elimina por el riñón siendo reabsorbido en el túbulo proximal.

En niveles avanzados de enfermedad renal (aproximadamente con un filtrado glomerular en torno a 20 ml/min) la excreción de fósforo urinario disminuye, aumentando los niveles sanguíneos de fósforo circulante. Dado que el aumento de fósforo en sangre aparece cuando la ERC se encuentra avanzada, se han investigado marcadores más precoces, como el aumento de FGF-23 (fibroblast growth factor-23) plasmático, que resulta un indicador de retención de fósforo mucho más precoz, así como el aumento de la fosfaturia también es un indicador más precoz 8.

También existen otros estudios donde se ha relacionado la presencia de albuminuria con la hiperfosfatemia demostrándose que la existencia de proteinuria puede inducir una retención relativa de fósforo a través de un aumento de la reabsorción de fósforo del túbulo proximal 19.

 

2. Disminución de la producción de vitamina D

Este proceso ocurre en estadios más tempranos de la enfermedad que el aumento sanguíneo de fósforo 3,8.

La vitamina D procede en un 90% de fuentes solares, se trata de una vitamina liposoluble y, su función principal consiste en facilitar la absorción de calcio actuando a nivel intestinal y renal. Sin la existencia de la vitamina D, únicamente se absorbería en torno al 10-15% de calcio y un 60% de fósforo procedentes de la dieta 20.

La vitamina D necesita ser metabolizada con dos procesos de hidroxilación, la primera hidroxilación se produce a nivel hepático donde se obtiene calcifediol (25-hidroxivitamina D) y, la segunda hidroxilación se produce a nivel renal, donde se obtiene la hormona activa de la vitamina D, llamada calcitriol. 

En el organismo, se encuentran receptores de calcitriol localizados en más de 30 tejidos diferentes 20, lo cual se traduce en un abanico muy amplio de acciones asociadas a la vitamina D.

Entre sus otras funciones, además de facilitar la absorción intestinal de calcio o fósforo, participa en la formación y mineralización de hueso jugando un papel imprescindible en el remodelado óseo 3, 20. Actúa a nivel de la glándula paratiroides, produciendo una inhibición de la producción de PTH e induce la formación de FGF23 a nivel de las células óseas, permitiendo así la regulación de los niveles sanguíneos de calcio y fósforo 21.

A nivel renal, es capaz de inducir reabsorción tubular de calcio, así como la expresión renal de Klotho, que resulta fundamental para el funcionamiento del proceso de eliminación de fósforo mediada por el FGF23 21.

También posee otras acciones a nivel de la inmunidad de nuestro organismo, o la secreción de diferentes hormonas como la insulina a nivel pancreático 22.

Un déficit de 25-OH vitamina D ha sido asociado de forma directa con la producción y progresión de calcificaciones vasculares, por lo que la vitamina D de forma independiente, resulta un novedoso marcador de riesgo a nivel cardiovascular 21.

 

3. Aumento de la producción de FGF23

El FGF23, también llamado Fosfatonina, es una proteína sintetizada por las células del hueso que desempeña un papel relevante y temprano en todo este proceso. Para ello, debe unirse a su receptor, el Fibroblasto Growth Factor Receptor 1 (FGFR1), al cual activa. Esta unión únicamente es funcional si se expresa junto con la proteína transmembrana Klotho como complejo Klotho-FGF receptor 23.

El FGF23 o fosfatonina, regula el metabolismo del fósforo y de la vitamina D. La retención de fósforo provocada en la enfermedad renal, entre otros estímulos, induce una hipersecreción de FGF 23 en el hueso desde los estadios tempranos de la enfermedad 23, 24, con el fin de mantener los niveles de fósforo plasmático normales.

Ese aumento de producción de FGF23 producido en la ERC favorece la excreción del exceso de fósforo por la orina 24, además de suprimir la síntesis de vitamina D a nivel renal, provocando así una disminución de la absorción de calcio y fósforo en el intestino. Estos elementos son claves en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario a ERC 23.

En estudios recientes se ha demostrado que el aumento de FGF23 está asociado con aumento de la mortalidad, disfunción endotelial, hipertrofia ventricular izquierda y progresión de la ERC. Diversos estudios que han evaluado FGF-23 como factor de riesgo de efectos adversos en la ERC, concluyen que elevados niveles de FGF-23 son un factor de riesgo de forma independiente para el desarrollo de enfermedad renal terminal y para la mortalidad en todo el conjunto de la enfermedad renal crónica 25.

El descubrimiento de Klotho ha resultado fundamental en el estudio sobre el metabolismo mineral y óseo en la ERC, dado que el descenso de Klotho puede causar resistencia a la acción del FGF23. Además, Klotho puede inhibir el proceso de formación y desarrollo de calcificación vascular e inducir eliminación de calcio por sí solo 26.

 

4. Hipocalcemia

Un aumento de la retención de fósforo y un déficit de vitamina D producen una reducción de los niveles de calcio en la sangre por diversos motivos 25, 27:

  • Descenso en la absorción intestinal de Calcio.
  • Formación de complejos Calcio-Fósforo bloqueantes del calcio.
  • Resistencia a la acción de la PTH a nivel óseo.

 

5. Desarrollo de un hiperparatiroidismo secundario

El déficit de vitamina D, la hiperfosforemia o la hipocalcemia, producen un aumento de la síntesis de PTH induciendo una hiperplasia de las glándulas paratiroideas 21, 25.

La PTH es una hormona encargada de producir un aumento de los niveles sanguíneos de calcio y disminuir los niveles de fósforo con el objetivo de mantener unas concentraciones adecuadas de ambos en la sangre 25. El hueso es la fuente fundamental de calcio y fósforo, que posteriormente se pueden liberar en respuesta a la acción de la PTH 25.

Cuando el desencadenante que provoca la hiperplasia paratiroidea se mantiene de forma prolongada en el tiempo, se produce una hiperplasia nodular. En estas zonas nodulares se ha objetivado una disminución marcada de los receptores de calcio y vitamina D.

Cuando se llega a este punto, la producción de PTH por parte de las glándulas se hace autónoma provocando un hiperparatiroidismo terciario con niveles elevados de calcio y fósforo sanguíneos 25.

El hiperparatiroidismo moderado-severo ha sido asociado con un aumento en el riesgo relativo de mortalidad 8, 14. Este proceso, que finalmente lleva a la producción de las calcificaciones vasculares, queda resumido en la figura 1 28:

Figura 2. Evolución bioquímica según la progresión de la ERC 28.

 

OSTEODISTROFIA RENAL (ODR)

Esta entidad comprende el conjunto de trastornos morfológicos óseos, presentes en pacientes con ERC, según las características de la actividad metabólica del hueso 5. La clasificación histológica se realizó a partir de biopsias óseas de pacientes renales 5, 6.

  • Enfermedad ósea de alto remodelado (AR): osteítis fibrosa clásica.
  • Enfermedad ósea de bajo remodelado (BR): donde se distinguen dos tipos histológicos: osteomalacia y enfermedad ósea adinámica o aplásica.
  • Enfermedad mixta: posee características propias de las dos previas.

Gracias a esta clasificación, que se desarrolla posteriormente, se comenzó a entender lo que ocurría en el hueso de los pacientes con ERC, comenzando la investigación sobre el remodelado óseo en la ERC.  

 

1. Remodelado óseo normal

Figura 3. Remodelado óseo en condiciones normales 29.

El remodelado óseo es la función metabólica por la que se renueva el tejido óseo 29. Normalmente un 15-20% de la superficie total ósea se encuentra en fase de cambio o remodelación, donde se produce un recambio o “turnover” óseo que sustituye el hueso más “viejo” propenso a lesiones por hueso nuevo con una adecuada capacidad para la resistencia mecánica 29.

El remodelado óseo es llevado a cabo mediante las unidades del remodelado óseo o UROs, formadas por osteoblastos, osteoclastos y precursores de ambos 29.

Inicialmente, se produce el reclutamiento de las UROs así como la activación de un grupo determinado de osteoclastos. En la fase de resorción, se produce un repliegue de osteoblastos lineales, quedando al descubierto una zona de superficie ósea sobre la que los osteoclastos perforan el tejido óseo más antiguo.

Posteriormente el proceso se invierte y tras el reclutamiento, los osteoblastos son activados. Finalmente, llega la fase de mineralización, en la cual se produce el depósito de cristales de hidroxiapatita que dan la forma final al hueso 29.

El microfragmento que se obtiene del proceso de remodelación ósea se conoce como unidad estructural ósea. 

 

Regulación de las UROs

Se pueden encontrar diferentes factores activadores o inhibidores de la resorción del hueso, que actúan regulando a las UROs 29.

Factores activadores de la resorción ósea, aumentando el recambio óseo:

  • PTH
  • Vitamina D
  • Hormona del crecimiento
  • Tiroxina
  • Factores mecánicos como la carga ósea.
  • Otros factores como TNF, IL-6 o TGF-B.

Factores inhibidores de la resorción ósea, disminuyendo el recambio óseo:

  • Estrógenos
  • Calcitonina

 

2. Remodelado óseo en presencia de ERC

En pacientes con ERC, existen elementos clave que participan en las alteraciones características que se producen, como es la paratohormona o PTH.

En la insuficiencia renal, por diversos factores, como el exceso de fósforo, la uremia o el déficit de vitamina D se produce una resistencia ósea a la acción de la PTH, que conlleva un aumento de producción de PTH que da lugar al desarrollo de hiperparatiroidismo secundario 21, 25.

El hiperparatiroidismo secundario se incluye en la enfermedad de alto remodelado, donde se activan un número mayor de precursores de los osteoclastos dando lugar a una mayor resorción y formación ósea 6.

Sin embargo, en las enfermedades de bajo remodelado, el número de precursores que se activan es inferior, siendo la resorción ósea menor, con menor formación de hueso y hueso de peor calidad 6.

Son estas diferencias en el reclutamiento de las UROs y las alteraciones que dependen del proceso de mineralización ósea, las que permiten distinguir entre enfermedad de alto y bajo remodelado óseo 1, 6.

 

3. Osteodistrofia Renal: Clasificación

Sistema TMV

Esta clasificación fue publicada por las guías KDIGO con el fin de homogeneizar los criterios diagnósticos 2. Se clasifica en base a tres patrones histológicos como son el recambio óseo o turnover, el proceso de mineralización y el volumen del hueso 5, 30:

  • Turnover. Hace referencia al estado del remodelado óseo, un equilibrio entre destrucción y formación de hueso.
  • Mineralización. Se refiere a la eficiencia de la calcificación de colágeno durante la formación de hueso. Existen diferentes causas para un déficit de mineralización como una nutrición inadecuada, deficiencia mineral y de vitamina D, acidosis, o toxicidad producida en el hueso.
  • Volumen. Cantidad de hueso por unidad de tejido. Está determinado por:
  • Factores genéticos.
  • Edad, sexo, raza.
  • Nutrición y trastornos asociados a ella.
  • Actividad neurológica, capacidad vascular, factores de crecimiento y citoquinas.
  • Estímulos mecánicos, toxicidad o efectos adversos.

 

Clasificación histológica

Se definen dos tipos histológicos para clasificar la ODR: alto remodelado y bajo remodelado 1, 6.

 

Alto remodelado

Es el tipo histológico relacionado con el hiperparatiroidismo secundario y la osteítis fibrosa clásica, que representan un espectro de anomalías con una alta activación celular 6, 30, con un recambio medio-alto, que puede mostrar cualquier volumen óseo dependiendo de la duración de la enfermedad 6. No presenta asociadas alteraciones en la mineralización 30.