https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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El uso de los antimicrobianos en la práctica médica ha supuesto una auténtica revolución en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Con esta terapia se han salvado millones de vidas en todo el mundo. Sin embrago el uso y abuso, junto con la mala prescripción médica que se han hecho de ellos, los han convertido en la actualidad en un problema médico de enrome importancia. Esto es debido a que las bacterias han desarrollado mecanismos de defensa contra estos antimicrobianos, principalmente, debido a su exposición, en algunos casos. Aunque hay que destacar que la resistencia de las bacterias a los antimicrobianos es un proceso natural, que actualmente se ha acrecentado debido, como hemos dicho anteriormente, a la sobre exposición a la que han estado expuesta.
Esta resistencia a los antimicrobianos ha provocado un aumento en el gasto sanitario, que en algunos países es difícilmente asumible, aparte de elevar el número de muertes de personas en todo el mundo.
En España, la resistencia a los antimicrobianos, también constituye un problema de gran magnitud, con un gasto adicional de unos 150 millones de euros al año.
En este trabajo de revisión bibliográfica hemos analizado el papel de una cefalosporina de tercera generación como es la ceftazidima, administrada conjuntamente con un inhibidor de β-lactamasas, pero que no es β-lactámico. Esta asociación ceftazidima/avibactam nos proporciona una gran ayuda terapéutica para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas, para infecciones del tracto urinario complicadas y para neumonías complicadas y producidas por ventilación mecánica.
Los antibióticos β-lactámicos y en concreto las cefalosporinas, son aquellos que actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular, en concreto son capaces de inhibir la reacción de transpeptidación, no permitiendo que se forme la malla que se produce como consecuencia del entrecruzamiento del peptidoglicano lineal, y, además son capaces de actuar sobre los inhibidores de autolisina.
Se trata de una asociación medicamentosa que presenta unos buenos resultados clínicos en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias de la familia Enterobacteriácea y frente a Pseudomonas aeruginosa, con una serie de eventos adversos no muy negativos, que nos hacen elegir de forma preferente este tratamiento. Por ejemplo, ceftazidima/avibactam es activa frente a Escherichia coli, Klebsiella spp, dentro de los Gram negativos. Con respecto a bacterias Gram positivas, es activa, frente a Streptococcus spp, Enterococcus spp y frente a Bacteroides fragilis.
Como todas las cefalosporinas, ceftazidima, presenta un núcleo central cefemo con tres posibles posiciones para la introducción de radicales. Así en la posición 3 puede existir un sustituyente que dependiendo del tipo que sea nos dará lugar a cefalosporinas con mayor o menor tiempo de metabolización por el organismo. En la posición 4 tiene que existir un grupo carboxílico libre o formando una sal para que haya actividad, y en la posición 7 del grupo cefemo existe una cadena amídica que es la que más sustituyentes va a admitir y que dependiendo del radical nos dará lugar a los distintos tipos de cefalosporinas
Los estudios clínicos como son el RECLAIM, RECAPTURE; REPRISE y REPROVE, han demostrado claramente los beneficios que proporciona la asociación ceftazidima/avibactam frente a infecciones intraabdominales complicadas, infecciones del tracto urinario complicadas y frente a neumonías nosocomiales y producidas por ventilación mecánica. Todo ello mostrando un perfil de seguridad bastante bueno. La relación de dosis entre ceftazidima y avibactam suele ser de 4:1, es decir, dosis de 2000mg/500 mg. No obstante, la dosis habrá de ser modificada dependiendo de la funcionalidad renal del paciente. En casos de insuficiencia renal del paciente las dosis a administrar serán menores, pero manteniendo la misma relación citada anteriormente.
Palabras clave: Antimicrobianos, resistencia, cefalosporinas, ceftazidima, avibactam, infecciones, bacterias, tratamiento.
The use of antimicrobials in medical practice has led to a real revolution in the treatment of infectious diseases. With this therapy, millions of lives have been saved around the world. However, the use and abuse, together with the bad medical prescription that has been made of them, have made them today a medical problem of great importance. This is because bacteria have developed defense mechanisms against these antimicrobials, mainly due to their exposure, in some cases. Although it should be noted that the resistance of bacteria to antimicrobials is a natural process, which has currently increased due, as we have said before, to the overexposure to which they have been exposed.
This resistance to antimicrobials has led to an increase in health spending, which in some countries is difficult to accept, apart from increasing the number of deaths of people worldwide.
In Spain, antimicrobial resistance is also a problem of great magnitude, with an additional expenditure of about 150 million euros per year.
In this literature review we have analyzed the role of a third-generation cephalosporin such as ceftazidime, administered together with a β-lactamase inhibitor, but which is not β-lactam. This ceftazidime/avibactam combination provides us with a great therapeutic aid for the treatment of complicated intra-abdominal infections, for complicated urinary tract infections and for complicated pneumonias produced by mechanical ventilation.
β-lactam antibiotics and specifically cephalosporins, are those that act by inhibiting the synthesis of the cell wall, in particular they are able to inhibit the transpeptidation reaction, not allowing the mesh that occurs as a result of the crosslinking of linear peptidoglycan to form, and they are also able to act on autolysin inhibitors.
It is a drug association that presents good clinical results in the treatment of infections caused by bacteria of the Enterobacteriaceae family and against Pseudomonas aeruginosa, with a series of not very negative adverse events, which make us preferentially choose this treatment. For example, ceftazidime/avibactam is active against Escherichia coli, Klebsiella spp, within Gram negative. With respect to Gram-positive bacteria, it is active against Streptococcus spp, Enterococcus spp and against Bacteroides fragilis.
Like all cephalosporins, ceftazidime has a central cephemus nucleus with three possible positions for the introduction of radicals. Thus in position 3 there may be a substituent that depending on the type that is will give rise to cephalosporins with greater or lesser time of metabolization by the organism. In position 4 there must be a free carboxylic group or forming a salt for there to be activity, and in position 7 of the cefemo group there is an amide chain that is the one that will admit more substituents and that depending on the radical will give rise to the different types of cephalosporins
Clinical studies such as RECLAIM, RECAPTURE; REPRISE and REPROVE, have clearly demonstrated the benefits provided by the ceftazidime/avibactam association against complicated intra-abdominal infections, complicated urinary tract infections and against nosocomial pneumonias and those produced by mechanical ventilation. All this showing a pretty good safety profile. The dose ratio between ceftazidime and avibactam is usually 4:1, i.e. doses of 2000mg/500 mg. However, the dose will have to be modified depending on the renal functionality of the patient. In cases of renal failure of the patient the doses to be administered will be lower, but maintaining the same relationship mentioned above.
Keywords: Antimicrobial, resistance, cephalosporins, ceftazidime, avibactam, infections, bacteria, treatment.
En este trabajo de revisión bibliográfica vamos hablar de los antibióticos de forma general, de su importancia en la clínica actual y pasada, y de los problemas que surgen como consecuencia de su uso indiscriminado, generando resistencias a los mismos que han complicado de manera notable su uso.
En especial vamos a indagar sobre una cefalosporina de tercera generación (CEFTAZIDIMA), que ha resultado muy útil en el tratamiento de enfermedades producidas por bacterias multirresistentes. La administración por vía intravenosa de esta cefalosporina se va a realizar conjuntamente con la administración de un inhibidor β-lactámico que químicamente no presenta un anillo β-lactámico.
El uso de los antimicrobianos en la práctica médica, junto con las medidas higiénico alimentarias y de saneamiento, han supuesto una verdadera revolución en la salud pública para controlar las enfermedades infecciosas producidas por microorganismos. Con el uso de antimicrobianos se ha conseguido salvar a millones de vidas, reduciéndome de forma drástica el número de fallecimientos, pero al mismo tiempo, las bacterias se han ido adaptando a estos nuevos fármacos provocando que muchas de ellas sean capaces de crear resistencia y que la eficacia de estos antibióticos se vea muy resentida. (1)
No obstante, hoy en día, aún, las enfermedades producidas por bacterias siguen siendo una causa importante de muerte para el ser humano, sin embargo, esta incidencia en la mortalidad ha ido descendiendo de manera notable desde el siglo XIX hasta nuestros días. (1)
Los antimicrobianos empezaron a emplearse en medicina en la década de los años cuarenta del siglo pasado, constituyendo una verdadera solución a multitud de infecciones producidas por bacterias, salvando millones de vidas y aumentando de manera notable la esperanza de vida de la población mundial. Sin embargo, actualmente la eficacia de estos medicamentos se está viendo disminuida de forma alarmante como consecuencia de las resistencias que presentan muchas de ellas. Por ejemplo, en los años ochenta salió al mercado los derivados de las quinolonas, pues bien, el 100% de las cepas de Escherichia coli, eran sensibles al ciprofloxacino, sin embargo, hoy en día el 36% de las cepas de Escherichia coli son resistentes a dicho antibiótico. (1)
Dentro de las cifras que podemos aportar, cabe afirmar que en el continente europeo en el año 2007 se produjeron unas cuatrocientas mil infecciones por microorganismos que eran resistentes a los antibióticos. De estas infecciones, aproximadamente, unas veinte y cinco mil terminaron de una manera fatídica para el paciente. En Estados Unidos en el año 2007 las infecciones por bacterias resistentes a antibióticos fueron de dos millones de los cuales unos veinte y tres mil terminaron en muerte del paciente. Todo esto, actualmente, implica un aumento notable del gasto sanitario, como consecuencia de tener que utilizar durante más tiempo el tratamiento y por requerir mayor tiempo de hospitalización. (1)
Actualmente se calcula que hay unas 700.000 muertes/año en el mundo, como consecuencia de infecciones producidas por bacterias resistentes a antimicrobianos. De estas, unas 33.000 muertes/año se producen en la Unión Europea (UE). (2)
En España se calcula que se producen unas tres mil muertes/año causadas por bacterias multirresistentes, pero, es más, se cree que en torno a unos cuatro millones de personas en España pueden sufrir infecciones por bacterias multirresistentes. No obstante, la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) estima que en España las bacterias multirresistentes producen unas 35.000 muertes/año. (2)
Se cree que para el año 2050 la primera causa de muerte en la población mundial será como consecuencia de las infecciones por bacterias multirresistentes. (3)
El gasto que genera el tratamiento de este tipo de infecciones se cifra en una cantidad de alrededor de unos 1.500 millones de €/año en la Unión Europea y en España podría estar por encima de 150 millones de €/año, debido principalmente a que los pacientes van a soportar un mayor tiempo de hospitalización y porque irremediablemente tendremos que aplicar más medidas terapéuticas para corregir la infección. (2)
En España y en el año 2019 se aprobó el nuevo Plan Nacional Frente a la Resistencia a los Antibióticos (PRAN), cuyo principal objetivo es disminuir la proliferación de bacterias multirresistentes, con la intención de que el impacto sobre los seres humanos y los animales sea el mínimo posible. (1)
Además, hay que subrayar que el proceso de resistencia de las bacterias a los antibióticos ha existido siempre, incluso antes de que el hombre fuera capaz de utilizarlos, es decir, se trata de un proceso totalmente natural de defensa que las propias bacterias desarrollan, lo que ocurre es que su prevalencia era muy baja. (1)
Pero con el uso, por parte del ser humano, de los antibióticos se ha ido incrementando esta prevalencia, al estar las bacterias más tiempo en exposición con los antimicrobianos. (1)
Las infecciones que causan las bacterias resistentes a los antimicrobianos son mucho más difíciles de tratar que las que producen las bacterias no resistentes, esto lleva consigo, como hemos dicho anteriormente, un incremento de los gastos sanitarios, y por supuesto, un aumento de la mortalidad de los pacientes. (4)
De ahí, que tengamos que intentar cambiar la forma de prescribir y utilizar estos fármacos. Estos cambios en la forma de actuar con los antibióticos, también deben de incluir medidas encaminadas a reducir las infecciones como pueden ser el lavado de manos, el uso de vacunas para prevenirlas, unas adecuadas medidas higiénicas alimentarias y por supuesto medidas de protección sexual. (4)
La resistencia a los antimicrobianos se está viendo aumentada en todo el planeta de forma alarmante. Así, por ejemplo, en los países en donde la prescripción de estos fármacos no necesita receta médica, sino que son de venta libre, se está observando que hay un incremento demasiado rápido de bacterias que presentan resistencia a los antibióticos debido sobre todo al mal uso que se hacen de estos fármacos. (1)
A esto hay que añadir, que incluso en la práctica clínica normal se está produciendo un abuso y mal uso de la utilización de estos fármacos, ya que se utilizan de forma indiscriminada incluso en infecciones producidas por virus, pero sobre todo hay que resaltar el uso indiscriminado que se hace de ellos en la práctica de veterinaria, en las malas condiciones higiénicas de los centros sanitarias y en la propia cadena alimentaria. (3)
Según la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) se estima que se pueden dar, como hemos dicho anteriormente, unas 700.000 muertes/año en el mundo como consecuencia de la aparición de infecciones multirresistentes a los antibióticos. De ahí que se esté generando un problema grave de salud pública, estimándose que, dentro de unos 25 años, este número de muertes podría ser de unos 10.000.000 y esto conllevaría un gasto de aproximadamente de unos ocho billones de euros. Como consecuencia de ello nace un proyecto llamado “Trabajando juntos para combatir la resistencia a los antimicrobianos” llevado a cabo conjuntamente por la OPS, la FAO (Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y Agricultura) y la OIE (Organización Mundial de la Sanidad Animal), a la que se les ha unido la Unión Europea. (5)
Este proyecto está inspirado en cuatro principios: (5)
Por otra parte, y como hemos dicho anteriormente, el abuso y la mala praxis de la utilización de los antimicrobianos, así como un control inadecuado de los procesos infecciosos, las malas condiciones higiénico sanitarias o una incorrecta o mala manipulación de los alimentos o de los procesos de elaboración de los mismos, producen que cada vez más aparezcan bacterias resistentes a los antimicrobianos. Esto provoca que las enfermedades infecciosas sean más difíciles de tratar, aparte de elevar el gasto de una manera exponencial. (5)
Si este problema no se afronta de forma radical y se controla, nos puede acarrear consecuencias graves tanto a nivel social, como a nivel económico y de seguridad sanitaria. (5)
No obstante, también se echa de menos el que exista un menor gasto en investigación sobre el desarrollo de nuevas familias de antimicrobianos. (3)
En este sentido, la Unión Europea en el año 2012 impulsó el programa New Drugsforbad Bugs (ND4BB), dotado con 700 millones de € para la investigación de nuevos antimicrobianos. En la misma línea, en el año 2017 la Comisión Europea propuso un nuevo plan de acción sobre la resistencia a los antibióticos, dándole una mayor importancia a la investigación de nuevos fármacos. (3)
La OMS publicó en el año 2017 la primera lista de bacterias patógenas resistentes a los antimicrobianos, en donde se incluyen las doce familias de bacterias más patógenas para el organismo humano. (3)
En esta lista la máxima prioridad se la asigna: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacteriaceae por su resistencia a carbapenem. (3)
La OMS ha elaborado un Plan de Acción Mundial referido a la resistencia por parte de las bacterias a los antibióticos que contempla cinco objetivos, que podemos ver en la tabla 1, así, por ejemplo, podemos citar los programas de optimización de los antimicrobianos en instituciones sanitarias de los países de ingresos bajos y medianos, que pueden ser de gran utilidad.
Tabla 1: Tomada de los programas de optimización de los antimicrobianos (OMS). (6)
En resumen, las resistencias a los antibióticos están provocando un enorme problema, para abordar muchas de las enfermedades infecciosas que existen hoy en día. Al mismo tiempo, están generando un gasto excesivo en los Sistemas Nacionales de Salud.
Figura 1: Porcentaje de aislamiento de un grupo de bacterias resistentes en España entre 2016 y 2019, específicamente, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae resistentes a cefalosporinas de 3ª generación y Pseudomonas aeruginosa. (2)
En las figuras 2, 3 y 4 se ilustra el consumo de antibióticos a nivel comunitario, a nivel de hospitales y la relación que existe entre el aislamiento de bacterias resistentes y el consumo de antimicrobianos. Los datos han sido seleccionados del Plan Nacional a la Resistencia a los Antibióticos y abarcan el periodo de 2015-2019.
Figura 2: Consumo de antimicrobianos en el ámbito comunitario. En DHD. España. (2)
Figura 3: Consumo de antimicrobianos en hospitales. En DHD. España. (2)
Figura 4: Aislamiento de bacterias resistentes y consumo de antibióticos.España. 2010-2019. (2)
Los antibióticos pueden actuar de varias formas sobre las bacterias, entre estas maneras podemos citar los siguientes mecanismos de acción:
Se trata de inhibir la síntesis de la pared celular de las bacterias, para ello será necesario que la bacteria esté en crecimiento activo. La pared celular es una estructura particular que presentan las células procariotas y que no existe en las células eucariotas. Esta pared celular puede verse afectada por diferentes procesos, en primer lugar, puede verse afectada en su síntesis por antimicrobianos del tipo de la fosfomicina y cicloserina, también se puede incidir en el transporte de los precursores necesarios que van a formar la pared celular como puede ser la bacitracina y las mureidomucinas, o incluso, en su forma de organizarse estructuralmente como es el caso de los β-lactámicos y glucopéptidos. (7, 8)
En este caso lo que suele ocurrir es que una serie de compuestos farmacológicos se unen a una determinada enzima, por ejemplo, β-lactamasas que se unen de forma irreversible, facilitando, de esta manera, la acción del antibiótico sobre la bacteria. Es el caso del ácido clavulánico, que en combinación con amoxicilina se usan para infecciones de bacterias con acción β- lactámica. Es decir, el compuesto β-lactámico es capaz de unirse a un enzima determinado que interviene rompiendo el enlace β- lactámico de la amoxicilina, de esta manera la amoxicilina puede ejercer libremente su acción impidiendo la formación de la pared celular de la bacteria. (7)
La forma de actuar aquí es produciendo una modificación en la permeabilidad de dicha membrana citoplasmática, con esto se consigue que se produzca una salida de iones potasio (K+) y otras sustancias que acaban por lisar a la bacteria, como ocurre con los antibióticos llamados polimixinas y la daptomicina (7, 8)
Los ribosomas de las bacterias tienen dos subunidades una de 30S (la S es una unidad de densidad que se denomina densidad Sverberg. Esta subunidad está formada por ARNr 16 S y 21 proteínas) y otra de 50S (fracción formada por ARNr 5S, 23S y 31 proteínas). Pues bien, estos fármacos pueden actuar sobre la subunidad 30S o sobre la subunidad 50S impidiendo el desarrollo y crecimiento de la bacteria. Son antibióticos bacteriostáticos, es decir, no lisan a la bacteria, sino que impiden su desarrollo. Como la síntesis proteica consta de una serie de etapas, resulta que hay muchos antimicrobianos que pueden actuar impidiendo dicha síntesis, en sus diferentes fases. Por ejemplo, en la fase de activación de la síntesis proteica puede actuar la mupirocina (antibiótico usado normalmente en el impétigo), en la fase de iniciación podemos encontrar a los derivados de las oxazolidinonas ( se unen a la subunidad 50S formando un complejo de iniciación 70S 1-14) y a los derivados de los aminoglucósidos, en la fase de fijación del complejo aminoácido ARNt al ribosoma, encontramos a las tetraciclinas (se unen a la subunidad 30 S del ribosoma impidiendo la unión del ARNt y a las glicilciclinas, y, por último, en la fase de elongación podemos encontrar antimicrobianos derivados de los anfenicoles, lincosamidas, macrólidos, etc… (7, 8)
Actúan a nivel de la división del ADN de la bacteria impidiendo su duplicación. Generalmente se ven afectados actuando sobre la ARN polimerasa dependiente de ADN, como es el caso de las rifamicinas, pero, también estos antimicrobianos pueden actuar en el proceso de enrollamiento y desenrollamiento del ADN como ocurre en el caso de los derivados de las Quinolonas. No obstante, hay algunos antimicrobianos que su acción la realizan directamente sobre el ADN, entre estos antimicrobianos podemos citar a los nitroimidazoles y a los nitrofuranos. (7, 8)
Son los llamados antimicrobianos antimetabólicos. Por ejemplo, para la síntesis del ácido tetrahidrofólico se necesita pteridina y PABA (ácido paraaminobenzoico) y la acción de una enzima llamada dihidropteroatosintetasa, pues la inhibición de esta enzima produce la no formación de ácido tetrahidrofólico y por tanto se inhibe el desarrollo de la bacteria. Entre ellos, podemos citar trimetropim y los derivados de las sulfamidas, antimicrobianos que se utilizan de forma generalizada en el caso de infecciones urinarias. (7, 8)
En la siguiente figura 5 exponemos de forma esquemática un cuadro resumen de los mecanismos de acción de los antimicrobianos sobre las bacterias.
Figura 5.- Mecanismos de acción de los antibióticos.(9)
Las bacterias poseen una estructura denominada pared celular, que es fundamental para mantenerla con vida, pues sirve de barrera protectora y le permite mantener las relaciones adecuadas con el medio ambiente y al mismo tiempo, es capaz de asegurar la forma de la bacteria, es decir, es la responsable de mantener la integridad de la bacteria.
La pared celular está formada por un compuesto polimérico de carácter heterogéneo llamado peptidoglicano que va a permitir que dicha pared celular se estabilice y le proporcione rigidez a través de un entramado con muchas uniones cruzadas formando una especie de malla. Estas uniones van a ser muy diferentes de unas bacterias a otras. Pues bien, las cefalosporinas van a actuar impidiendo que se produzca la síntesis del peptidoglicano y como consecuencia no se formará dicha pared celular y la bacteria quedará completamente lisada. Por tanto, clasificamos a las cefalosporinas como antimicrobianos bactericidas. (10)
En la formación del peptidoglicano van a intervenir, aproximadamente, unas treinta enzimas y la síntesis se podría establecer en tres etapas, según algunos autores o en cuatro etapas según otros autores. En todo caso, esta última etapa es la que recibe el nombre de transpeptidación y se va a producir por fuera de la pared celular, es decir en el exterior de la misma. En esta etapa se produce el entrecruzamiento de dos cadenas, que precisamente es el lugar donde van a actuar los antimicrobianos β- lactámicos, ya que inhiben a la enzima transpeptidasa. Esto a su vez desencadena una serie de acontecimientos, como veremos posteriormente, tendentes a impedir la formación de la pared celular y la lisis de la bacteria. (10)
Desde hace relativamente poco tiempo se ha descubierto que en la membrana citoplasmática de las bacterias existen unas proteínas a las cuales se pueden unir las cefalosporinas de forma covalente, y algunas de ellas pueden poseer actividad transpeptidasa. (10)
Lo que en realidad hacen las cefalosporinas es unirse a una proteína llamada proteína fijadora de penicilinas (PBP) y es capaz de actuar inactivando a los llamados inhibidores de la autolisina endógena (se trata de una enzima capaz de hidrolizar la capa de peptidoglicano en un lugar muy concreto, entre el ácido N-acetilmurámico y el residuo de Ala, que forma en puente peptídico. Hay varias PBPs, pero las más conocidas son las siguientes: 1a, 1b, 2 y 3. En realidad son transpeptidasas cuya función es producir el entrecruzamiento. También son carboxipeptidasas (actúan en la elongación) y endopeptidasas (actúan en la terminación). El efecto de un antibiótico β-lactámico va a depender del lugar por donde se una a la PBP. (11)
La acción de esta autolisina es la de destruir las paredes celulares de las bacterias provocando la lisis de las mismas. Aquellas cepas bacterianas que no contienen autolisina suelen ser tolerantes a los antibióticos β-lactámicos, es decir, son capaces de inhibir su crecimiento en presencia del antibiótico β-lactámico, pero estas cepas no se destruyen por completo. (11)
Las cefalosporinas se unen a las proteínas fijadoras de penicilinas, que a su vez inactivan a los inhibidores de la autolisina, lo que hace que esta proteína empiece a degradar la pared celular. (11).
Para ver todo esto de una forma más amplia vamos a analizar la síntesis del peptidoglicano. Dicha síntesis se va a desarrollar en cuatro etapas fundamentales más una última etapa adicional en donde se va a producir la regeneración del transportador lipídico.
La primera etapa se va a producir en el citoplasma celular y en ella se va a producir la síntesis para formar todos los precursores solubles que van a estar implicados en la posterior síntesis. (12)
En esta etapa los monosacáridos N-acetilglucosamina y Ácido N- acetilmurámico se van activar. Su activación se va a realizar uniéndose a la uridina difosfato (UDP) (nucleósidos fosfato). (12)
A continuación, se va a producir la unión de estos dos monosacáridos, mediante enlaces glucosídicos β-1,4 y, de esta forma van a sintetizar un disacárido que, a posteriori, será la secuencia que se va repetir en el peptidoglicano. (12)
Posteriormente a la N-acetilglucosamina se le van a ir añadiendo de forma ordenada los aminoácidos L-Ala, D-Glu, m-DAP, D-ala-D-ala, y como consecuencia de ello se formará un pentapéptido. (12)
En la segunda etapa se va a producir la unión del UDP-NAM-pentapéptido, a un compuesto denominado undecaprenil fosfato (Lip-P), que se trata de un transportador de membrana y cuya reacción está catalizada por una enzima translocasa de tipo específico. De esta unión se forma el compuesto UDP-NAN-pentapéptido- undecaprenilfosfato. (12)
Posteriormente, y una vez tenemos el UDP-NAM-pentapéptido- undecaprenilfosfato, mediante una transferasa se le une a éste la NAG desde el UDP- NAG. (12)
El complejo formado se encuentra unido a la parte interna de la membrana por lo que a continuación aparece otra molécula llamada bactoprenol, que es capaz de transportar la molécula anterior desde la cara interna de la membrana a la cara externa de la misma, ya que todo el proceso se realiza en la parte interna de la membrana. (12)
En concreto, su nombre real es el fosfobactoprenol que va a ser el encargado de transportar el N-acetil murámico (NAM) y la N-acetil glucosamina (NAG) desde la cara interna de la membrana celular a la externa. (12)
Su nombre químico es el C55-isoprenilo pirofosfato (pirofosfato de undecaprenilo). (12)
En resumen, se trata de un lípido que es sintetizado por tres tipos diferentes de Lactobacillus. Está formado por un poliisoprenoide de 55 átomos de C que resulta de repetir once veces la unidad isoprenoide y que contiene un grupo fosfato terminal. (12)
El producto final resultante de esta segunda etapa es el Lip-P-P-NAM (pentapéptido)-NAG. (12)
En esta situación es cuando se pueden producir algunas modificaciones, como las que ocurren en Staphylococcus aureus en donde el grupo carboxílico del D- Glutámico que se encuentra situado en la posición dos, es amidado formando un grupo CO-NH (amídico). (12)
Por otra parte, en la bacteria anterior se producen o forman una serie de puentes peptídicos consistentes en una pentaglicina, que presenta como particularidad su capacidad de unirse al grupo amino terminal del aminoácido L-Lys, en concreto en la posición tres. (12)
En la figura 6 representamos esquemáticamente la síntesis del peptidoglicano. En color rojo se muestra como la cicloserina es capaz de inhibir el paso de L-Ala a D- Ala y a su vez, es capaz de inhibir la unión de la D-Ala al dipéptido D-Ala-D-ala.
Como se puede observar, el bactoprenol se encuentra se encuentra situado en la cara interna de la membrana citoplasmática.
Dos antimicrobianos que actúan en esta fase pueden ser la bacitracina y, por supuesto, la vancomicina.
Figura 6: Síntesis del peptidoglicano. (12)
En la etapa tercera se produce una polimerización de varias unidades disacáridicas. El bactoprenol se da la vuelta y el complejo queda mirando hacia la parte exterior de la membrana. A continuación, tiene lugar la reacción de transglucosidación, obteniéndose durante esta fase un peptidoglicano lineal. (12)
En la cuarta etapa este peptidoglicano lineal sufre un proceso de transpeptidación (reacción que consiste en transferir uno o más aminoácidos de una cadena polipeptídica a otra), que lo que va a producir es un entrecruzado de cadenas o malla, obteniéndose un peptidoglicano maduro. (12)
Muchas bacterias son capaces de poder controlar el nivel de entrecruzamiento del peptidoglucano ya formado. En otras muchas bacterias existen unas enzimas llamadas autolisinas que son capaces eliminar los péptidos que primigeniamente se habían unido al NAM. (12)
Un ejemplo de transpeptidación lo representamos en la figura 7, tomando como ejemplo la transpeptidación que se produce en S. aureus.
Figura 7: Reacción de transpeptidación. (12)
Pues bien, podemos concluir que las cefalosporinas inhiben la reacción de transpeptidación, no permitiendo a la bacteria que se produzca el entrecruzamiento del peptidoglicano lineal, y, además son capaces de actuar sobre los inhibidores de autolisina, con lo que esta proteína al verse libre en su acción comienza a degradar las cadenas de peptidoglicano o mureína, produciendo la descomposición de la pared celular y por tanto su lisis.
El proceso de resistencia de las bacterias a los antibióticos sigue las leyes de Darwin, es decir, sobrevive la bacteria que mejor se adapta al medio ambiente. Por eso la resistencia de las bacterias a los antibióticos es un proceso natural e inevitable, lo único que podemos hacer es retrasar en mayor o menor medida dicho proceso con determinadas medidas que explicaremos más adelante. (13)
Una bacteria es capaz de producir resistencia a los antimicrobianos de varias formas o por medio de varios mecanismos, entre ellos podemos citar cuatro:
Estas enzimas pueden ser codificadas por genes que están en los cromosomas, por plásmidos y transposones (son trozos de DNA que son capaces de moverse y poder unirse a lugares distintos dentro del genoma bacteriano). (17)
Un ejemplo, de esto es la producción de β-lactamasas que inhiben a los antibióticos β-lactámicos, como penicilinas o cefalosporinas. Estas β-lactamasas están codificadas por genes que pueden ser naturales o inducibles y lo que hacen es fracturar el anillo β-lactámico originando un compuesto inactivo biológicamente, sin capacidad de actuar sobre el desarrollo de las bacterias. (17)
Las cefalosporinas, como hemos dicho anteriormente, son antimicrobianos β- Lactámicos, es decir, poseen un anillo β-Lactámico fusionado con un anillo dihidrotiazínico. A la unión de estos dos anillos es a lo que denominados núcleos cefemo o cefem. (18)
En algunas bibliografías podríamos estar hablando del ácido cefalosporánico, siempre y cuando las posiciones de R2 y R7 tengan como sustituyente únicamente un hidrógeno. (18)
Figura 8. Estructura del grupo cefemo (18)
El núcleo cefemo presenta resistencia frente a muchas penicilinasas y está formado de manera fija por un grupo carboxílico en posición cuatro y por una cadena lateral en posición 7 (se comienza a enumerar por el átomo de S y se continúa siguiendo las agujas del reloj) que es un derivado de una amida. (18)
En posición 3, el grupo cetoxi puede ser sustituido por otros grupos distintos, al igual que pueden existir otras modificaciones en la cadena lateral en posición 7. Así mismo, el hidrógeno que está hacia fuera en la posición 7 puede ser cambiado por otros grupos o sustituyentes. (18)
El ácido carboxílico libre en posición 4 es esencial para la actividad y toda modificación que se haga de este grupo, lleva consigo una disminución o pérdida drástica de la actividad. Así mismo, el H en posición 7 presenta estereoquímica cis, que es fundamental para la actividad. También son esenciales para la actividad el sistema bicíclico y la lactama. (18)
En la figura 9 vemos cuales son las partes esenciales para la actividad de las cefalosporinas y que, por tanto, no pueden ser modificadas. Estas partes esenciales son, por un lado, el sistema bicíclico (constituido por el anillo β-lactámico y, por otro lado, el anillo dihidrotiazínico.
Es muy importante la estereoquímica de la molécula, sobre todo referida al Hidrogeno que está en la posición 7 y el hidrogeno que está en la posición 8, que tienen que estar en cis, es decir en el mismo plano. Junto a esto, también es esencial que el ácido carboxílico en la posición 4 se encuentre libre, aunque puede estar ionizado formando sales de Na+ o K+. (18)
Figura 9. Partes esenciales de las cefalosporinas. (18)
Todas las modificaciones realizadas en la posición 7 se obtienen a partir del ácido 7-ACA (ácido 7-aminocefalosporánico). La acilación (reacción que ocurre cuando se añade un grupo acilo a un compuesto determinado) del 7-ACA con derivados de ácidos carboxílicos ha dado lugar a la síntesis de muchas cefalosporinas usadas en terapia farmacológica. (18)
Figura 10. Obtención de derivados de cefalosporinas por acilación. (18)
Por otra parte, la introducción de grupos electrón atrayentes en posición α respecto al grupo carbonilo da lugar a la formación de dos cefalosporinas llamadas cefapirina y cefaloglicina. (18)
La introducción en posición 3 de un grupo acetoximetilo (-OCOCH3) y un doble enlace entre el C2 y C3 da lugar a la formación de la cefalosporina C, que se obtiene generalmente por fermentación. (18)
Figura 11. Cefalosporina C. (18)
La cefalosporina C tiene como peculiaridad el hecho de que metabólicamente en el organismo se produce una hidrolisis del grupo acetilo en posición 3, transformándose en un alcohol, que es inactivo. El grupo acetoxi de la posición 3 puede sustituirse por otros reactivos nucleofílicos (especie química capaz de ceder un par de electrones libres a otra especie química para formar un enlace), originando la formación de la mayor parte de las cefalosporinas. (18)
Figura 12. Principales cefalosporinas obtenidas por sustitución nucleofílica en posición 3. (18)
Las cefalosporinas de la figura anterior son activas frente a Gram (+) y Gram (-), pero son menos potentes que las penicilinas. Los derivados tipo 3-Cloro y 3-metilo (ceflacor y cefalexina), se pueden administrar por vía oral, ya que presentan una elevada absorción intestinal. (18)
Cuando provocamos sustituciones en R3 se produce un cambio en las propiedades farmacocinéticas del compuesto. El grupo acetiloximetil es capaz de metabolizarse de forma rápida en el organismo debido, principalmente, a que sufre reacciones de hidrolisis y esto lleva consigo que la vida media de la cefalosporina, en cuestión, sea muy corta. (18)
Por otra parte, la introducción de sustituyentes en la posición 7α origina las cefamicinas. Estas cefalosporinas tienen dos características muy importantes, por un lado, tienen baja absorción oral, pero, por otro lado, son resistentes a β-lactamasas. Cuando realizamos modificaciones sobre las cefamicinas conseguimos de forma notable aumentar el espectro de acción sobre Gram (+), manteniendo el espectro de acción sobre Gram (-). Un ejemplo de esto lo constituye la Cefoxitina y el Cefminox. (18)
Podemos afirmar de forma general, que cuanto más voluminoso sea el sustituyente en posición 7, mayor será la resistencia a β-lactamasas, pues se va a producir un impedimento estérico en el enlace β-lactámico.
Figura 13. Estructura de Cefoxitina y Cefminox. (18)
La introducción de un grupo oximino (ROCN=C) en la posición α de la cadena lateral da lugar a las llamadas oximinocefalosporinas como la cefuroxima y la ceftizoxima. La primera es resistente a β-lactamasas, pero no es activa frente a Pseudomonas aeruginosa. La segunda es también resistente a β-lactamasas, es de amplio espectro y se utiliza por vía parenteral. (18)
Las cefalosporinas de tercera generación contienen, al mismo tiempo, un grupo aminotiazolil (C3H4N2S) y un radical metoxi-imino, lo que hace que presente gran actividad sobre bacterias de la familia Enterobacteriaceae. (18)
Hay muchas formas de clasificar a las cefalosporinas, así podemos citar la clasificación biológica de O’Callaghan. Esta clasificación está basada en el metabolismo de las cefalosporinas y en la acción frente a β-lactamasas. OCallaghan las clasificó en siete grupos. (19)
Hay otra clasificación de tipo química en función de los sustituyentes que haya en la posición siete o cadena lateral. En este caso se dividen las cefalosporinas en cuatro grupos. (19)
Otra clasificación es aquella que se basa en sus propiedades farmacocinéticas, es decir, en función del tiempo de vida media que tengan. (19)
Sin embargo, la clasificación que vamos a seguir por ser la más completa es la de J.D. Williams que en un principio las dividía en cuatro generaciones, aunque actualmente son cinco las generaciones de cefalosporinas. (19)
No obstante, hay unas nuevas cefalosporinas como son la Cefiderocol y Ceftolozane administrado conjuntamente con tazobactam. El Cefiderocol se administra en pacientes con infecciones de vías urinarias, sobre todo producidas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter, (20)
La acción de las cefalosporinas se va a llevar a cabo por una inhibición en la síntesis de la mureína o peptidoglicano, que al final va a provocar la lisis de la bacteria, ya que se inhibe la formación de la pared celular y como consecuencia se produce la muerte bacteriana. Son, por tanto, antimicrobianos bactericidas. Esto se produce gracias a que hay una unión de tipo covalente del anillo betalactámico con un sitio activo de unas enzimas llamadas penicillin-binding-protein (PBP). El peptidoglicano está formado en su parte final por dos terminaciones de aminoácidos (D-ala-D-ala). Esta estructura es muy parecida a los antibióticos β-lactámicos, esto hace que se produzca una unión fuerte e irreversible de tipo covalente de estos antimicrobianos con el sitio activo de las enzimas (PBPs)peptidoglicano, impidiendo su formación. (19)
No obstante, tenemos que tener en cuenta que hay varias PBPs, por ejemplo, están las PBP1, que son transglicolasas, las PBP3, que son transpeptidasas y las PBP4, 5 y 6, que son carboxipeptidasas, que son inactivas pero que son capaces de producir alteraciones fatales en la bacteria. La bacteria va a morir inmediatamente después de fijarse el antibiótico β-lactámico a las PBP1a, PBP 1B5, PBP2 y a las PBP3. De esta manera, la unión de una cefalosporina a la PBP, produce el bloqueo de las enzimas transglicolasas y de las transpeptidasas, y, por tanto, no se va a producir la unión entre N-acetilmurámico + péptido y N-acetilglucosamina, sobre todo en bacilos Gram (-), esto, a su vez, provoca que la pared celular sea incapaz de formarse. (19)
La disposición de las PBPs es diferente en Gram (+) de Gram (-). En estos últimas, las PBPs están orientadas hacia el espacio periplasmático. Sin embargo, en Gram (+) se encuentran situadas en la membrana citoplasmática, orientadas hacia el exterior. Esto es muy importante para la acción de las cefalosporinas, pues para que pueda ejercer bien su acción en Gram (-), la cefalosporina necesita una buena penetración por las porinas de la membrana externa, y, sin embargo, para Gram (+) no se necesita que la cefalosporina tenga un buen índice de penetración, pues como hemos dicho anteriormente, las PBPs están orientadas hacia el exterior de la membrana citoplasmática. (19)
Van a ser las cefalosporinas de cuarta generación las que presenten mayor índice de penetración en el espacio periplástico. (19)
A todo esto, podemos añadir, que los antibióticos β-lactámicos producen una activación de las autolisinas, como vimos anteriormente, que lo que hacen es destruir la capa de peptidoglicano de la bacteria. (19)
Por último, cabe destacar que cuando la cefalosporina actúa sobre una bacteria que no posee autolisinas endógenas se produce tolerancia bacteriana, es decir, hay un efecto inhibidor, pero no se produce la lisis de la bacteria. (21)
En resumen, podemos afirmar que las cefalosporinas actúan de dos formas, una uniéndose a las PBPs de forma covalente e irreversible y, por otra parte, son capaces de inactivar a los inhibidores de las autolisinas endógenas, en el caso que la bacteria las presente.
En la siguiente figura 14 exponemos una representación gráfica del mecanismo de acción de los antimicrobianos β-lactámicos, en donde, como es lógico incluimos a las cefalosporinas.
Figura 14. Mecanismo de acción de antimicrobianos β-lactámicos. (22) La imagen está tomada de Suarez C. 2009. Enferm infeccMicrobiolClin 27 (2): 116-119.
Hemos realizado una revisión bibliográfica de la administración por vía intravenosa de ceftazidima/avibactam para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias multirresistentes a los antibióticos, analizando su efectividad, su seguridad y su tolerabilidad.
Hemos intentado analizar los principales estudios y metanálisis que existen actualmente que nos demuestren o no la eficacia de ceftazidima/avibactam frente a otras opciones terapéuticas que se pueden emplear en la actualidad. Así como estudiar su margen de seguridad y su tolerabilidad. Para esto nos hemos propuesto los siguientes objetivos:
Para intentar conseguir los objetivos señalados anteriormente hemos tenido que plantear una búsqueda coherente y constante de toda la información científica disponible que hay en la actualidad referente al estudio de las cefalosporinas de forma general, así como de la utilización de ceftazidima/avibactam en infecciones multirresistentes.
Siguiendo de una manera basada en la metodología científica, hemos realizado búsquedas en las principales fuentes científicas ya sean de carácter primario como secundario.
Hemos intentado que la bibliografía utilizada sea lo más actualizada posible, por eso hemos contemplado sólo bibliografía correspondiente al año 2017 en adelante. No obstante, también hemos utilizado bibliografía anterior a este año, pues se proporcionaban datos muy importantes de estudios anteriormente realizados. Así, para cuestiones como la relación estructura actividad, mecanismo de acción, etc…se han utilizado datos científicos anteriores al año 2017.
Debido a la gran cantidad de artículos científicos que hay sobre las cefalosporinas y en concreto sobre ceftazidima/avibactam, hemos conseguido realizar una actualización de toda la bibliografía hasta el mes de abril de 2023.
Para realizar el trabajo final se ha tenido que realizar una ardua tarea de búsqueda en libros de texto, bases de datos, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos, revistas del área de medicina, química, farmacología, toxicología, apuntes de la materia de Química Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Granada, productos farmacéuticos, y por supuesto, en páginas web, utilizando el buscador “Google Académico”.
Todos los artículos de revistas, libros, etc…que hemos revisado, estaban escritos en lengua española o inglesa, descartándose otros artículos que venían en otras lenguas.
Las fuentes que hemos usado para la búsqueda de toda la información científica relacionada con el tratamiento de ceftazidima/avibactam frente a bacterias multirresistentes han sido las siguientes: PUBMED, Medline, revistas, páginas web, Google Académico, CUIDEN, SciELO, embase (Elsevier), Cochrane y Scopus.
En Scopus se introdujeron una serie de palabras clave en inglés como “antibiótico” o “ceftazidima”, “infecciones intraabdominales complicadas”, “infecciones del tracto urinario complicadas”, “neumonías nosocomiales”, “neumonías producidas por ventilación mecánica”.
De las primeras búsquedas realizadas se hicieron en PubMed, que usando el descriptor “ceftazidima/avibactam” se obtuvieron 5 resultados, aplicando los filtros de año (2017 en adelante), ordenados por relevancia y en idioma español.
Esto mismo lo hemos hecho utilizando el buscador Google academic con el mismo descriptor usado anteriormente resultaron 666 y si añadimos los filtros de artículos de revistas, metaanálisis y año posterior a 2017, entonces resultaron 46 artículos incluyendo artículos en lengua española e inglesa.
El total de artículos analizados y estudiados han sido 44, que son los artículos que hemos utilizado para la presente revisión bibliográfica y que consideramos suficientes para hacer una actualización del tratamiento de bacterias multirresistentes, sobre todo enterobacterias, con ceftazidima/avibactam.
El mismo procedimiento hemos seguido utilizando las fuentes de, Medline, CUIDEN, SciELO, embase (Elsevier), Cochrane y Scopus.
La gran cantidad de información obtenida hemos tenida que reducirla aplicando criterios de estricto rigor científico, como artículos que han sido revisados por pares, o bien que han sido citados por el mayor número de autores posibles.
También se han utilizado fuentes dependientes de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) dependiente del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, Agencia Europea del Medicamento (EMA) y datos de la Food ang drug Administration (FDA).
Por último, tenemos que indicar que se ha recurrido de forma ocasional y algunas veces de forma intensiva a páginas de internet como la OMS y las publicaciones de la Asociación de Farmacéuticos de Atención Primaria, que nos han proporcionado datos muy importantes referidos a la cantidad de muertes producidas por bacterias multirresistentes, así como datos referidos a su mecanismo de acción y sus posibles efectos sobre las bacterias multirresistente.
La ceftazidima es una cefalosporina de tercera generación que se utiliza en medios hospitalarios para bacterias que han resultados resistentes a otros antibióticos. Se suele utilizar en forma de inyectable, generalmente, por vía endovenosa intermitente.
Su estructura química se ilustra en la figura 15.
Figura 15: Estructura de la ceftazimida. (23)
Su nombre químico es el siguiente: (6R,7R,Z)-7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-(2-carboxipropano-2-iloximino)acetamido)-8-oxo-3-(piridinio-1-ilmetil)-5-tia-1- aza-biciclo[4.2.0] oct-2-ene-2-carboxilato. Su fórmula molecular es la siguiente: (C22H22N6O7S2).
La ceftazidima presenta un amplio espectro, es capaz de actuar de forma eficaz frente a cocos y bacilos Gram (-), incluyendo a Pseudomonas aeruginosa, que tiene una gran importancia en cuanto a las infecciones que produce. Se suele usar en combinación con avibactam, que se trata de un compuesto químico inhibidor de las β- lactamasas no β-lactámico de amplio espectro y cuya estructura química se representa en la figura 16. (24, 25, 26)
Figura 16: Estructura del avibactam. (27)
En cuanto a la ceftazidima se puede observar que en posición 3 del grupo cefemo hay un radical (piridino-1-ilmetil), que le va a conferir una mayor semivida media en plasma. En posición 4 existe un grupo ácido carboxílico que es esencial para la actividad y que, por tanto, no se puede modificar, pero que suele encontrarse disociado, en forma de sales potásicas o sódicas. (27)
En la cadena lateral de la posición 7 posee un grupo 2-aminotiazol que cuando es metabolizado produce un sustrato que apenas es atacado por las β-lactamasas de espectro extendido tipo TEM y Oxacilinas (OXA). Sin embargo, esta parte de la cadena lateral lo que hace es unirse de forma más activa a la proteína fijadora de penicilinas (PBP-3) de bacterias Gram (-). (27)
Hay que señalar, que la ceftazidima es una cefalosporina de tipo semisintético, también presenta en la posición 7 del grupo cefemo, o cadena lateral, un ácido dimetil- acético que es el responsable de su potente acción frente a Pseudomonas aeruginosa y de una potencia intermedia o moderada frente a bacterias de la familia Enterobacteriaceae. Sin embargo, y en contraposición, este ácido dimetil-acético hace que la potencia sobre bacterias Gram (+) se vea notablemente disminuida, es decir, resta potencia de acción. (27)
Por otra parte, la ceftazidima presenta, también, un grupo ácido propilcarboxi que también ayuda a aumentar la afinidad de la molécula por las PBP especialmente de Pseudomonas aeruginosa, pero en contraposición produce una disminución en la inducción de varias β-lactamasas de la clase A y B. (27)
El avibactam es un diazobiciclo octano, como se puede observar en la figura
16. Este biciclo tiene una estructura similar a los β-lactámicos, sin embargo, presenta una estructura mucho más rígida y adicionalmente posee una serie de lugares o posiciones secundarios que le va a permitir formar enlaces por puentes de hidrógeno con residuos de lugares activos de las enzimas β-lactamasas. (27)
La ceftazidima es capaz de formar una sal interna entre el nitrógeno cuaternario (que es positivo) de la piridina y el grupo carboxílico que se encuentra disociado (posee carga negativa) en la posición cuatro del grupo cefemo. Esto le proporciona a la ceftazidima una serie de propiedades distintas al resto de cefalosporinas. (28)
Por otra parte, esta sal interna que se forma en ceftazidima es capaz de atravesar los canales de porinas de los microorganismos Gram (–) muy fácilmente, lo que les permite que existan una alta concentración de ceftazidima en el espacio periplasmático. A este efecto se le suele sumar también la gran hidrofilia que presenta ceftazidima lo que viene a aumentar aún más la cantidad de ceftazidima en el espacio periplástico. (28)
Como hemos dicho anteriormente, la ceftazidima es un antimicrobiano del tipo β-lactámico y por tanto su mecanismo de acción está basado en la unión a proteínas fijadoras de penicilinas (PBP). (27)
La unión a estas proteínas va a provocar que sea incapaz de formarse el entrecruzamiento del peptidoglicano y como consecuencia de ello va a originar la lisis de la pared celular y por tanto la muerte de la bacteria. (27)
De forma particular la ceftazidima se une a transpeptidasas y endopeptidasas, que son las enzimas responsables de producir la malla de peptidoglicano en la pared celular, produciendo un bloqueo de la síntesis y reparación de la pared celular de la bacteria, lo que conlleva a que la célula no pueda mantener la presión osmótica necesaria para la compatibilidad con la vida. (28)
Al mismo tiempo, se supone que se produce una activación de endolisinas, en concreto, las autolisinas endógenas, que ayudan de forma significativa a lisar la pared celular, en concreto, son capaces de inactivar a los inhibidores de las autolisinas endógenas. (28)
Esta acción de ceftazidima se ve reforzada por el avibactam, ya que este es capaz de producir la acilación de tipo covalente, es decir, forma un enlace fuerte con un residuo de serina en el centro activo de la betalactamasa, lo que produce una inactivación de la enzima β-lactamasa, y, por tanto, pérdida de la acción de esta enzima, favoreciendo la acción de la ceftazidima. (27)
Este proceso de acilación de tipo covalente tiene la particularidad de ser un proceso reversible lo que permite que una vez ejercida la acción se libere el avibactam, con lo cual se restablece totalmente la acción de este compuesto, que puede seguir reutilizándose. (27)
El avibactam es capaz de inhibir β-lactamasas de la clase A (TEM, SHV, CTX- M), de la clase C y algunas de la clase D (OXA). Sin embargo, no tiene actividad frente a β-lactamasas de la clase B, que se trata de enzimas metalobetalactamasas dependientes del Zn. (28)
En la tabla 2 se recogen las distintas clases de β-lactamasas (A, B, C, D) con sus respectivas enzimas y sustratos y viendo si son inhibidas por Avibactam o por Tazobactam.
Se puede comprobar que la clase B cuyas enzimas son (IMP-1, NDM-1, VIM- 1) no son inhibidas ni por Tazobactam, ni por Avibactam, para sustratos de amplio espectro incluyendo a carbapémicos, pero que no son monobactámicos.
Como se puede observar, también, Avibactam inhibe a un mayor número de las clases de β-lactamasas, en concreto, inhibe a la clase A, C y D.
Tabla 2:Clases de β-lactamasas, enzimas y sustratos.(29, 30)
En la tabla 3 podemos observar la clasificación y propiedades de β-Lactamasas, dividiéndolas en derivados de estructura β-Lactámicos y derivados o inhibidores de estructura no β-Lactámica, que son compuestos derivados de una estructura heterocíclica diazabiciclooctano (DBO).
Estos últimos, pueden dividirse, a su vez, en primera generación y en segunda generación. Dentro de los primeros estaría el Avibactam, mientras que en los segundos podemos citar a Zidebactam y Nacubactam.
Tabla 3: Clasificación y propiedades de inhibidores de betalactamasas. (29, 31)
En un estudio de revisión sistemática realizado por Daniel Fernando Idrovo Condo que estudió los mecanismos de resistencia de las bacterias frente a ceftazidima/avibactam en una serie de países, se pudo observar que se producen resistencias a la ceftazidima/avibactam en Asía, Europa y América. (32)
En este estudio se pudo comprobar que Klebsiella pneumoniae, presentó resistencia en 24 casos con un total de 104 cepas aisladas. (32)
Los mecanismos de resistencia que tienen mayor importancia son los que están basados en la producción de una enzima llamada KPC-33 y KPC-31. Esto es debido a la mutación del gen bla KPC-2 y bla KPC-3 en la posición ciento setenta y nueve (D179Y).
La citada mutación hace a la bacteria que sea capaz de provocar la hidrolisis de la ceftazidima y al mismo tiempo, producir una disminución significativa de la acción del avibactam. (32)
No obstante, se demostró que se producen mecanismos de resistencia frente a ceftazidima/avibactam por acción de β-lactamasas de amplio espectro como pueden ser la VEB-14 y VEB-25. (32)
También se ha demostrado que el simple hecho de haber estado expuesto con anterioridad a la ceftazidima hace que aparezcan mutaciones en el gen citado anteriormente. (32)
En otro estudio realizado por Antinori et al (33), sobre una cepa de Klebsiella pneumoniae se observó que se producía una modificación en los aminoácidos 167-168 del gen KPC. (33)
En resumen, podemos afirmar que los casos de resistencia a ceftazidima/avibactam son como consecuencia de una serie de alteraciones que se producen en el bucle Ω (omega) del gen bla KPC, y a exposiciones repetidas de la bacteria a ceftazidima/avibactam. (32)
Por último, destacar que los mecanismos de resistencia se producen por PBPs, que ha sufrido algún tipo de mutación, por disminución de la permeabilidad de la membrana citoplasmática, por expulsión de fármacos y por enzimas β-lactamasas refractarias. (32)
Tabla 4: Resultados de informes de resistencia a ceftazidima/avibactam. (32)
En las siguientes tablas 5, 6 y 7 seguimos exponiendo los distintos resultados obtenidos de los informes reportados por distintos organismos referente a la resistencia que presenta la combinación ceftazidima/avibactam.
Tabla 5: Continuación de los resultados de informes de resistencia a ceftazidima/avibactam. (32)
Tabla 6: Continuación de los resultados de informes de resistencia a ceftazidima/avibactam. (32)
Tabla 7: Continuación de los resultados de informes de resistencia a ceftazidima/avibactam. (32)
Ante todo, tenemos que advertir que en casos de insuficiencia renal grave la farmacocinética de ceftazidima/avibactam se ve significativamente afectada con lo que tendremos que reajustar dosis, sobre todo si el aclaramiento de creatinina está por debajo de 50 mL/min. Así, por ejemplo, cuando administramos una dosis vía intravenosa a pacientes que tienen un aclaramiento de creatinina superior a 51 mL/min, esta dosis recomendada es de 2g/0,5g, que se administrará cada ocho horas y con un tiempo de perfusión de dos horas. La relación entre la cantidad de los dos compuestos debe ser de 4:1. (25, 27, 29, 34, 35)
Si el paciente presenta un aclaramiento de creatinina comprendido entre 31 y 50 mL/min, entonces la dosis a administrar debe ser reducida a la mitad, es decir de 1g/0,25g. Por otro lado, si el paciente presenta un aclaramiento de creatinina comprendido entre 16-30 mL/min, entonces la dosis a administrar será de 0,75g/0,1875g y, por último, si el paciente presenta un aclaramiento de creatinina comprendido entre 6-15 mL/min, entonces la dosis a administrar será de 0,75g/0,1875g. (25, 27, 29, 34, 35)
De forma general podemos afirmar que por cada gramo de avibactam habrá que poner 4 gramos de ceftazidima, es decir, hay una relación 4:1. (25, 27, 29, 34, 35)
La duración que conlleve el tratamiento va a depender de los valores de aclaramiento de creatinina del paciente, así para pacientes con un índice de aclaramiento de creatinina superiores a 51 mL/min, la duración del tratamiento es la que se expresa en la tabla 8. Para otros índices de aclaramiento de creatinina la duración del tratamiento será muy distinta. (25, 27, 29, 34, 35)
Tabla 8: Duración del tratamiento en pacientes con índice de aclaramiento de creatinina superior a 51 mL/min. (34)
La farmacocinética de ceftazidima/avibactam es de tipo lineal para dosis de 2g/0,5g, en el caso de que se administre en una única inyección intravenosa, con la particularidad de que ambos componentes se unen de forma muy lábil a proteínas plasmáticas, alrededor de un 7-10%, y con una característica importante y es que no capaces de ser metabolizados por el tejido hepático. (25, 27, 29, 34, 35)
De esta forma la ceftazidima es eliminada por orina sin modificaciones, es decir, sin metabolizar, por un proceso de filtración glomerular. Sin embargo, el avibactam se elimina alrededor del 97% por orina sin metabolizar por mecanismos de secreción tubular y filtración glomerular. (25, 27, 29, 34, 35)
En pacientes sanos y que tienen un funcionamiento renal adecuado o normal, cuando se administran dosis repetidas de ceftazidima/avibactam durante once días no se pudo observar que se produjeran acumulaciones significativas de estos dos componentes, por lo que se sugiere que existe una buena eliminación de la formulación. (25, 27, 29, 34, 35)
Tanto la ceftazidima como el avibactam tienen una vida media que se situaría en torno a las dos horas. Las concentraciones plasmáticas de esta formulación van a ir aumentando conforme se aumente la dosis administrada, sin ser capaces de provocar alguna alteración. Como dato significativo podemos afirmar que la concentración máxima y el área bajo la curva (AUC) son de alrededor del treinta por ciento. (25, 27, 29, 34, 35)
Otra particularidad es que, aproximadamente el 38% de la concentración de avibactam administrado es capaz de penetrar en líquido cefalorraquídeo (LCR). (25, 27, 29, 34, 35)
Ceftazidima/avibactam se administran por vía intravenosa cada 8 horas y con una perfusión de dos horas. (29)
Tabla 9: Dosis de ceftozolano/Tazobactam y ceftazidima/avibactam en individuos con insuficiencia renal. (29)
Las infecciones intraabdominales están constituidas por multitud de cuadros clínicos producidos por una amplia variedad de bacterias o microorganismos. Cuando hablamos de una infección intraabdominal complicada, nos referimos a infecciones que afectan a varios órganos, incluyendo, generalmente, al peritoneo. Las bacterias más comunes aisladas en estas infecciones suelen ser: Escherichia coli, Klebsiella spp, y Pseudomonas aeruginosa, esto es en cuanto a bacterias Gram (-). Sin embrago, las bacterias más frecuentes en Gram (+) son: Streptococcus spp, Enterococcus spp y algunos anaerobios como Bacteroides fragilis. (28)
El estudio base es el RECLAIM. En este estudio se comprobó la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de ceftazidima/avibactam, administrado conjuntamente con metronidazol, frente a la acción de meropenem. (28)
La conclusión final de este estudio fue que la eficacia de ceftazidima/avibactam + metronidazol fue muy semejante a la acción del meropenem. Tan solo existía una diferencia de +3,5% en favor de meropenem, en cuanto a la eficacia. (28)
El estudio RECLAIM se trata de un estudio en Fase 3, a doble ciego y realizado en diferentes centros, en el cual se compara ceftazidima/avibactam+metronidadol, con meropenem, para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas. (34)
Los pacientes que se incluían en el estudio RECLAIM eran pacientes con edades comprendidas entre 19 y 90 años, que presentaban infección intraabdominal grave. En este estudio se formaron dos grupos, a un grupo se le administró ceftazidima/avibactam+metronidazol en concentraciones de 2000mg/500mg en 2 horas de ceftazidima/avibactam y 500mg/8 horas de metronidazol. En el otro grupo se administró meropenem en concentraciones de 1000mg cada 8 horas y durante treinta minutos. (34)
Para los pacientes que presentaban insuficiencia renal la dosis de ceftazidima/avibactam fue ajustada a su perfil y según los criterios que indicamos anteriormente. El objetivo principal del estudio es comprobar y verificar si el tratamiento con ceftazidima/avibactam es comparable en términos clínicos de curación con el tratamiento con meropenem. (34)
No obstante, como datos secundarios a evaluar en este estudio podemos citar los siguientes: cuantificar de manera clara la respuesta clínica hasta el final del tratamiento, cuantificar la respuesta microbiológica al final del tratamiento y, por último, evaluar la eficacia clínica de bacterias resistentes a ceftazidima. El resultado final lo podemos clasificar de tres maneras: Curación, fallo e indeterminada. (34)
Con respecto a los resultados obtenidos en el estudio RECLAIM, podemos destacar los siguientes: En primer lugar, no hay evidencia significativa de que haya inferioridad, en cuanto a la eficacia, de ceftazidima/avibactam en comparación con meropenem. En segundo lugar, los índices de curación fueron muy similares, eso sí, un poco superiores con meropenem. (34)
Sin embargo, en pacientes que presentaban un índice de aclaramiento de creatinina bajo, que indicaba insuficiencia renal, la tasa de curación fue, aproximadamente la mitad cuando se administra ceftazidima/avibactam, frente a la administración de meropenem. En el caso de infecciones por E. coli el porcentaje de curación con ceftazidima/avibactam fue del 80,4% mientras que con meropenem fue del 87%. (34)
Para la bacteria K. peumoniae la curación fue del 78,4% con la administración de ceftazidima/avibactam y del 75,5% con la administración de meropenem. (34)
Para el caso de infecciones producidas por P. aeruginosa el índice de curación fue del 85,7% cuando se administró ceftazidima/avibactam, frente al 94,4% cuando se administró meropenem. (34)
En los pacientes con bacterias Gram (-), que son ceftazidima-resistentes, los índices de curación fueron muy parecidos entre los dos grupos estudiados en el mencionado ensayo. (34)
En los pacientes con infecciones por enterobacterias ceftazidima -resistentes el índice de curación, en el caso de administrar ceftazidima/avibactam fue del 81,8%, mientras que para el caso de la administración de meropenem fue, en torno, al 85,5%, ligeramente superior. (34)
El estudio RECLAIM 3, se incluyeron mujeres que no podían quedarse embarazadas y que presentaran infecciones intraabdominales asociadas con peritonitis. La mayoría de los pacientes presentaban una función renal normal, y a los que presentaban anomalías en la función renal se les ajustó la dosis. (34)
Se formaron dos grupos, en el primer grupo se administró primero un placebo intravenoso, seguido de la administración de ceftazidima/avibactam en dosis de 2000mg/500mg, también por inyección intravenosa, y, a continuación, se administró el metronidazol en concentraciones de 500 mg por vía intravenosa. (34)
Al segundo grupo de pacientes, se le administró meropenem en concentraciones de 1000 mg en inyección intravenosa, seguido de un placebo, también por vía endovenosa. (34)
Las administraciones de los fármacos se producían cada 8 horas. Como hemos dicho anteriormente, en los pocos casos que presentaban insuficiencia renal la dosis de ceftazidima/avibactam se ajustó a 1000mg/250mg, es decir, con una relación de 4:1. (34)
En cuanto a los resultados se observó que la administración de ceftazidima/avibactam+metronidazol era muy semejante a la administración de meropenem. (34)
En este ensayo los resultados con respecto a E. coli fueron del 92,2% en el caso de la administración de ceftazidima/avibactam+metronidazol, mientras que para la administración de meropenem fueron del 96,3%. Para las bacterias de la familia Enterobacteriaceae, en ambos casos, fueron valores superiores al 90%. Con respecto a Pseudomonas aeruginosa, en ambos casos, también, el resultado fue superior al 90%. (34)
Las tasas de curación según sensibilidad o resistencia a ceftazidima fueron:
En resumen, podemos afirmar que la administración de ceftazidima/avibactam asociado con metronidazol es una buena opción terapéutica para el tratamiento de infecciones intraabdominales graves causadas por bacterias de la familia
Enterobacteriaceae y para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas aeruginosa, es decir, se demuestra la no inferioridad de ceftazidima/avibactam+metronidazol frente a la acción del meropenem.
En la tabla 10 exponemos los principales estudios clínicos en fase 3 que se han realizado con ceftazidima/avibactam.
