Revistas / NPunto Volumen VIII. Número 82. Enero 2025 / REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - BACTERIAS MULTIRRESISTENTES. ¿UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA? ACCIÓN DE CEFTAZIDIMA/AVIBACTAM

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - BACTERIAS MULTIRRESISTENTES. ¿UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA? ACCIÓN DE CEFTAZIDIMA/AVIBACTAM, NPunto Volumen VIII. Número 82. Enero 2025


REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - BACTERIAS MULTIRRESISTENTES. ¿UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA? ACCIÓN DE CEFTAZIDIMA/AVIBACTAM

Peláez Herrero, Nerea Graduada en Farmacia por la Universidad de Granada.


BIBLIOGRAPHICAL REVIEW - MULTIDRUG-RESISTANT BACTERIA. A PUBLIC HEALTH PROBLEM? CEFTAZIDIMA/AVIBACTAM ACTION

 

RESUMEN

El uso de los antimicrobianos en la práctica médica ha supuesto una auténtica revolución en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Con esta terapia se han salvado millones de vidas en todo el mundo. Sin embrago el uso y abuso, junto con la mala prescripción médica que se han hecho de ellos, los han convertido en la actualidad en un problema médico de enrome importancia. Esto es debido a que las bacterias han desarrollado mecanismos de defensa contra estos antimicrobianos, principalmente, debido a su exposición, en algunos casos. Aunque hay que destacar que la resistencia de las bacterias a los antimicrobianos es un proceso natural, que actualmente se ha acrecentado debido, como hemos dicho anteriormente, a la sobre exposición a la que han estado expuesta.

Esta resistencia a los antimicrobianos ha provocado un aumento en el gasto sanitario, que en algunos países es difícilmente asumible, aparte de elevar el número de muertes de personas en todo el mundo.

En España, la resistencia a los antimicrobianos, también constituye un problema de gran magnitud, con un gasto adicional de unos 150 millones de euros al año.

En este trabajo de revisión bibliográfica hemos analizado el papel de una cefalosporina de tercera generación como es la ceftazidima, administrada conjuntamente con un inhibidor de β-lactamasas, pero que no es β-lactámico. Esta asociación ceftazidima/avibactam nos proporciona una gran ayuda terapéutica para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas, para infecciones del tracto urinario complicadas y para neumonías complicadas y producidas por ventilación mecánica.

Los antibióticos β-lactámicos y en concreto las cefalosporinas, son aquellos que actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular, en concreto son capaces de inhibir la reacción de transpeptidación, no permitiendo que se forme la malla que se produce como consecuencia del entrecruzamiento del peptidoglicano lineal, y, además son capaces de actuar sobre los inhibidores de autolisina.

Se trata de una asociación medicamentosa que presenta unos buenos resultados clínicos en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias de la familia Enterobacteriácea y frente a Pseudomonas aeruginosa, con una serie de eventos adversos no muy negativos, que nos hacen elegir de forma preferente este tratamiento. Por ejemplo, ceftazidima/avibactam es activa frente a Escherichia coli, Klebsiella spp, dentro de los Gram negativos. Con respecto a bacterias Gram positivas, es activa, frente a Streptococcus spp, Enterococcus spp y frente a Bacteroides fragilis.

Como todas las cefalosporinas, ceftazidima, presenta un núcleo central cefemo con tres posibles posiciones para la introducción de radicales. Así en la posición 3 puede existir un sustituyente que dependiendo del tipo que sea nos dará lugar a cefalosporinas con mayor o menor tiempo de metabolización por el organismo. En la posición 4 tiene que existir un grupo carboxílico libre o formando una sal para que haya actividad, y en la posición 7 del grupo cefemo existe una cadena amídica que es la que más sustituyentes va a admitir y que dependiendo del radical nos dará lugar a los distintos tipos de cefalosporinas

Los estudios clínicos como son el RECLAIM, RECAPTURE; REPRISE y REPROVE, han demostrado claramente los beneficios que proporciona la asociación ceftazidima/avibactam frente a infecciones intraabdominales complicadas, infecciones del tracto urinario complicadas y frente a neumonías nosocomiales y producidas por ventilación mecánica. Todo ello mostrando un perfil de seguridad bastante bueno. La relación de dosis entre ceftazidima y avibactam suele ser de 4:1, es decir, dosis de 2000mg/500 mg. No obstante, la dosis habrá de ser modificada dependiendo de la funcionalidad renal del paciente. En casos de insuficiencia renal del paciente las dosis a administrar serán menores, pero manteniendo la misma relación citada anteriormente.

Palabras clave: Antimicrobianos, resistencia, cefalosporinas, ceftazidima, avibactam, infecciones, bacterias, tratamiento.

 

ABSTRACT

The use of antimicrobials in medical practice has led to a real revolution in the treatment of infectious diseases. With this therapy, millions of lives have been saved around the world. However, the use and abuse, together with the bad medical prescription that has been made of them, have made them today a medical problem of great importance. This is because bacteria have developed defense mechanisms against these antimicrobials, mainly due to their exposure, in some cases. Although it should be noted that the resistance of bacteria to antimicrobials is a natural process, which has currently increased due, as we have said before, to the overexposure to which they have been exposed.

This resistance to antimicrobials has led to an increase in health spending, which in some countries is difficult to accept, apart from increasing the number of deaths of people worldwide.

In Spain, antimicrobial resistance is also a problem of great magnitude, with an additional expenditure of about 150 million euros per year.

In this literature review we have analyzed the role of a third-generation cephalosporin such as ceftazidime, administered together with a β-lactamase inhibitor, but which is not β-lactam. This ceftazidime/avibactam combination provides us with a great therapeutic aid for the treatment of complicated intra-abdominal infections, for complicated urinary tract infections and for complicated pneumonias produced by mechanical ventilation.

β-lactam antibiotics and specifically cephalosporins, are those that act by inhibiting the synthesis of the cell wall, in particular they are able to inhibit the transpeptidation reaction, not allowing the mesh that occurs as a result of the crosslinking of linear peptidoglycan to form, and they are also able to act on autolysin inhibitors.

It is a drug association that presents good clinical results in the treatment of infections caused by bacteria of the Enterobacteriaceae family and against Pseudomonas aeruginosa, with a series of not very negative adverse events, which make us preferentially choose this treatment. For example, ceftazidime/avibactam is active against Escherichia coli, Klebsiella spp, within Gram negative. With respect to Gram-positive bacteria, it is active against Streptococcus spp, Enterococcus spp and against Bacteroides fragilis.

Like all cephalosporins, ceftazidime has a central cephemus nucleus with three possible positions for the introduction of radicals. Thus in position 3 there may be a substituent that depending on the type that is will give rise to cephalosporins with greater or lesser time of metabolization by the organism. In position 4 there must be a free carboxylic group or forming a salt for there to be activity, and in position 7 of the cefemo group there is an amide chain that is the one that will admit more substituents and that depending on the radical will give rise to the different types of cephalosporins

Clinical studies such as RECLAIM, RECAPTURE; REPRISE and REPROVE, have clearly demonstrated the benefits provided by the ceftazidime/avibactam association against complicated intra-abdominal infections, complicated urinary tract infections and against nosocomial pneumonias and those produced by mechanical ventilation. All this showing a pretty good safety profile. The dose ratio between ceftazidime and avibactam is usually 4:1, i.e. doses of 2000mg/500 mg. However, the dose will have to be modified depending on the renal functionality of the patient. In cases of renal failure of the patient the doses to be administered will be lower, but maintaining the same relationship mentioned above.

Keywords: Antimicrobial, resistance, cephalosporins, ceftazidime, avibactam, infections, bacteria, treatment.

 

INTRODUCCIÓN

En este trabajo de revisión bibliográfica vamos hablar de los antibióticos de forma general, de su importancia en la clínica actual y pasada, y de los problemas que surgen como consecuencia de su uso indiscriminado, generando resistencias a los mismos que han complicado de manera notable su uso.

En especial vamos a indagar sobre una cefalosporina de tercera generación (CEFTAZIDIMA), que ha resultado muy útil en el tratamiento de enfermedades producidas por bacterias multirresistentes. La administración por vía intravenosa de esta cefalosporina se va a realizar conjuntamente con la administración de un inhibidor β-lactámico que químicamente no presenta un anillo β-lactámico.

El uso de los antimicrobianos en la práctica médica, junto con las medidas higiénico alimentarias y de saneamiento, han supuesto una verdadera revolución en la salud pública para controlar las enfermedades infecciosas producidas por microorganismos. Con el uso de antimicrobianos se ha conseguido salvar a millones de vidas, reduciéndome de forma drástica el número de fallecimientos, pero al mismo tiempo, las bacterias se han ido adaptando a estos nuevos fármacos provocando que muchas de ellas sean capaces de crear resistencia y que la eficacia de estos antibióticos se vea muy resentida. (1)

No obstante, hoy en día, aún, las enfermedades producidas por bacterias siguen siendo una causa importante de muerte para el ser humano, sin embargo, esta incidencia en la mortalidad ha ido descendiendo de manera notable desde el siglo XIX hasta nuestros días. (1)

Los antimicrobianos empezaron a emplearse en medicina en la década de los años cuarenta del siglo pasado, constituyendo una verdadera solución a multitud de infecciones producidas por bacterias, salvando millones de vidas y aumentando de manera notable la esperanza de vida de la población mundial. Sin embargo, actualmente la eficacia de estos medicamentos se está viendo disminuida de forma alarmante como consecuencia de las resistencias que presentan muchas de ellas. Por ejemplo, en los años ochenta salió al mercado los derivados de las quinolonas, pues bien, el 100% de las cepas de Escherichia coli, eran sensibles al ciprofloxacino, sin embargo, hoy en día el 36% de las cepas de Escherichia coli son resistentes a dicho antibiótico. (1)

Dentro de las cifras que podemos aportar, cabe afirmar que en el continente europeo en el año 2007 se produjeron unas cuatrocientas mil infecciones por microorganismos que eran resistentes a los antibióticos. De estas infecciones, aproximadamente, unas veinte y cinco mil terminaron de una manera fatídica para el paciente. En Estados Unidos en el año 2007 las infecciones por bacterias resistentes a antibióticos fueron de dos millones de los cuales unos veinte y tres mil terminaron en muerte del paciente. Todo esto, actualmente, implica un aumento notable del gasto sanitario, como consecuencia de tener que utilizar durante más tiempo el tratamiento y por requerir mayor tiempo de hospitalización. (1)

Actualmente se calcula que hay unas 700.000 muertes/año en el mundo, como consecuencia de infecciones producidas por bacterias resistentes a antimicrobianos. De estas, unas 33.000 muertes/año se producen en la Unión Europea (UE). (2)

En España se calcula que se producen unas tres mil muertes/año causadas por bacterias multirresistentes, pero, es más, se cree que en torno a unos cuatro millones de personas en España pueden sufrir infecciones por bacterias multirresistentes. No obstante, la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) estima que en España las bacterias multirresistentes producen unas 35.000 muertes/año. (2)

Se cree que para el año 2050 la primera causa de muerte en la población mundial será como consecuencia de las infecciones por bacterias multirresistentes. (3)

El gasto que genera el tratamiento de este tipo de infecciones se cifra en una cantidad de alrededor de unos 1.500 millones de €/año en la Unión Europea y en España podría estar por encima de 150 millones de €/año, debido principalmente a que los pacientes van a soportar un mayor tiempo de hospitalización y porque irremediablemente tendremos que aplicar más medidas terapéuticas para corregir la infección. (2)

En España y en el año 2019 se aprobó el nuevo Plan Nacional Frente a la Resistencia a los Antibióticos (PRAN), cuyo principal objetivo es disminuir la proliferación de bacterias multirresistentes, con la intención de que el impacto sobre los seres humanos y los animales sea el mínimo posible. (1)

Además, hay que subrayar que el proceso de resistencia de las bacterias a los antibióticos ha existido siempre, incluso antes de que el hombre fuera capaz de utilizarlos, es decir, se trata de un proceso totalmente natural de defensa que las propias bacterias desarrollan, lo que ocurre es que su prevalencia era muy baja. (1)

Pero con el uso, por parte del ser humano, de los antibióticos se ha ido incrementando esta prevalencia, al estar las bacterias más tiempo en exposición con los antimicrobianos. (1)

Las infecciones que causan las bacterias resistentes a los antimicrobianos son mucho más difíciles de tratar que las que producen las bacterias no resistentes, esto lleva consigo, como hemos dicho anteriormente, un incremento de los gastos sanitarios, y por supuesto, un aumento de la mortalidad de los pacientes. (4)

De ahí, que tengamos que intentar cambiar la forma de prescribir y utilizar estos fármacos. Estos cambios en la forma de actuar con los antibióticos, también deben de incluir medidas encaminadas a reducir las infecciones como pueden ser el lavado de manos, el uso de vacunas para prevenirlas, unas adecuadas medidas higiénicas alimentarias y por supuesto medidas de protección sexual. (4)

La resistencia a los antimicrobianos se está viendo aumentada en todo el planeta de forma alarmante. Así, por ejemplo, en los países en donde la prescripción de estos fármacos no necesita receta médica, sino que son de venta libre, se está observando que hay un incremento demasiado rápido de bacterias que presentan resistencia a los antibióticos debido sobre todo al mal uso que se hacen de estos fármacos. (1)

A esto hay que añadir, que incluso en la práctica clínica normal se está produciendo un abuso y mal uso de la utilización de estos fármacos, ya que se utilizan de forma indiscriminada incluso en infecciones producidas por virus, pero sobre todo hay que resaltar el uso indiscriminado que se hace de ellos en la práctica de veterinaria, en las malas condiciones higiénicas de los centros sanitarias y en la propia cadena alimentaria. (3)

Según la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) se estima que se pueden dar, como hemos dicho anteriormente, unas 700.000 muertes/año en el mundo como consecuencia de la aparición de infecciones multirresistentes a los antibióticos. De ahí que se esté generando un problema grave de salud pública, estimándose que, dentro de unos 25 años, este número de muertes podría ser de unos 10.000.000 y esto conllevaría un gasto de aproximadamente de unos ocho billones de euros. Como consecuencia de ello nace un proyecto llamado “Trabajando juntos para combatir la resistencia a los antimicrobianos” llevado a cabo conjuntamente por la OPS, la FAO (Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y Agricultura) y la OIE (Organización Mundial de la Sanidad Animal), a la que se les ha unido la Unión Europea. (5)

Este proyecto está inspirado en cuatro principios: (5)

  1. La creación de Planes de Acción Nacionales, con una perspectiva “Una Salud” (5)
  2. Estrechar la vigilancia en lo referente al uso de los antibióticos siguiendo las normas internacionales. (5)
  3. Implicar al sector privado para que participe de forma activa en el control de la RAM. (5)
  4. Favorecer las nuevas líneas de investigación sobre las RAM favoreciendo, al mismo tiempo, la investigación y desarrollo de medicamentos que sean una verdadera alternativa al uso de los antibióticos. (5)

Por otra parte, y como hemos dicho anteriormente, el abuso y la mala praxis de la utilización de los antimicrobianos, así como un control inadecuado de los procesos infecciosos, las malas condiciones higiénico sanitarias o una incorrecta o mala manipulación de los alimentos o de los procesos de elaboración de los mismos, producen que cada vez más aparezcan bacterias resistentes a los antimicrobianos. Esto provoca que las enfermedades infecciosas sean más difíciles de tratar, aparte de elevar el gasto de una manera exponencial. (5)

Si este problema no se afronta de forma radical y se controla, nos puede acarrear consecuencias graves tanto a nivel social, como a nivel económico y de seguridad sanitaria. (5)

No obstante, también se echa de menos el que exista un menor gasto en investigación sobre el desarrollo de nuevas familias de antimicrobianos. (3)

En este sentido, la Unión Europea en el año 2012 impulsó el programa New Drugsforbad Bugs (ND4BB), dotado con 700 millones de € para la investigación de nuevos antimicrobianos. En la misma línea, en el año 2017 la Comisión Europea propuso un nuevo plan de acción sobre la resistencia a los antibióticos, dándole una mayor importancia a la investigación de nuevos fármacos. (3)

La OMS publicó en el año 2017 la primera lista de bacterias patógenas resistentes a los antimicrobianos, en donde se incluyen las doce familias de bacterias más patógenas para el organismo humano. (3)

En esta lista la máxima prioridad se la asigna: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacteriaceae por su resistencia a carbapenem. (3)

La OMS ha elaborado un Plan de Acción Mundial referido a la resistencia por parte de las bacterias a los antibióticos que contempla cinco objetivos, que podemos ver en la tabla 1, así, por ejemplo, podemos citar los programas de optimización de los antimicrobianos en instituciones sanitarias de los países de ingresos bajos y medianos, que pueden ser de gran utilidad.

Tabla 1: Tomada de los programas de optimización de los antimicrobianos (OMS). (6)

En resumen, las resistencias a los antibióticos están provocando un enorme problema, para abordar muchas de las enfermedades infecciosas que existen hoy en día. Al mismo tiempo, están generando un gasto excesivo en los Sistemas Nacionales de Salud.

Figura 1: Porcentaje de aislamiento de un grupo de bacterias resistentes en España entre 2016 y 2019, específicamente, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae resistentes a cefalosporinas de 3ª generación y Pseudomonas aeruginosa. (2)

En las figuras 2, 3 y 4 se ilustra el consumo de antibióticos a nivel comunitario, a nivel de hospitales y la relación que existe entre el aislamiento de bacterias resistentes y el consumo de antimicrobianos. Los datos han sido seleccionados del Plan Nacional a la Resistencia a los Antibióticos y abarcan el periodo de 2015-2019.

Figura 2: Consumo de antimicrobianos en el ámbito comunitario. En DHD. España. (2)

 

Figura 3: Consumo de antimicrobianos en hospitales. En DHD. España. (2)

Figura 4: Aislamiento de bacterias resistentes y consumo de antibióticos.España. 2010-2019. (2)

 

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS

Los antibióticos pueden actuar de varias formas sobre las bacterias, entre estas maneras podemos citar los siguientes mecanismos de acción:

 

INHIBIENDO LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR DE LA BACTERIA

Se trata de inhibir la síntesis de la pared celular de las bacterias, para ello será necesario que la bacteria esté en crecimiento activo. La pared celular es una estructura particular que presentan las células procariotas y que no existe en las células eucariotas. Esta pared celular puede verse afectada por diferentes procesos, en primer lugar, puede verse afectada en su síntesis por antimicrobianos del tipo de la fosfomicina y cicloserina, también se puede incidir en el transporte de los precursores necesarios que van a formar la pared celular como puede ser la bacitracina y las mureidomucinas, o incluso, en su forma de organizarse estructuralmente como es el caso de los β-lactámicos y glucopéptidos. (7, 8)

 

INHIBIENDO MECANISMOS DE RESISTENCIA

En este caso lo que suele ocurrir es que una serie de compuestos farmacológicos se unen a una determinada enzima, por ejemplo, β-lactamasas que se unen de forma irreversible, facilitando, de esta manera, la acción del antibiótico sobre la bacteria. Es el caso del ácido clavulánico, que en combinación con amoxicilina se usan para infecciones de bacterias con acción β- lactámica. Es decir, el compuesto β-lactámico es capaz de unirse a un enzima determinado que interviene rompiendo el enlace β- lactámico de la amoxicilina, de esta manera la amoxicilina puede ejercer libremente su acción impidiendo la formación de la pared celular de la bacteria. (7)

 

ANTIMICROBIANOS QUE ACTÚAN A NIVEL DE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA

La forma de actuar aquí es produciendo una modificación en la permeabilidad de dicha membrana citoplasmática, con esto se consigue que se produzca una salida de iones potasio (K+) y otras sustancias que acaban por lisar a la bacteria, como ocurre con los antibióticos llamados polimixinas y la daptomicina (7, 8)

 

INHIBIENDO LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE LA BACTERIA

Los ribosomas de las bacterias tienen dos subunidades una de 30S (la S es una unidad de densidad que se denomina densidad Sverberg. Esta subunidad está formada por ARNr 16 S y 21 proteínas) y otra de 50S (fracción formada por ARNr 5S, 23S y 31 proteínas). Pues bien, estos fármacos pueden actuar sobre la subunidad 30S o sobre la subunidad 50S impidiendo el desarrollo y crecimiento de la bacteria. Son antibióticos bacteriostáticos, es decir, no lisan a la bacteria, sino que impiden su desarrollo. Como la síntesis proteica consta de una serie de etapas, resulta que hay muchos antimicrobianos que pueden actuar impidiendo dicha síntesis, en sus diferentes fases. Por ejemplo, en la fase de activación de la síntesis proteica puede actuar la mupirocina (antibiótico usado normalmente en el impétigo), en la fase de iniciación podemos encontrar a los derivados de las oxazolidinonas ( se unen a la subunidad 50S formando un complejo de iniciación 70S 1-14) y a los derivados de los aminoglucósidos, en la fase de fijación del complejo aminoácido ARNt al ribosoma, encontramos a las tetraciclinas (se unen a la subunidad 30 S del ribosoma impidiendo la unión del ARNt y a las glicilciclinas, y, por último, en la fase de elongación podemos encontrar antimicrobianos derivados de los anfenicoles, lincosamidas, macrólidos, etc… (7, 8)

 

ANTIMICROBIANOS QUE ACTÚAN SOBRE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS

Actúan a nivel de la división del ADN de la bacteria impidiendo su duplicación. Generalmente se ven afectados actuando sobre la ARN polimerasa dependiente de ADN, como es el caso de las rifamicinas, pero, también estos antimicrobianos pueden actuar en el proceso de enrollamiento y desenrollamiento del ADN como ocurre en el caso de los derivados de las Quinolonas. No obstante, hay algunos antimicrobianos que su acción la realizan directamente sobre el ADN, entre estos antimicrobianos podemos citar a los nitroimidazoles y a los nitrofuranos. (7, 8)

 

BLOQUEANDO ALGUNOS FACTORES METABÓLICOS

Son los llamados antimicrobianos antimetabólicos. Por ejemplo, para la síntesis del ácido tetrahidrofólico se necesita pteridina y PABA (ácido paraaminobenzoico) y la acción de una enzima llamada dihidropteroatosintetasa, pues la inhibición de esta enzima produce la no formación de ácido tetrahidrofólico y por tanto se inhibe el desarrollo de la bacteria. Entre ellos, podemos citar trimetropim y los derivados de las sulfamidas, antimicrobianos que se utilizan de forma generalizada en el caso de infecciones urinarias. (7, 8)

En la siguiente figura 5 exponemos de forma esquemática un cuadro resumen de los mecanismos de acción de los antimicrobianos sobre las bacterias.

Figura 5.- Mecanismos de acción de los antibióticos.(9)

 
SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

Las bacterias poseen una estructura denominada pared celular, que es fundamental para mantenerla con vida, pues sirve de barrera protectora y le permite mantener las relaciones adecuadas con el medio ambiente y al mismo tiempo, es capaz de asegurar la forma de la bacteria, es decir, es la responsable de mantener la integridad de la bacteria.

La pared celular está formada por un compuesto polimérico de carácter heterogéneo llamado peptidoglicano que va a permitir que dicha pared celular se estabilice y le proporcione rigidez a través de un entramado con muchas uniones cruzadas formando una especie de malla. Estas uniones van a ser muy diferentes de unas bacterias a otras. Pues bien, las cefalosporinas van a actuar impidiendo que se produzca la síntesis del peptidoglicano y como consecuencia no se formará dicha pared celular y la bacteria quedará completamente lisada. Por tanto, clasificamos a las cefalosporinas como antimicrobianos bactericidas. (10)

En la formación del peptidoglicano van a intervenir, aproximadamente, unas treinta enzimas y la síntesis se podría establecer en tres etapas, según algunos autores o en cuatro etapas según otros autores. En todo caso, esta última etapa es la que recibe el nombre de transpeptidación y se va a producir por fuera de la pared celular, es decir en el exterior de la misma. En esta etapa se produce el entrecruzamiento de dos cadenas, que precisamente es el lugar donde van a actuar los antimicrobianos β- lactámicos, ya que inhiben a la enzima transpeptidasa. Esto a su vez desencadena una serie de acontecimientos, como veremos posteriormente, tendentes a impedir la formación de la pared celular y la lisis de la bacteria. (10)

Desde hace relativamente poco tiempo se ha descubierto que en la membrana citoplasmática de las bacterias existen unas proteínas a las cuales se pueden unir las cefalosporinas de forma covalente, y algunas de ellas pueden poseer actividad transpeptidasa. (10)

Lo que en realidad hacen las cefalosporinas es unirse a una proteína llamada proteína fijadora de penicilinas (PBP) y es capaz de actuar inactivando a los llamados inhibidores de la autolisina endógena (se trata de una enzima capaz de hidrolizar la capa de peptidoglicano en un lugar muy concreto, entre el ácido N-acetilmurámico y el residuo de Ala, que forma en puente peptídico. Hay varias PBPs, pero las más conocidas son las siguientes: 1a, 1b, 2 y 3. En realidad son transpeptidasas cuya función es producir el entrecruzamiento. También son carboxipeptidasas (actúan en la elongación) y endopeptidasas (actúan en la terminación). El efecto de un antibiótico β-lactámico va a depender del lugar por donde se una a la PBP. (11)

La acción de esta autolisina es la de destruir las paredes celulares de las bacterias provocando la lisis de las mismas. Aquellas cepas bacterianas que no contienen autolisina suelen ser tolerantes a los antibióticos β-lactámicos, es decir, son capaces de inhibir su crecimiento en presencia del antibiótico β-lactámico, pero estas cepas no se destruyen por completo. (11)

Las cefalosporinas se unen a las proteínas fijadoras de penicilinas, que a su vez inactivan a los inhibidores de la autolisina, lo que hace que esta proteína empiece a degradar la pared celular. (11).

Para ver todo esto de una forma más amplia vamos a analizar la síntesis del peptidoglicano. Dicha síntesis se va a desarrollar en cuatro etapas fundamentales más una última etapa adicional en donde se va a producir la regeneración del transportador lipídico.

La primera etapa se va a producir en el citoplasma celular y en ella se va a producir la síntesis para formar todos los precursores solubles que van a estar implicados en la posterior síntesis. (12)

En esta etapa los monosacáridos N-acetilglucosamina y Ácido N- acetilmurámico se van activar. Su activación se va a realizar uniéndose a la uridina difosfato (UDP) (nucleósidos fosfato). (12)

A continuación, se va a producir la unión de estos dos monosacáridos, mediante enlaces glucosídicos β-1,4 y, de esta forma van a sintetizar un disacárido que, a posteriori, será la secuencia que se va repetir en el peptidoglicano. (12)

Posteriormente a la N-acetilglucosamina se le van a ir añadiendo de forma ordenada los aminoácidos L-Ala, D-Glu, m-DAP, D-ala-D-ala, y como consecuencia de ello se formará un pentapéptido. (12)

En la segunda etapa se va a producir la unión del UDP-NAM-pentapéptido, a un compuesto denominado undecaprenil fosfato (Lip-P), que se trata de un transportador de membrana y cuya reacción está catalizada por una enzima translocasa de tipo específico. De esta unión se forma el compuesto UDP-NAN-pentapéptido- undecaprenilfosfato. (12)

Posteriormente, y una vez tenemos el UDP-NAM-pentapéptido- undecaprenilfosfato, mediante una transferasa se le une a éste la NAG desde el UDP- NAG. (12)

El complejo formado se encuentra unido a la parte interna de la membrana por lo que a continuación aparece otra molécula llamada bactoprenol, que es capaz de transportar la molécula anterior desde la cara interna de la membrana a la cara externa de la misma, ya que todo el proceso se realiza en la parte interna de la membrana. (12)

En concreto, su nombre real es el fosfobactoprenol que va a ser el encargado de transportar el N-acetil murámico (NAM) y la N-acetil glucosamina (NAG) desde la cara interna de la membrana celular a la externa. (12)

Su nombre químico es el C55-isoprenilo pirofosfato (pirofosfato de undecaprenilo). (12)

En resumen, se trata de un lípido que es sintetizado por tres tipos diferentes de Lactobacillus. Está formado por un poliisoprenoide de 55 átomos de C que resulta de repetir once veces la unidad isoprenoide y que contiene un grupo fosfato terminal. (12)

El producto final resultante de esta segunda etapa es el Lip-P-P-NAM (pentapéptido)-NAG. (12)

En esta situación es cuando se pueden producir algunas modificaciones, como las que ocurren en Staphylococcus aureus en donde el grupo carboxílico del D- Glutámico que se encuentra situado en la posición dos, es amidado formando un grupo CO-NH (amídico). (12)

Por otra parte, en la bacteria anterior se producen o forman una serie de puentes peptídicos consistentes en una pentaglicina, que presenta como particularidad su capacidad de unirse al grupo amino terminal del aminoácido L-Lys, en concreto en la posición tres. (12)

En la figura 6 representamos esquemáticamente la síntesis del peptidoglicano. En color rojo se muestra como la cicloserina es capaz de inhibir el paso de L-Ala a D- Ala y a su vez, es capaz de inhibir la unión de la D-Ala al dipéptido D-Ala-D-ala.

Como se puede observar, el bactoprenol se encuentra se encuentra situado en la cara interna de la membrana citoplasmática.

Dos antimicrobianos que actúan en esta fase pueden ser la bacitracina y, por supuesto, la vancomicina.