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LA INMUNOLOGÍA CONTRA EL CÁNCER, NPunto Volumen III. Número 22. Enero 2020


LA INMUNOLOGÍA CONTRA EL CÁNCER

Romero Pineda, María Teresa Licenciada en Biología. Málaga


Resumen

Los avances en el conocimiento del complejo sistema inmunitario, su importancia transversal en enfermedades de todo tipo y los éxitos cosechados hacen que la inmunología esté de permanente actualidad tanto como disciplina docente como clínica e investigadora. Entre los últimos avances cabe destacar el éxito arrollador de la inmunoterapia del cáncer, pues aunque el papel del sistema inmunitario ante los tumores (descubierto por azar)  se conoce desde 1890, ha tardado más de un siglo en hacerse relevante.

El cáncer sólo podía tratarse localmente con cirugía y radioterapia hasta la década de 1950, pero más tarde, comenzó a desarrollarse una quimioterapia no específica y de alta toxicidad, cuyo objetivo era destruir a las células neoplásicas en reproducción. Ha sido partir del año 2010, con el desarrollo de la inmunoterapia, cuando se ha abierto un nuevo horizonte en el tratamiento del cáncer. 

La inmunoterapia aplicada a la oncología utiliza las células de nuestro sistema inmunitario para combatir la enfermedad. Esta estrategia, radicalmente distinta a la quimioterapia, se basa en la estimulación del sistema inmunitario, con el objetivo de que sea éste el encargado de combatir el cáncer. Con este fin, se han aprobado ya algunos fármacos y muchos otros se encuentran en investigación.

En apenas pocos años, el rápido avance de la disciplina de inmunología del cáncer ha producido varios métodos nuevos para tratar el cáncer que aumentan la potencia de las respuestas inmunitarias contra los tumores. 

El objetivo de esta tesina es tener una visión general de la incidencia del cáncer, las características de las células tumorales, la base de los tratamientos que suelen usarse, conocer los distintos tipos de tratamientos inmuno-oncológicos, sus ventajas e inconvenientes  y explicar por qué la inmunoterapia podría ser una herramienta para el tratamiento del cáncer.

1. En que consiste el cáncer

Para formar un tejido sano, cada una de las células del cuerpo de modo colectivo se comunica con las células vecinas para multiplicarse, detenerse, actuar o morir. Sin embargo, los genes de una célula pueden sufrir modificaciones que den lugar a proteínas anómalas que no permitan una adecuada comunicación entre las células. Si esta célula continúa multiplicándose, el tejido se transformará en un tumor 1.

El primer estadio del tumor es benigno, pero estas células alteradas empeoran e invaden los tejidos próximos, o a través de la sangre y la linfa migran a otras partes del organismo donde continuarán multiplicándose y formarán nuevos tumores (metástasis). En ese momento estos tumores se denominan cáncer.

Cuando se habla de cáncer se hace referencia a un grupo de enfermedades caracterizadas por la proliferación rápida de células anormales con capacidad de invadir cualquier órgano y en algunos casos propagarse, generando nuevos centros de proliferación denominados "metástasis 2.

Este proceso es el resultado de cambios en la regulación de la proliferación, replicación o división de una célula. Cuando los genes supresores de tumores, cuya función es inhibir el crecimiento celular, sufren mutaciones que hacen que pierdan su función, la proliferación se descontrola y como resultado se forman los tumores. Por otro lado, los genes inductores de tumor o proto-oncogenes regulan el ciclo celular induciendo la proliferación de células normales. Por lo que el equilibrio de los mencionados genes prepara a la célula para su replicación si ésta se encuentra en condiciones de proliferar, y en el cáncer, las mutaciones en estos genes hacen que se pierda el control, disminuyan los controles de integridad del genoma, se incremente la inestabilidad genómica, produciéndose un incremento de las mutaciones y de la expresión de proteínas anormales, así como el bloqueo de la apoptosis 3.

Tras décadas de estudio, se han asociado a las células tumorales principalmente las siguientes características intrínsecas:

  • Potencial replicativo ilimitado. Capacidad de proliferar indefinidamente que reside en sus señales propias de proliferación y a su propiedad de evadir señales anti-proliferativas.
  • Evasión de la apoptosis. Elevada resistencia a la inducción de muerte.
  • Insensibilidad a señales de inhibición de crecimiento. Evaden la supresión de la proliferación.
  • Autosuficiencia de señales de crecimiento. Inducen su proliferación con señales propias.
  • Angiogénesis sostenida. Capacidad de inducir la formación de nuevos vasos sanguíneos que nutran el crecimiento del tumor.
  • Evasión de la destrucción por el sistema inmune.
  • Inestabilidad genómica y mutación.
  • Desregulación energética celular. La masa tumoral parece quitar toda la energía a las células sanas, debilitando el funcionamiento normal de todo el organismo2.
  • Inflamación debido a tumor.
  • Invasión de tejidos y metástasis.

El cáncer puede darse en cualquier tejido y no muestra una sintomatología evidente como ocurre en otras enfermedades, motivo por el cual su detección es tardía 3.

 

1.1. Incidencia del cáncer

El cáncer sigue constituyendo una de las principales causas de morbi-mortalidad del mundo, con aproximadamente 14 millones de casos nuevos en el mundo en el año 2012 (últimos datos disponibles a nivel mundial estimados por los proyectos EUCAN y GLOBOCAN, OMS). Las estimaciones poblacionales indican que el número de casos nuevos aumente en las dos próximas décadas a 22 millones de casos nuevos al año4.

 

Figura 1. Incidencia estimada de tumores en la población mundial para el año 2012, ambos sexos (excluidos tumores cutáneos no melanoma). GLOBACAN 2012 4

 

En España, disponemos de los datos recientemente publicados por REDECAN, obtenidos aplicando los ratios de incidencia/mortalidad a las estimaciones nacionales de mortalidad. De acuerdo con estos datos recogidos en la publicación Las cifras del cáncer en España 20174, las cifras de la incidencia de los distintos tipos de cáncer en varones y en mujeres en España son las siguientes:

  • El número total de nuevos casos de cáncer en España en 2015 fue de 247.771 (148.827 en varones y 98.944 en mujeres).

 

  • Los tipos de cáncer más frecuentemente diagnosticados en el año 2015 fueron colon-recto (41.441 casos), próstata (33.370 casos), pulmón (28.347 casos), mama (27.747 casos) y vejiga (21.093 casos).
  • Los cinco tumores más frecuentemente diagnosticados en varones en España en el año 2015 fueron próstata (33.370 casos), colon-recto (24.764 casos), pulmón (22.430), vejiga (17.439) y estómago (5.150 casos).
  • En mujeres los cinco tumores más frecuentemente diagnosticados en España en 2015 fueron el cáncer de mama (27.747), colon-recto (16.677), cuerpo uterino (6.160), pulmón (5.917) y vejiga (3.654).

 

En los últimos 20 años, el número de tumores diagnosticados ha experimentado un crecimiento constante en España debido no sólo al aumento poblacional, sino también a las técnicas de detección precoz y al aumento de la esperanza de vida (ya que el riesgo de desarrollar tumores aumenta con la edad)4.

 

En la siguiente figura, se refleja el aumento en el riesgo de desarrollar un tumor en función de la edad (uno de cada dos hombres y casi una de cada tres mujeres tendrá cáncer a lo largo de su vida).

Figura 2. “Probabilidad (%) de desarrollar un cáncer en España durante el periodo 2003-2007”4

 

Por otro lado, conforme a la publicación “Las cifras del cáncer en España 20174, Los tumores más frecuentes a nivel mundial fueron los de pulmón, mama, colon-recto, próstata, estómago e hígado. Sin embargo, los tumores más frecuentemente diagnosticados en España en el año 2015 fueron los de colon-recto, próstata, pulmón, mama, vejiga y estómago, tal y como se muestra en los gráficos.

Figura 3. “Incidencia estimada de los tumores más frecuentes a nivel mundial en el año 2012 (ambos sexos)”4.

Figura 4. “Incidencia estimada de los tumores más frecuentes en España en el año 2015 (ambos sexo)”4.

 

 

Así, de acuerdo con los datos de la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN), en el año 2015, una de cada tres muertes en varones y una de cada cinco en mujeres en España, se debieron a tumores malignos; es decir más de una de cada 4 muertes en España se debieron a distintos tipos de cáncer 4.

 

A nivel global el cáncer sigue constituyendo una de las principales causas de morbi-mortalidad del mundo, con aproximadamente 8,2 millones de muertes relacionadas con tumores en el año 2012 de acuerdo con los datos proporcionados por la OMS.

Los datos ponen de manifiesto que el cáncer es una enfermedad en crecimiento constante tano en España como a nivel mundial.

La OMS destaca que la prevención, detección oportuna y adecuado manejo son fundamentales para reducir y controlar este importante problema de salud pública, y debe ser un compromiso de los gobiernos y la sociedad aunar esfuerzos para lograr este propósito3

Personas de todo el mundo esperan que algún día los investigadores sean capaces de encontrar una cura para el cáncer.

1.2. Tratamientos contra el cáncer

Ante la sospecha de cáncer, se corrobora el diagnóstico con una serie de procedimientos que comienzan con el estudio de las características anatomo-patológicas de una muestra de células anormales, y una vez diagnosticado, se continúa con la determinación del estadio o extensión de la enfermedad para pasar al tratamiento, el cual dependerá del tipo de tumor y edad del paciente entre otros parámetros.

En los últimos años, el tratamiento del cáncer ha experimentado cambios sustanciales. Hasta la década de 1950, los tumores sólo podían tratarse localmente con cirugía y radioterapia; más tarde comenzó a desarrollarse una quimioterapia no específica, de alta toxicidad, dirigida a destruir células neoplásicas en reproducción.

El tratamiento principal de los tumores sólidos en estadio iniciales es la extirpación seguida de un tratamiento local, la radioterapia. En el caso de que haya metástasis, el tratamiento debe ser sistémico, y consistirá en el tratamiento con agentes quimioterapéuticos para destruir las células que puedan estar colonizando otros tejidos. La quimioterapia intoxica a las células tumorales con la finalidad de matarlas, y la radioterapia, actúa de forma similar, pero de forma más focalizada. Cuanto más avanzado sea el estadio de la enfermedad, aunque se trate, disminuyen las probabilidades de curación y/o supervivencia.

 

El cáncer no es una enfermedad causada por agentes extraños (como bacterias o virus) sino que se trata de células bajo proliferación excesiva y que han sufrido tantos cambios que han perdido sus características intrínsecas, por lo que se parecen poco o nada a la célula original. La mayor capacidad proliferativa de las células cancerígenas junto con su incapacidad de reparar los daños en su genoma son la base de la mayoría de las terapias químicas.

Atendiendo al mecanismo de acción y a la estructura química, los medicamentos quimioterapéuticos se dividen en distintos grupos; drogas alquilantes (dañan el DNA y bloquean la reproducción de las células, Ej.; mostazas nitrogenadas), nitrosoureas, los alquil sulfonatos,  una familia de compuestos de conjugación de platino (carboplatino, cisplatino y oxaliplatino), antibióticos citotóxicos contra el cáncer (inhiben la maquinaria de síntesis del DNA) y los inhibidores de la topos-isomerasas (impiden el desenrollado del DNA y por tanto su replicación)3.

En el cáncer mamario y de próstata, hay terapias más específicas que actúan en blancos hormonales, aunque sus efectos no siempre logran una eliminación completa de la enfermedad.

Durante décadas, la opción farmacológica ha sido el tratamiento de elección, sin embargo, los medicamentos quimioterapéuticos dañan de forma indiscriminada el DNA, pudiendo provocar efectos secundarios en las células normales del paciente. Además, hay que tener en cuenta que la inestabilidad genómina de las células tumorales les permite adaptarse de forma más rápida mediante la expresión de genes que generan una selección de los clones tumorales con mayor resistencia al tratamiento.

Desde los descubrimientos de madame Curie y los inicios de la radioterapia hasta la actual terapia génica han sido muchos y muy diversos los esfuerzos de la humanidad por estudiar, controlar y tratar de curar el cáncer 3.

El reconocimiento de la complejidad y variabilidad biológica del cáncer, ha permitido el desarrollo de nuevas áreas de estudio y nuevas opciones terapéuticas más efectivas y menos tóxicas. La falta de un tratamiento definitivo contra el cáncer junto con los efectos secundarios de los tratamientos disponibles, dio lugar a que la idea latente de estimular al sistema inmunitario cobrará fuerza en los últimos años.

Los avances logrados en la inmunoterapia contra el cáncer fueron el principal descubrimiento científico de 2013, en opinión de la revista especializada "Science"5.

Figura 5.ScienceVol 342, Issue 616520 December 2013 COVER Antibodies (pink) zoom toward a T cell (gray, with CTLA-4 receptor proteins shown in light blue), giving the T cell a push to attack tumor cells. In 2013, new therapies targeting the immune system to treat cancer surged ahead, with promising but still preliminary results in people with many forms of the disease. See the Breakthrough of the Year special section beginning on page 1431 and at http://scim.ag/Breakthrough13. Image: Valerie Altounian/Science 5

Aunque la quimioterapia sigue siendo el tratamiento principal, se investiga y avanza en otros enfoques de la enfermedad como la inmunoterapia, la medicina personalizada y también la combinación de estos medicamentos con los agentes clásicos. La combinación de inmunoterapia y quimioterapia en un tratamiento permite tratamientos dirigidos más potentes y con menos efectos secundarios.

La inmunoterapia, considerado un tratamiento cada vez más generalizado y menos experimental, se presenta como la gran promesa en el abordaje de esta enfermedad. A diferencia de la quimioterapia, cuyo objeto es la eliminación directa de las células tumorales, este método de tratamiento estimula o restablece la capacidad del sistema inmune de protección ya sea de infecciones, el cáncer u otras enfermedades.

Este tratamiento, consiste en ayudar al sistema inmune a identificar las células cancerosas para que las destruya. La más común de estas inmunoterapias consiste en desmontar las estratagemas moleculares que utiliza el cáncer para confundirse entre las células normales. De esa manera, los glóbulos blancos son capaces de detectarlas y atacarlas13.

En estas últimas vías de tratamiento, trabajan los principales investigadores mundiales y se están consiguiendo avances y una nueva generación de fármacos, que fomentan la autodefensa del organismo.

Cada día conocemos más de los mecanismos que utiliza el cáncer para evitar al sistema inmunológico por lo que se podrían desarrollar fármacos dirigidos a esos mecanismos  y conseguir que de nuevo el sistema inmunológico pueda controlar el tumor.

2. El sistema inmunológico y el cáncer

El sistema inmune trata de impedir cualquier cambio nocivo para el organismo y para ello es capaz de reconocer lo propio y lo ajeno. Puede actuar a través de una respuesta innata (respuesta rápida, inespecífica y sin memoria a largo plazo) y mediante una respuesta inducida (respuesta más lenta, específica y que genera memoria inmunológica de largo plazo).

La relación entre el sistema inmunológico y el cáncer es extraordinariamente compleja, de hecho, los científicos creen que es muy posible que nuestras defensas frenen muchos tumores antes de que sean detectables.

 A lo largo de la vida de todos los individuos, se produce una renovación celular continua y en este proceso se producen algunas mutaciones en las células las cuales son reconocidas y eliminadas por un sistema inmunitario íntegro. De no ser así, podría producirse cáncer y esto es lo que se conoce como una inmunodeficiencia secundaria 9.

Las células del tumor aunque son muy parecidas a las normales presentan alguna característica diferente, por lo que son reconocidas por el sistema inmunológico que de forma natural tiende a destruirlas, y lo que conocemos como cáncer serían aquellos casos en los que las células malignas han burlado a nuestro sistema inmunitario y han conseguido propagarse escondidas de él por varios mecanismos.

La teoría de la vigilancia inmune sugiere que el sistema inmune es capaz de eliminar de forma proactiva células anormales y prevenir la formación de cáncer10. Esta vigilancia por parte del sistema inmune nos permite comprender, por ejemplo, por qué el cáncer es más frecuente en los pacientes con inmunodeficiencias ya que al estar alterado su sistema inmunológico, esta vigilancia es menos eficaz y hay más posibilidades de que este se desarrolle.  De hecho, diversos estudios han demostrado que los pacientes con función inmune comprometida o suprimida están en mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas10.

Por lo tanto, “entre las funciones importantes del sistema inmunitario está proporcionar protección contra la proliferación excesiva de las células neoplásicas, y quizá en la mayor parte de los cánceres esta actividad no sea exitosa”9.

2.1. Antígenos asociados a tumores

Las células cancerígenas no se comportan igual que el resto de las células del propio organismo, ya que pueden producir proteínas alteradas o nuevas proteínas.  Sobre estas proteínas (denominadas antígenos tumorales o antígenos asociados a tumores) actúa el sistema inmunitario, ya que en el momento en el que las detecta, sus células inician un ataque.

Actualmente se sabe que existen moléculas que son expresadas en las células cancerígenas de forma selectiva, aberrante o en cantidades muy superiores en relación con las células normales y que muchas de estas moléculas tienen capacidad inmunogénica, convirtiéndose en interesantes blancos inmunológicos capaces de generar una respuesta que permita la eliminación del tumor 2.

Durante las últimas cuatro décadas se han tipificados los antígenos asociados a tumor para; investigar la respuesta inmunitaria capaz de iniciar o evadir, para ayudar a mejorar la detección temprana del tumor, utilizándolos como marcadores, para evaluar la respuesta a los tratamientos, como criterios en el diagnóstico y pronóstico, como blancos terapéuticos (de anticuerpos monoclonales) y para la  producción de vacunas antitumorales 9.

La clasificación de los antígenos asociados al tumor y su relación con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), se recogen en la siguiente tabla:

Clasificación de antígenos asociados con tumores

Antígeno

Denominación

Expresión en cáncer

Cáncer de testículo (CT)

Silentes en testículo normal

MAGE

SSX2 (HOM-MEL-40)

NY-ESO

Melanomas, carcinomas de testículo, pulmón y vejiga

Melanomas, cáncer de colon, cáncer de mama, hepatocarcinomas, condrosarcomas

Cáncer de testículo, melanomas, condrosarcomas liposarcomas

Codificados por genes mutados

p53

CDK4 (cyclin dependent kinase 4)

Células normales, cáncer de mama, colon, cervical, próstata, colorrectal, pulmón

Cáncer de mama y páncreas, melanoma

De diferenciación

Tirosinasa Melan-A/MART 1

Piel, sobre todo melanoma. Autoinmunidad: vitíligo, cáncer de mama

melanoma,sarcoma de células claras

Productos genéticos amplificados

HER2/neu

Anhidrasa carbónica

Cáncer pulmonar, gástrico, de mama y ovario,

II: leucemias de varias estirpes, IX: carcinoma renal, cervical.XII: carcinoma renal

Virales

Retrovirus

Virus del papiloma humano (HPV)

Virus de Epstein-Barr (EBV)

Próstata. Cánceres experimentales

Cáncer cervicouterino, de pene yorofaríngeo,

carcinoma nasofaríngeo, linfomas.

Nota: antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)

 

Figura 6. “Clasificación de antígenos asociados con tumores” 9

 

La mayoría de los antígenos tumorales o antígenos asociados a tumores (AAT), tienen actividades biológicas relacionadas con la proliferación celular, inhibición de la apoptosis, adherencia de las células tumorales y metástasis, por lo que una respuesta inmunológica dirigida contra ellos podría generar la destrucción tumoral o tener un efecto inhibitorio de su actividad mediante el bloqueo por anticuerpos de sitios biológicamente activos2.

Si la capacidad de destrucción tumoral por el sistema inmunitario reside en el reconocimiento de los antígenos asociados a tumor, la evasión inmunitaria de la neoplasia estaría condicionada por  la ausencia del reconocimiento de estos antígenos.

Por lo tanto, los antígenos asociados a tumores tienen un  potencial uso en el tratamiento del cáncer.

2.2. Cómo actua el sistema inmunitario contra el cáncer

Es cada vez mayor la evidencia experimental y clínica de que el sistema inmunitario interviene activamente en la patogénesis y el control de la progresión tumoral. Una respuesta antitumoral efectiva depende de la correcta interacción de varios componentes del sistema inmunitario, como las células presentadoras de antígeno y diferentes sub-poblaciones de linfocitos T.

El proceso por el cual se eliminan las células tumorales es el mismo que en una respuesta inmunitaria normal. Los antígenos tumorales son digeridos por las células dendríticas, las cuales pasan información sobre los mismos a los linfocitos T. Entonces los linfocitos T citotóxicos destruyen las células tumorales que constituyen el cáncer, mientras los linfocitos T colaboradores dan instrucciones a los linfocitos B productores de anticuerpos para que señalen a los antígenos tumorales para mantener la respuesta. Los anticuerpos se adhieren a todas las células tumorales que encuentran, permitiendo que unas moléculas de la sangre, llamadas complemento, las reconozcan y las eliminen. Además, las células NK (del inglés natural killer, que literalmente significa «asesinas naturales»), utilizan como marcadores algunas proteínas anormales, producidas por algunas células tumorales, para destruir estas células tumorales 1.

Sin embargo, no hay ninguna garantía de que se produzca la completa eliminación de  todas las células tumorales ya que eventualmente las células neoplásicas malignas pueden desarrollar numerosos mecanismos para evadir el reconocimiento y su eliminación por parte del sistema inmunitario.

2.3. La evasión del sistema inmune por una neoplasia

El sistema inmunitario podría eliminar un cáncer siempre y cuando no crezca en exceso pero no puede evitar completamente el desarrollo de un cáncer. Además, el cáncer puede utilizar recursos para evitar el sistema inmunológico y así poder desarrollarse evitando la respuesta inmunitaria.

La evasión del sistema inmune puede llevarse a cabo a través de dos grandes grupos de mecanismos, evitar ser reconocidos o producir sustancias inmunosupresoras. Por ejemplo, la vigilancia inmunitaria puede ser eludida tanto por células tumorales que no producen antígenos, como por células que producen citocinas que controlan y desvían la respuesta inmunitaria, permitiendo que las células tumorales se multipliquen y que finalmente terminen formando un cáncer 1.

Además de la pérdida de antígenos asociados al tumor, que modifican su inmunogenicidad, las células tumorales pueden perder moléculas de los antígenos leucocitarios humanos o del complejo mayor de histocompatibilidad. La inducción de una respuesta inmunitaria por células T requiere de la presentación de los antígenos por células presentadoras de antígeno. Las células presentadoras de antígeno pueden ser monocitos, macrófagos, linfocitos B y células dendríticas. Éstas pueden capturar antígenos tumorales y presentarlos a las células T asociadas a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I o II, expresando moléculas coestimuladoras. Una respuesta adecuada de células T forma parte de la vigilancia inmunológica correcta 11.

Además, las células tumorales pueden promover la expansión, activación y migración de ciertos tipos de células reguladoras capaces de suprimir la respuesta inmunitaria antitumoral, tales como linfocitos T reguladores (Tregs), células supresoras mieloides (MDSCs), macrófagos asociados al tumor (TAM) y distintos subtipos de CD maduras e inmaduras12 (Fig. 7).


Fig. 7.- Reclutamiento de células al sitio del tumor y supresión de la respuesta antitumoral12.

 

El tumor produce factores inmunosupresores (como TGF-β, VEGF, IL-6 o IL-10) que induce la movilización de células de fenotivo y actividad inmunosupresora, las cuales inhiben la proliferación de linfocitos T específicos del tumor, les inducen un estado de sinergia o les conduce a la apoptosis a través de distintos mecanismos12.

En el caso de tumores inflamados, para evitar ser reconocidos por el sistema inmune, las células tumorales inducen la proliferación antigénica inadecuada, producen factores inmunosupresores, expresan galectina-1 la activación de las señales negativas de co-estímulo.

Por otro lado, el sistema inmune no reconoce bien a los tumores no inflamados lo que supone una ventaja en el desarrollo tumoral.

El sistema inmune ejerce cierta presión selectiva sobre las células tumorales ya que de manera natural puede reconocerlas y eliminarlas, y los tumores deben evadirla para poder crecer. La teoría de la inmunoedición propone para ello un proceso que consta de tres fases; eliminación, equilibrio y escape.

La evasión del sistema inmune por una neoplasia implica tres etapas:

  • Eliminación. En esta etapa inicial, el sistema inmunológico innato y adaptativo,  identifican y eliminan de forma satisfactoria a las células neoplásicas. Un tumor sumamente inmunogénico en un individuo inmunocompetente conduce a una óptima estimulación del sistema inmunitario innato, con una elevada producción de citosinas inmunoestimulantes, inflamación aguda, y activación de gran número de linfocitos T y B, eliminando al tumor que emerge11.
  • Equilibrio. En esta etapa el crecimiento de las células transformadas latentes, que no lograron ser eliminadas, es controlado por el sistema inmunológico adaptativo. El sistema inmune no puede eliminar por completo a todas las células neoplásicas pero si puede controlar hasta cierto punto su crecimiento.

En la situación de un individuo menos inmunocompetente o un tumor menos inmunogénico, algunas células malignas escapan a la vigilancia y a largo plazo, entre episodios de activación del sistema inmunitario y eliminación de las células tumorales, el tumor tendrá un lento crecimiento 11.

En esta etapa, se produce la edición inmune del tumor, como resultado de  las interacciones tumor-sistema inmunitario, ya que durante un periodo largo de latencia se puede crear tolerancia inmunológica frente a antígenos tumorales o nuevas modificaciones en la célula tumoral que permitan su adaptación.

  • Escape. En esta etapa, la existencia de una deficiencia inmune temporal o permanente o como resultado de los procesos evolutivos que han seleccionados clonas capaces de suprimir o evadir al sistema inmune, el sistema inmune ya no es capaz de controlar la proliferación de las células neoplásicas, y éstas proliferan y generan un tumor clínicamente evidente.

Existe un aumento de células inmunosupresoras, como los linfocitos T reguladores (Treg) asociados con citosinas también inmunosupresoras como el TGF-β (factor transformante de crecimiento de fibroblastos beta), que participan en la metástasis, producción de interleucina-10 (IL-10), células supresoras de derivación mieloide (MDSC) y células TCr poco efectoras. El tumor, por sí mismo, también puede producir sustancias inmunosupresoras, como la prostaglandina E2 (PGE-2) 11.

La destrucción inmune de las células tumorales es un proceso que debe presentarse en condiciones fisiológicas normales, así que la formación del tumor podría considerarse como una derrota del sistema inmunológico frente a la célula tumoral2.

Por tanto, el desarrollo de una neoplasia es un proceso gradual, que le permite a la células tumorales paso a paso desarrollar señales proliferativas, evadir los supresores del crecimiento, resistir la muerte celular, permitir la inmortalidad replicativa, inducir angiogénesis, reprogramar el metabolismo, evadir el sistema inmune, invadir, migrar, sobrevivir en ambientes adversos y establecer metástasis a distancia.

2.4. El tratamiento del cáncer con inmunoterapia

La estrecha relación que hoy se conoce entre el tumor y el sistema inmunológico fue inicialmente planteada en los años 20 por Paul Erlich y posteriormente confirmada experimentalmente por Gross Foley y Prehn en los años 50, con sus experimentos de resistencia al tumor en ratones previamente inmunizados, y por Burnet y su teoría de la supervivencia inmune de los tumores2.

Incluso las células tumorales que consiguen evitar la vigilancia inmunitaria del cuerpo y se multiplican tienen algún tipo de antígeno. Inducir una respuesta inmunitaria contra estos antígenos podría ser una manera de curar el cáncer. Esto es lo que intentan varios ensayos clínicos que se llevan a cabo actualmente en todo el mundo1.

La inmunoterapia por sí sola no es capaz de destruir tumores voluminosos o diseminados. Estos cánceres es preciso extirparlos quirúrgicamente primero y después emplear la inmunoterapia para terminar de eliminar los restos del tumor que quedan en un cáncer metastásico. De este modo, la inmunoterapia parece ser una vía eficaz para evitar la reaparición (recurrencia) y la progresión del cáncer1.

La inmunoterapia no se usa con tanta amplitud como la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. Sin embargo, las inmunoterapias han sido aprobadas para tratar a personas con muchos tipos de cáncer.

Aunque todos los tratamientos con inmunoterapia se basan en ayudar a las propias defensas del cuerpo a localizar y erradicar el cáncer, hay varios mecanismos de acción, entre los que cabe destacar los siguientes:

  • Terapia con vacunas contra el cáncer, se trata de una vacuna terapéutica en la que se combinan antígenos tumorales y agentes que estimulan el sistema inmunitario (adyuvantes).
  • Terapia con células dendríticas, consiste en incorporar antígenos tumorales a células dendríticas obtenidas del paciente que luego son reintroducidas en el cuerpo para luchar contra el cáncer.
  • Terapia con linfocitos T específicos, en la que se estimulan con antígenos tumorales en un cultivo las células dendríticas y los linfocitos T del propio, para posteriormente ser reintroducidos en el cuerpo para que ataquen al cáncer directamente.
  • Terapia con anticuerpos, consiste en el tratamiento con anticuerpos dirigidos contra los antígenos tumorales.

Aún, la mayoría de las inmunoterapias aún se encuentran en fase experimental, sin embargo, algunos tipos, ya se han introducido como tratamientos de uso habitual como la terapia con anticuerpos contra ciertos tipos concretos de cáncer.

Antes no se podía hacer nada por los pacientes en los que el cáncer se había extendido por todo el cuerpo. Sin embargo, la inmunoterapia parece tener el potencial para ayudarlos1.

  1. La inmunoterapia del cáncer

En la historia de la Oncología ha habido numerosos intentos de aprovechar los recursos del sistema inmunológico contra el tumor. En la siguiente imagen se muestra la línea temporal de la historia de la inmunoterapia contra el cáncer, en la que se recoge de forma temporal los principales hitos en la caracterización de la respuesta inmunológica y su aplicación posterior en la terapia antitumoral.

 

Figura 8. “Línea temporal de la historia de la inmunoterpia contra el cáncer”3.

 

En las historia de la inmunoterapia del cáncer, los fármacos que se desarrollaban no tenían la suficiente potencia para generar un importante estimulo del sistema inmune lo que hacía que su eficacia fuera limitada.  En la actualidad existe una nueva generación de fármacos mucho más potentes que han cambiado la perspectiva de este tratamiento.

Desde los primeros resultados favorables en pacientes con melanoma en el año 2010 las aplicaciones de la inmunoterapia no han dejado de incrementarse.

En la actualidad, la investigación en este tipo de tratamientos, se centra en la identificación de tumores que puedan ser tratados con este tipo de tratamiento, así como en combinar estos tratamientos tanto entre ellos como con otros tratamientos contra el cáncer con objeto de obtener los mejores resultados posibles9.

3.1. Inmunoterapia

Una de las razones por las que las células cancerosas tienen éxito es porque son capaces de esconderse del sistema inmunitario. Hay tratamientos que utilizan las defensas naturales propias del organismo para combatir el cáncer. Ciertas inmunoterapias pueden marcar las células cancerosas para facilitar al sistema inmunitario que las encuentre y las destruya. Otras inmunoterapias refuerzan su sistema inmunitario para que funcione mejor contra el cáncer. La inmunoterapia también puede emplearse para reducir los efectos secundarios de otros tratamientos contra el cáncer 14.

La inmunoterapia también conocida como bioterapia o modificadores de la respuesta biológica, es un conjunto de formas de tratamiento destinadas a potenciar o mejorar el sistema inmunológico del paciente de forma que sea este el que desarrolle la actividad antitumoral.

Existen tratamientos inmunológicos de muy diversos tipos y generalmente los clasificamos en dos grandes grupos, inmunoterapias específicas e inmunoterapias no específicas.

La inmunoterapia específica es la que se dirige a provocar la respuesta contra un antígeno o célula concreta y dentro de este grupo tenemos las vacunas y la terapia celular adoptiva.

La inmunoterapia inespecífica por el contrario busca la estimulación global del sistema inmunológico sin focalizarla en un objetivo concreto, dentro de este grupo está las citoquinas y las recientes proteínas de control inmunológico.

Hay un grupo de tratamientos basados en anticuerpos monoclonales que se diseñan para que reconozcan las células tumorales o sustancias que precisan para su crecimiento y que constituirían lo que denominamos inmunoterapia pasiva ya que el organismo no tiene que activarse inmunológicamente sino que recibe el anticuerpo desde fuera 9.La inmunoterapia, actúa sobre los leucocitos, la primera línea de defensa del organismo contra las enfermedades. Los leucocitos pueden ser estimulados de varias formas para potenciar la respuesta inmunitaria del organismo contra el cáncer, con pocos o nulos efectos sobre los tejidos sanos.

La inmunoterapia contra el cáncer, a diferencia de los demás tratamientos disponibles, no se dirige a destruir las células del tumor sino que su acción es estimular el sistema inmunitario del enfermo para que sea el propio sistema inmunitario el que ataque y destruya el tumor9.

3.2. Tipos de tratamientos inmunológicos

La inmunoterapia aplicada al tratamiento del cáncer, emplea células inmunitarias activadas capaces de reconocer a las células cancerosas para combatir la enfermedad.

Las estrategias terapéuticas, destinadas a revertir el estado de inmunosupresión de los portadores de tumor, constituyen un área de investigación muy activa y con este objetivo, se han desarrollado distintos tipos de tratamientos inmunológicos, entre los que se encuentran los anticuerpos monoclonales, vacunas, la terapia celular adoptiva, citoquinas, proteínas de control inmunitario y otras inmunoterapias. Un nuevo paradigma en la terapéutica oncológica es la «inhibición de los puntos de control inmunitario» 15.

Los distintos tipos de tratamiento inmuno-oncológicos pueden utilizarse solos o combinados entre sí o bien junto con otros tratamientos contra el cáncer. A continuación se describirán cada uno de ellos con mayor nivel de detalle.

3.2.1. Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales se diseñan y crean en el laborato