MICROBIOTA Y CÁNCER

Arjona Hernández, Sara Facultativo Especialista en Análisis Clínicos.


MICROBIOTA AND CANCER

 

RESUMEN

Microbiota y cáncer son conceptos interrelacionados históricamente. Cada vez son más las evidencias que señalan un papel firme de la microbiota en el proceso tumoral, tanto positivo —como inductor de los mecanismos inmunes antitumorales—, como negativo —favoreciendo el desarrollo de la enfermedad tras la ruptura de barreras mucosas a través de mecanismos diversos—. Esta dualidad podría ser reflejo de una dinámica evolutiva compartida entre el sistema inmunológico del huésped, su microbiota comensal y los procesos tumorigénicos que apenas estamos comenzando a descubrir.

Así pues, pese a los avances en el conocimiento de esta materia, son muchas las cuestiones que quedan por responder aún: ¿Hasta qué punto los microorganismos son agentes causales, actores cómplices o espectadores pasivos? ¿Tiene propiedades terapéuticas la microbiota intratumoral? ¿Qué papel juegan los microorganismos en el diagnóstico, tratamiento, monitorización e incluso pronóstico del paciente?

La respuesta a estas cuestiones se ve obstaculizada por la existencia de notables diferencias taxonómicas intra- e interindividuales que dificultan la armonización y reproducibilidad en los contextos diagnóstico, terapéutico y pronóstico de la enfermedad. Se necesitan pues cohortes adicionales con muestras rigurosamente seleccionadas que permitan caracterizar y comprender el impacto de la microbiota intratumoral en la carcinogénesis, progresión y respuesta al tratamiento antitumoral.

En cualquier caso, en vista de los conocimientos actuales, no cabe duda de que la evaluación de la composición y función microbiana de un paciente, y su posterior modulación (dietética-terapéutica) dirigida representan elementos clave para futuros enfoques multidisciplinarios dentro de la medicina de precisión.

Palabras clave: Cáncer, Microbiota, Microbiota intratumoral, Inmunidad antitumoral y Modulación microbiótica.

 

ABSTRACT

Microbiota and cancer are historically interrelated concepts. More and more evidence points to a strong role of the microbiota in the tumor process, both positive -as an inducer of antitumor immune mechanisms-, as negative -favoring the development of the disease after the rupture of mucous barriers through various mechanisms-. This duality could be a reflection of a shared evolutionary dynamic between the host’s immune system, its commensal microbiota and the tumorigenic processes we are just beginning to discover.

Thus, despite advances in knowledge of this matter, many questions remain to be answered: To what extent are microorganisms causal agents, accomplices or passive spectators? Does the intratumoral microbiota have therapeutic properties? What role do microorganisms play in the diagnosis, treatment, monitoring and even prognosis of the patient?

The answer to these questions is hampered by the existence of significant intra- and inter-individual taxonomic differences that hinder harmonization and reproducibility in the diagnostic, therapeutic and prognostic contexts of the disease. Additional cohorts with rigorously selected samples are therefore needed to characterize and understand the impact of the intratumoral microbiota on carcinogenesis, progression and response to anti-tumor therapy. In any case, in view of current knowledge, there is no doubt that the evaluation of the composition and microbial function of a patient, and its subsequent modulation (dietetic-therapeutic) Directed represent key elements for future multidisciplinary approaches within precision medicine.

Keywords: Cancer, Microbiota, Intratumoral microbiota, Antitumor immunity and Microbiotic modulation.

 

INTRODUCCIÓN

Se define microbiota como una comunidad de microorganismos que ocupa un sitio o hábitat particular. Por su parte, el microbioma se define como una comunidad microbiana característica que ocupa un hábitat razonablemente bien definido dentro de un organismo y presenta propiedades fisicoquímicas particulares. Este término hace referencia tanto a los microorganismos (microbiota) como al entorno huésped donde estos habitan. Así pues, el microbioma intestinal estará constituido tanto por microorganismos como por elementos del huésped, tales como el epitelio intestinal, componentes inmunes y/o  metabolitos de ambos.

La mayoría de microorganismos que forman nuestra microbiota proporcionan servicios ecosistémicos cruciales que benefician a nuestro organismo, por lo que la pérdida de dichos beneficios o la introducción de funciones desadaptativas por parte de microorganismos invasores que desplacen la microbiota habitual, pueden desencadenar la aparición de enfermedades.

La microbiota se encarga de múltiples actividades metabólicas que van desde el catabolismo y la bioconversión de moléculas complejas hasta la síntesis de una amplia gama de compuestos que pueden tener efectos propios y para el huésped. En algunos casos, la microbiota participa de rutas metabólicas ya existentes en el organismo huésped. Sin embargo, existen vías metabólicas exclusivas del componente microbiano del microbioma (Figura 1).

Es de destacar la capacidad de la microbiota intestinal para fermentar polisacáridos no digeribles por nuestro organismo, como el almidón. En su fermentación se producen una gran variedad de compuestos, entre los que se hallan ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los cuales constituyen la principal fuente de energía para los enterocitos, además de ejercer efectos antiinflamatorios e incluso antitumorales.

Además, la microbiota intestinal está implicada en el metabolismo de determinados fármacos orales, modificando su biodisponibilidad. Es el caso de la digoxina, cuyo intervalo terapéutico es sumamente estrecho, por lo que cualquier alteración en su biodisponibilidad puede inducir el desarrollo de toxicidad. Determinadas cepas de Eggerthella lenta actúan disminuyendo los niveles de fármaco debido a la presencia de operón glucósido reductasa cardíaco.

Otra de las funciones de la microbiota intestinal es la transformación de ácidos biliares que, tras sintetizarse a nivel hepático, son secretados como sales biliares en el intestino. Estas sales son procesadas por microorganismos intestinales dando lugar a ácidos biliares no conjugados, generándose ácidos biliares secundarios. Estos compuestos ejercen una serie de efectos en el huésped a través de su unión a receptores farnesoides X (FXR).

Debido a que los ácidos biliares son los productos finales del catabolismo del colesterol, cambios en su metabolismo pueden desencadenar efectos sobre el metabolismo lipídico. Es por eso que cualquier alteración en la microbiota intestinal se asocia a cambios en el metabolismo de los lípidos. Actualmente se están desarrollando diversas moléculas agonistas de los receptores FXR como potenciales estrategias terapéuticas para diversos trastornos metabólicos, como la obesidad, la resistencia insulínica, la fibrosis hepática o la esteatohepatitis no alcohólica.

La microbiota ejerce asimismo un rol fundamental en el desarrollo y actividad del sistema inmunológico. De esta forma, la presencia de microbiota induce la expresión de receptores implicados en la respuesta inmunológica en los epitelios mucosos. Recíprocamente, el sistema inmunológico del huésped ejerce una gran influencia sobre la estructura y función de la microbiota.

Por último, la microbiota ejerce un papel protector sobre el huésped al actuar como resistencia a la colonización por microorganismos patógenos. Si bien los mecanismos a través de los cuales ejerce esta función no están del todo dilucidados, podrían estar implicados la producción de AGCC, la competencia directa por nutrientes o el sistema inmunológico del huésped.

Todas estas funciones ponen de manifiesto una simbiosis entre nuestro organismo y los microorganismos pertenecientes a nuestro microbioma, de forma que cualquier alteración de la homeostasis establecida entre ellos supone la aparición de patologías en el organismo hospedador.

Figura 1. Funciones potenciales de la microbiota. (Young, B Vicent. The role of the microbiome in human health and disease: An introduction for clinicians. BMJ [artículo de revista] 2017).

 

OBJETIVOS

El presente trabajo tiene como objeto la realización de una revisión sistemática de los mecanismos moleculares implicados en la conexión entre microbiota y cáncer.

 

METODOLOGÍA

Esta revisión bibliográfica ha sido realizada a partir de artículos de revista, revisiones y meta-análisis relacionados con la microbiota y su implicación en el desarrollo de cáncer. La búsqueda bibliográfica se ha realizado en distintas bases de datos. Si bien PubMed ha constituido la base de datos principal. La búsqueda fue realizada entre los meses de mayo y octubre de 2023, siguiendo los criterios de búsqueda detallados a continuación:

● Tipo de artículo: “Libros y documentos”, “meta-análisis”, “revisiones” y “revisiones sistemáticas”

● Fecha de publicación: Últimos 5 años (aunque a veces se han seleccionado publicaciones correspondientes a fechas anteriores por considerarlas relevantes en la realización del trabajo).

Entre las palabras clave empleadas en la búsqueda figuran: “Cáncer”, “Microbiota”, “Microbiota intratumoral”, “Inmunidad antitumoral” y “Modulación microbiótica”.

 

DESARROLLO

ENFERMEDADES ASOCIADAS AL MICROBIOMA
ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Tal y como se ha expuesto anteriormente, las sales biliares de origen hepático secretadas en el tracto gastrointestinal son sometidas a reacciones de desconjugación y transformación donde se obtienen ácidos biliares primarios y secundarios no conjugados. Algunos de estos compuestos promueven la germinación de esporas de Clostridium difficile, mientras que otros inhiben el crecimiento de la forma vegetativa del microorganismo. Este hallazgo ha convertido a la microbiota intestinal en una potencial diana terapéutica en caso de infecciones recurrentes por Clostridium difficile, para las cuales se están investigando estrategias terapéuticas consistentes en el reemplazo de la microbiota autóctona, como el trasplante de microbiota fecal (TMF).

La microbiota intestinal puede contribuir al desarrollo de otras infecciones. Así pues, en pacientes inmunodeprimidos sometidos a alotransplante de células madre (Alo-TCMH), la integridad de la microbiota puede influir en el riesgo de desarrollar bacteriemia. Asimismo, los pacientes con sepsis y síndrome respiratorio poseen un incremento de microorganismos a nivel gastrointestinal, lo cual induce un aumento de la respuesta inflamatoria pulmonar.

Además, se ha comprobado que la composición de la microbiota intestinal resulta clave en la curación de las anastomosis intestinales quirúrgicas.

Todo ello evidencia que la microbiota constituye una potencial diana no solo a nivel terapéutico, sino también diagnóstico e incluso pronóstico.

 

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII)

Los pacientes con EII presentan una microbiota intestinal distinta a los individuos sanos. De este modo, parece ser que la propia microbiota intestinal de los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn contribuye al desarrollo de una respuesta inflamatoria descompensada.

Además, la patogenia de esta enfermedad está ampliamente influenciada por el sistema inmunológico del huésped. Estudios de susceptibilidad genética han revelado que variaciones a nivel genómico en los mecanismos de interacción entre huésped y microbiota suponen un mayor riesgo de desarrollar EII.

En conclusión, tanto huésped como microorganismos están implicados en la fisiopatología de la EII, y, por tanto, la alteración del microbioma constituye la principal causa de desarrollo de estas entidades clínicas.

 

OBESIDAD Y ENFERMEDAD METABÓLICA

Si bien la relación entre obesidad y microbiota intestinal parece estar más que establecida, los mecanismos subyacentes aún son desconocidos. De hecho, un metaanálisis reciente concluye que la asociación entre la enfermedad y la microbiota podría ser más débil de lo que se había sugerido hasta ahora.

Independientemente del grado en que la microbiota influya en el desarrollo de obesidad, su influencia en el procesamiento de nutrientes es irrefutable. Productos obtenidos a partir de la microbiota intestinal, como los AGCC o los ácidos biliares intervienen en la expresión de péptidos implicados en la regulación metabólica, tales como el péptido 1 similar al glucagón y péptido YY. De hecho, se ha comprobado que la alteración de la microbiota intestinal debido a la administración de antibióticos provoca una desregulación del sistema hormonal favoreciendo el síndrome metabólico y la obesidad.

Asimismo, estudios recientes han analizado los efectos de la microbiota intestinal a nivel sistémico. En esta línea se ha podido comprobar que la colina procedente de la dieta es metabolizada por la microbiota intestinal dando lugar a N-óxido de trimetilamina (OTMA), el cual se relaciona con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Se establece así un potencial mecanismo a través del cual los hábitos alimenticios influyen en el desarrollo de determinadas entidades.

 

ENFERMEDAD PULMONAR

Si bien tanto el tracto respiratorio superior como el inferior se habían considerado libres de microorganismos durante décadas, en la actualidad se dispone de suficiente evidencia sobre la existencia de microbiota a nivel pulmonar, lo que confirma su no esterilidad. De hecho, algunos estudios revelan la importancia de la composición de la microbiota pulmonar como factor determinante del tono inflamatorio basal.

Además, los microorganismos constituyen un papel determinante en contextos clínicos específicos a nivel respiratorio. Es el caso de la fibrosis quística, cuyos pacientes afectos constan de una microbiota pulmonar muy diversa que podría estar implicada en la patogénesis de la enfermedad. Así pues, los microorganismos actúan degradando el exceso de mucina característica de esta entidad favoreciendo la colonización por patógenos.

Actualmente existen líneas de investigación orientadas al esclarecimiento de la función de la microbiota pulmonar en la fisiopatología de otras enfermedades pulmonares tales como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Todas ellas indican una posible asociación y no tanto una relación causal, aunque son necesarios estudios adicionales que permitan dilucidar si una microbiota alterada puede contribuir al desarrollo de ciertas entidades clínicas.

Al igual que en el tracto respiratorio inferior, las enfermedades que afectan al tracto respiratorio superior podrían estar condicionadas por una alteración de la composición de la microbiota. Es el caso de la sinusitis, en la que los pacientes afectos presentan un aumento de Corynebacterium tuberculostearicum, cuya potencial patogenicidad se ha descubierto recientemente. Varios estudios demuestran el papel de ciertos microorganismos pertenecientes a la microbiota habitual en la resistencia a la colonización por esta bacteria en individuos sanos.

Así pues, la microbiota del tracto respiratorio parece estar implicada en la susceptibilidad a infecciones bacterianas y víricas. Recíprocamente, determinadas infecciones como las producidas por rinovirus pueden provocar una alteración de la microbiota que induzca una mayor susceptibilidad a infecciones en otras localizaciones del tracto respiratorio: Otitis o neumonía (1).

 

MICROBIOTA ¿SALUDABLE?

Los individuos difieren enormemente en el contenido taxonómico de su microbiota, e incluso, una misma persona con el tiempo puede presentar una microbiota sustancialmente diferente. La caracterización del microbioma “sano” es extremadamente compleja, ya que diferentes perfiles taxonómicos pueden conducir a ecosistemas con comportamiento similar. Tampoco está claro si "normal" en una población humana implica salud, porque la salud óptima depende del contexto tanto a nivel poblacional como individual. Estudios realizados en niños sanos de distintas zonas de Asia mostraron una variación sustancial en la composición de la microbiota intestinal, aunque existía un evidente patrón Norte-Sur en términos de taxones predominantes, probablemente relacionado con diferentes niveles de modernización socioeconómica. Por tanto, aún se desconocen cuáles son las características clave de los microbiomas sanos, más allá de la composición descriptiva que caracteriza las diferentes regiones no estériles del organismo: Especies de Staphylococcus, Streptococcus, Actinomyces, Veillonella, Fusobacterium, Porphyromonas o Treponema en la cavidad bucal; Acinetobacter y Aeribacillus en la superficie ocular; Pseudomonas en el margen palpebral y conjuntiva; Actinobacterias (Corynebacteriaceae y Propionibacteriaceae), Firmicutes, Staphylococcaceae, Bacteroidetes y Proteobacteria en la piel, organismos lipófilos como Propionibacterium  y el hongo Malassezia  en áreas de mayor densidad de glándulas sebáceas (cara o espalda), Firmicutes y Bacteroidetes, incluidos Bacteroides, Prevotella , Ruminococcus, Bifidobacterium, Streptococcus, Enterobacteriaceae, Enterococcus, Lactobacillus , VerrucomicrobiaAkkermansia y las arqueas Methanobrevibacter smithii en las superficies mucosas del tracto gastrointestinal,  y Lactobacillus en el tracto genital de las mujeres.  

Comprender la variabilidad del microbioma humano en el contexto de “salud” obliga a la obtención de datos longitudinales de múltiples cohortes de las cuales se excluyan a los sujetos que desarrollan cualquier enfermedad a lo largo de su vida, de forma que solo se consideren sujetos sanos. En ecosistemas como el intestino, el grado de diversidad es un indicador de salud. De hecho, los inmigrantes de países en desarrollo pierden diversidad entre generaciones humanas, a medida que desarrollan estilos de vida y enfermedades occidentalizados.

En los niños, son necesarios estudios prospectivos que evalúen la madurez de la microbiota con el fin de establecer una “microbiota normal” en las diferentes etapas de crecimiento del mismo modo que se normalizan la altura o el peso, es decir, construir una curva de crecimiento para el microbioma en desarrollo. Al igual que ocurre con las características físicas, el conocimiento del desarrollo normal permitiría la detección de perturbaciones del estado de salud.

Centrarse en funciones, en lugar de taxones, puede ser importante para abordar algunas cuestiones clínicas, pero puede no ser aplicable a otras, ya que cada cepa ofrece una combinación de funciones. De este modo, comprender la dinámica y los efectos de los cambios del microbioma puede ser análogo a predecir el clima. Si bien es posible conocerlo en líneas generales y emitir un pronóstico a 3 días vista, a medida que intentamos un pronóstico más lejano la complejidad del sistema abruma las herramientas disponibles. No obstante, este es un campo joven, por lo que un mayor conocimiento y el desarrollo futuro de herramientas más sofisticadas permitirán una clasificación taxonómico-funcional con valor predictivo sobre nuestra salud (2).

 

MICROBIOTA Y CÁNCER: ANTECEDENTES HISTÓRICOS

La historia del cáncer y la microbiota humana se encuentra íntimamente entrelazada. Escritos que datan de 1550 a.C. en el papiro de Ebers, atribuidos al médico egipcio Imhotep (2600 a.C.), sugerían un tratamiento rudimentario para los tumores (hinchazones) que consistía en la aplicación de una cataplasma seguida de una incisión, lo que provocaba una infección. En el siglo XIII, Peregrine Laziosi describió la regresión espontánea de su tumor séptico y ulcerativo del hueso tibial que habría requerido amputación, por lo que fue canonizado en 1726. A finales del siglo XIX, después del establecimiento de la teoría germinal de las enfermedades infecciosas, Wilhelm Busch y Friedrich Fehleisen informaron de forma independiente que las infecciones por Streptococcus pyogenes se asociaban con regresiones tumorales espontáneas en varios pacientes. Poco después, William Coley comenzó a probar una vacuna sujeta a gran controversia —que en ciertos casos resultó letal— consistente en especies de Streptococcus y Serratia vivas o atenuadas por calor en pacientes con cáncer terminal. Más tarde esta vacuna demostró una supervivencia libre de enfermedad superior a 10 años en ~30% de los pacientes a los que se había inoculado (60 de 210 en total), constituyendo el primer paradigma de inmunoterapia. Al mismo tiempo, Thomas Glover y Virginia Livingston-Wheeler afirmaron, de manera controvertida, que las bacterias se podían cultivar a partir de tumores y que las vacunas bacterianas eran efectivas contra el cáncer, sugiriendo el origen bacteriano de la enfermedad neoplásica. Estas primeras teorías y enfoques terapéuticos constaban de numerosos errores. Así pues, sin evidencia mecanicista, resultados irreproducibles y terapias peligrosas, la teoría bacteriana del cáncer fue descartada.

La teoría viral del cáncer ganó fuerza después del descubrimiento de Peyton Rous en 1911 de un virus oncogénico transmisible en aves domésticas. Durante décadas se intentó encontrar un virus como agente etiológico de cada cáncer, lo que permitió el hallazgo del virus de Epstein-Barr como agente causal del papiloma humano o la implicación de los virus de la hepatitis en el proceso de carcinogénesis. No obstante, al no hallar un agente vírico tras cada tipo de cáncer, la hipótesis fue sustituida por la teoría de la mutación somática.

Después de décadas de investigación, la evidencia actual señala el potencial papel de la microbiota en el diagnóstico, la patogénesis y el tratamiento del cáncer. Esta reevaluación surge de un mayor conocimiento del nº de bacterias que habita en nuestro organismo, aproximadamente igual a la cantidad de células humanas. Aunque la mayoría de las relaciones microbiota-cáncer propuestas se centran en la microbiota intestinal, estudios recientes sugieren la importancia funcional de la microbiota intratumoral.

No obstante, pese a los avances en el conocimiento de esta materia, son muchas las cuestiones que quedan por responder aún: ¿Hasta qué punto los microorganismos son agentes causales, actores cómplices o espectadores pasivos? ¿Tiene propiedades terapéuticas la microbiota intratumoral? ¿Qué papel juegan los microorganismos en el diagnóstico, tratamiento, monitorización e incluso pronóstico del paciente? (3).

 

MICROBIOTA Y CÁNCER: MECANISMOS IMPLICADOS

La relación entre microbiota y cáncer es cuanto menos compleja. Si bien históricamente el cáncer ha sido considerado una enfermedad cuyo desarrollo está determinado por la asociación de factores genéticos y ambientales, hoy en día se sabe que en torno al 20% de los tumores malignos están condicionados por la microbiota.

Las bacterias habitantes en la mucosa pueden constituir un microambiente tumoral en las neoplasias del tracto aerodigestivo, y los microbios intratumorales pueden determinar el crecimiento y la diseminación del cáncer a través de numerosos mecanismos. De hecho, se ha demostrado que algunos microorganismos integrantes de la microbiota provocan daños en el ADN induciendo la aparición de mutaciones somáticas (4).

Sin embargo, el papel de la microbiota en el cáncer no se reduce a efectos negativos, sino que también participa de la desintoxicación de compuestos procedentes de la dieta, reduciendo la inflamación y regulando la proliferación celular. Estas propiedades hacen de la microbiota una potencial diana susceptible de manipulación para el propio beneficio del paciente (por ejemplo, enriquecimiento de especies bacterianas anticancerígenas sobre especies propatógenas). De hecho, las terapias antitumorales basadas en microorganismos han sido ampliamente utilizadas durante el último siglo: Desde las toxinas de Coley hasta la ingeniería microbiana y trasplantes de microbiota actuales.

Han surgido múltiples teorías sobre la participación bacteriana en la tumorigénesis; entre ellas se encuentran el modelo driver-passenger, la hipótesis keystone y el modelo hit-and-run. También destacan el modelo de disbiosis crónica y los cambios mediados por biopelículas en la función tisular, ambas extensiones del modelo driver-passenger. En el modelo de driver-passenger una bacteria o grupo de bacterias tumorigénicas reclutan miembros de la microbiota para contribuir al proceso de tumorigénesis. La hipótesis keystone establece que la presencia de una bacteria tumorigénica, incluso en muy baja concentración, permite la colonización de bacterias procancerígenas colaborativas adicionales. Por su parte, para el modelo de hit-and-run, la colonización y daño transitorio provocado por una bacteria pro-cancerígena son necesarios y suficientes para desencadenar el proceso de tumorigénesis (Figura 2).

Figura 2. Teorías de implicación bacteriana en la tumorigénesis. (Knippel RJ, Drewes JL, Sears CL. The Cancer Microbiome: Recent Highlights and Knowledge Gaps. Cancer Discov [artículo de revista] 2021).

 

Por su parte, Garret, establece una división de los mecanismos implicados en la relación entre microbiota y carcinogénesis en tres categorías (Figura 3):

  • Alteración del equilibrio entre proliferación y muerte de las células del huésped
  • Regulación del sistema inmunológico
  • Procesamiento de compuestos procedentes del metabolismo del huésped, alimentos o fármacos.