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TOXINA BOTULÍNICA Y SUS APLICACIONES CLÍNICAS, NPunto Volumen V. Número 49. Abril 2022


TOXINA BOTULÍNICA Y SUS APLICACIONES CLÍNICAS

Fernández García, Guillermo Médico especialista en Otorrinolaringología.


RESUMEN

La neurotoxina botulínica, estudiada desde hace 2 siglos, tiene unas propiedades únicas que la han convertido en un agente terapéutico de gran utilidad para una gran variedad de enfermedades crónicas, además de su ampliamente conocido uso como agente cosmético. Este trabajo ahonda desde sus aspectos bioquímicos y farmacológicos hasta su aplicación en las enfermedades actuales y sus futuros desarrollos.

Palabras clave: Bioquímica, farmacología, aplicaciones, desarrollos.

 

ABSTRACT

Botulinum neurotoxin, studied for 2 centuries, has unique properties that have made it a very useful therapeutic agent for a wide variety of chronic diseases, in addition to its widely known use as a cosmetic agent. This work delves from its biochemical and pharmacological aspects to its application in current diseases and its future developments.

Keywords: Biochemistry, pharmacology, applications, developments.

 

INTRODUCCIÓN

La neurotoxina botulínica (NTBo) es la toxina más letal conocida para el ser humano y una potente amenaza en su potencial uso como arma biológica. La NTBo tipo A (NTBo/A) tiene una dosis letal estimada en adultos de 1.3-2.1 ng/kg cuando se administra de manera intravenosa o intramuscular y de 10-13 ng/kg cuando se inhala ([1] ).

Pese a ello, las propiedades únicas de esta neurotoxina la han convertido en un agente terapéutico de gran utilidad para una gran variedad de enfermedades crónicas, además de su ampliamente conocido uso como agente cosmético. Estas aplicaciones e deben gracias a las propiedades biológicas únicas que encontramos en esta fascinante proteína.

El estudio de la biología y comportamiento de esta neurotoxina desde hace casi 200 años han ido informando y ayudado a la compresión de su toxicidad y actividad terapéutica, abriendo la puerta al diseño de nuevas proteínas de mayor efecto y potencial terapéutico. Los futuros desarrollos y estudios prometen que esta proteína seguirá ampliando más su utilidad, ganándose un lugar en el salón de la fama de la medicina.

Desentrañar la biología de la neurotoxina ha informado la comprensión de la base tanto de su toxicidad como de su actividad terapéutica, abriendo oportunidades para diseñar la toxina para crear nuevas proteínas de mayor efecto y potencial terapéutico. Los desarrollos futuros prometen que la toxina amplificará aún más su uso y ganará un lugar en el salón de la fama de la medicina.

HISTORIA

Antiguas leyes y tabúes dietéticos indican que el botulismo ha acompañado a la humanidad probablemente desde sus inicios. Se registró por primera vez en Europa en el siglo XVIII con el nombre de "intoxicación por salchichas", ya que inicialmente se asoció con la ingestión de salchichas alemanas. Sin embargo, no fue hasta 1822 que Justinus Kerner publicó la primera descripción precisa de los síntomas del botulismo transmitido por los alimentos.

El conocimiento moderno se origina con el descubrimiento de la bacteria en 1897 por Pierre van Ermengem. En 1919, Georgina Burke descubrió 2 toxinas botulínicas distinguibles antigénicamente: tipo A y tipo B. Durante las siguientes décadas, se descubrieron 5 tipos de toxinas más; tipos C (descubierto en 1922), D (1928), E (1937), F (1960) y G (1970) ([2] ). En 2013, se descubrió el tipo H en las heces de un niño que padecía botulismo infantil ([3] ).

El Doctor Alan Scott introdujo la toxina en la práctica médica a finales de 1970 ([4] ), cuando demostró por primera vez la eficacia de la NTBo/A para el tratamiento del estrabismo en humanos. Durante las siguientes décadas, las investigaciones demostraron que los beneficios de la toxina se extendían mucho más allá de la oftalmología, proporcionando a los pacientes un alivio temporal de una amplia gama de afecciones médicas crónicas resultantes de la hiperactividad de las neuronas colinérgicas periféricas, como espasmos faciales, distonía focal, espasmos de las cuerdas vocales, etc. Actualmente se utiliza en casi todas las subespecialidades de la medicina y su valor de mercado total podría ascender a 4.300 millones de dólares estadounidenses ([5] ).

ORGANISMO

La NTBo es elaborada principalmente por la bacteria Clostridium botulinum. Además, cepas atípicas de Clostridium barati y Clostridium butyricum han demostrado ser capaces de producir respectivamente las variantes tipo F y tipo E de esta toxina, probablemente debido a la habilidad del C. botulinum para transferir los genes de la neurotoxina a otras especies de Clostridium ([6] ,[7] ).

Factores microbiológicos identificativos

El Clostridium botulinum es una bacteria grampositiva, anaeróbica, con capacidad de formación de esporas y con forma de bacilo. Es capaz de tolerar cantidades discretas de oxígeno gracias a la enzima superóxido dismutasa. Sin embargo, la neurotoxina se produce parcialmente durante la esporulación, proceso que solo puede ocurrir en un hábitat anaeróbico. Forma esporas muy resistentes que pueden sobrevivir a la mayoría de los climas del planeta, incluido al agua hirviendo ([8] ).

Habitat y distribución

Se trata de una bacteria ubiquitosa que se encuentra en el lodo y sedimentos marinos de cualquier región de mundo, pudiendo contaminar sus aguas, vegetales cultivados y colonizando el tracto gastrointestinal de peces, pájaros y mamíferos ([9] ).

Grupos

La clasificación en grupos se basa en la habilidad del organismo para poder digerir complejos proteicos ([10] ). Las epidemias de botulismo en humanos son causadas por el grupo I “proteolítico” y II “no proteotítico”. El C. botulinum grupo III es el responsible de la enfermedad entre distintas especies de animales, mientras que el grupo IV no ha demostrado causar enfermedad en humanos ni en animales ([11] ).

Propiedades

Group I

Group II

Group III

Group IV

Tipo de toxina

A, B, F, H

B, E, F

C, D

G

Huésped de enfermedad

Humanos

Animales

-

Proteolisis

+

-

Débil

-

Sacarolisis

-

+

-

-

Resistencia de la espora

D121ºC= 0.21 min

D82ºC = 2.4 min

No establecido

Temperatura mínima
para su crecimiento

12oC

3oC

Conformación génica

Cromosoma / plásmido

Bacteriófagos

Plásmido

Tabla 1.2 ([12]): Características de los grupos de C. botulinum.

BOTULISMO

El botulismo es una enfermedad neurológica aguda causada por las neurotoxinas botulínicas, provocando una neuroparálisis potencialmente letal.

Epidemiología

En Estados Unidos, aproximadamente se reportan 154 casos de botulismo anual al “Centro de Control y Prevención de Enfermedades”. El botulismo infantil supone un 75% de todos los casos notificados. La incidencia del botulismo de origen alimentario es de aproximadamente 24 casos al año, mientras que el que se adquiere directamente por contacto a través de heridas cutáneas es de solamente 3 casos anuales.

Los rangos de mortalidad varían según la edad y tipo de botulismo: el de origen alimentario tiene una mortalidad entre el 5-10%, el de contacto por heridas entre el 15-17%, y el infantil se sitúa en menos de un 1% ([13] ). Sin embargo, en los pacientes que no reciben tratamiento, la mortalidad oscila entre el 40 y 50% de los casos ([14] ).

Manifestaciones clínicas

Hay 4 categorías principales de botulismo, según el área de entrada de la toxina:

  • Origen alimentario: Resultante de la ingestión de comida contaminada. Las principales fuentes son las conservas inadecuadamente preservadas, particularmente las envasadas de forma casera. Las verduras, frutas, pescado y cerdo son los vehículos de transmisión más comunes, pero con menor frecuencia pueden llegar a encontrarse en otros alimentos como en la ternera, pollo y leche.
    Los signos y alimentos empiezan típicamente entre las 18 y 36 horas después de la ingestión de la toxina, pero este inicio puede demorarse durante varios días si la cantidad de toxina es menor. Las náuseas, los vómitos, los calambres abdominales y la diarrea suelen preceder a los síntomas neurológicos. La toxina actúa sobre las neuronas motoras provocando una parálisis flácida bilateral y simétrica que, de forma característica, comienza con los nervios craneales y se propaga al cuerpo provocando una debilidad descendente. Los signos comunes incluyen boca seca, visión borrosa o doble, ptosis palpebral, dificultad para hablar y disfagia. Las principales complicaciones incluyen insuficiencia respiratoria causada por parálisis diafragmática e infecciones pulmonares. No se acompaña de fiebre y no afecta al sistema neurosensorial.
  • Origen cutáneo: Ocurre mediante la colonización directa de la bacteria sobre una lesión cutánea, pudiendo elaborar y liberar la toxina in vivo. La inyección de drogas ilícitas, en particular la heroína, también puede provocar la enfermedad. Los síntomas neurológicos se desencadenan como en el botulismo transmitido por alimentos, sin embargo no se compaña de síntomas gastrointestinales o de evidencia que implique un posible origen alimentario.
  • Origen inhalado: Hasta la fecha, los únicos casos han sido el resultado de la inhalación inadvertida de la toxina por parte de trabajadores de laboratorio. Sin embargo, podría suponer un potencial método de ataque bioterrorista.
  • Botulismo infantil: Se presenta mayoritariamente en lactantes menores de seis meses. A diferencia del botulismo transmitido de origen alimentario, causado por la ingestión de toxinas preformadas en los alimentos, el botulismo infantil ocurre tras la ingestión directa de esporas de Clostridium botulinum, que tienen el potencial de germinar y colonizar el intestino de lactantes, creando y liberando directamente nuevas toxinas. En la mayoría de los adultos, esto no sucede debido a la maduración del sistema inmune gastrointestinal que se desarrolla con el tiempo y que es capaz de prevenir el crecimiento de la bacteria. La mayoría de los casos son de origen desconocido, aunque algunos se han relacionado con la ingestión de miel.

Figura 1.3.2. Lactante con botulismo infantil (CDC.gov, 2021)

Diagnóstico

El diagnóstico inicial debe sospecharse basándonos en la anamnesis y los hallazgos físicos. Las pruebas de confirmación se realizan mediante el aislamiento del organismo en las heces (mediante cultivo sobre agar específico para el crecimiento de C. botulinum) o mediante la identificación de toxinas en los alimentos, el estómago o el contenido intestinal mediante un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas, una prueba electroquimioluminiscente o una test de inoculación en ratones, siendo esta última la prueba complementaria más específica ([15] ).

Las analíticas de sangre que contengan electrolitos séricos, pruebas de función renal y hepática, hemograma y análisis de orina, y los electrocardiogramas, serán normales a menos que ocurran complicaciones secundarias. La electromiografía muestra una respuesta aumentada a la estimulación repetitiva rápida.

Tratamiento y prevención

Los pacientes con síntomas de botulismo o exposición conocida deben ser hospitalizados y monitorizados periódicamente con mediciones seriadas de la capacidad vital.

La antitoxina proporciona inmunidad pasiva inmediata contra todos los tipos de neurotoxina botulínica circulante, evitando nuevas uniones al complejo sináptico y frenando la progresión sintomática. Sin embargo, no inactiva la toxina que ya se encuentre unida, debiendo esperar a la recuperación espontánea mediante la regeneración de las terminaciones nerviosas en 1 a 3 meses. Las medidas de soporte suelen basarse en el requerimiento soporte ventilatorio e intubación nasogástrica para evitar aspiraciones. Además, se puede administrar carbón activado en casos de sospecha de botulismo de origen alimentario, beneficiándose de lavado gástrico y/o enema si han transcurrido pocas horas desde la ingestión. En caso de botulismo cutáneo, se requiere desbridamiento de la herida y administración de penicilina.

La piedra angular de la prevención la "cocción botulínica" (121 ° C durante 3 minutos) de todos los alimentos enlatados o embotellados ([16] ).

 
ASPECTOS BIOQUÍMICOS

El C. botulinum elabora ocho exotoxinas antigénicamente distinguibles: A, B, C1, C2, D, E, F, G y H. La tipo H es la más potente, seguida de las tipo A, B y F. Las toxinas A y B son las únicas comercializadas como tratamiento terapéutico, ya que muestran el tiempo de acción más prolongado in vivo ([17] ).

Todos los serotipos contienen una proteína doble compuesta por un polipéptido de cadena pesada de 100 kDa unido mediante un enlace disulfuro a un polipéptido de cadena ligera de 50 kDa. Este complejo de toxina botulínica puede asociarse en ocasiones a otras proteínas no tóxicas, aportándole propiedades hemoaglutinantes ([18] ).

Para la mayoría de los serotipos existen varios subtipos según las diferencia que encontramos en las secuencias de aminoácidos. La NTBo /A1 es el subtipo mejor estudiado con diferencia debido a su explotación en el campo comercial, seguido de la NTBo /B. Ambos son, en este momento, los únicos productos del mercado farmacéutico disponibles. Los más de 30 subtipos restantes se encuentran en estudio y desarrollo para su potencial uso terapéutico en el futuro ([19] ).

MECANISMO DE ACCIÓN

Todos los serotipos de BoNT interfieren en la unión neuromuscular, bloqueando la liberación de acetilcolina (ACh) de las neuronas motoras presinápticas causando parálisis muscular. La cadena pesada de la toxina se une de manera selectiva e irreversible a los receptores de alta afinidad que se encuentran en la superficie presináptica de las neuronas colinérgicas, induciendo la absorción por endocitosis del complejo toxina-receptor ([20] ). El enlace de disulfuro entre las dos cadenas se rompe y la cadena ligera escapa al citoplasma gracias a su actividad como metaloproteasa. A partir de aquí, la cadena ligera interactúa con proteínas SNARE específicas[A] , evitando la fusión de vesículas de ACh con la membrana celular.

Transcurren de 24 a 72 horas para objetivar el objeto de la NTBo/A inyectada, lo que refleja el tiempo necesario para interrumpir el proceso de sinapsis. El pico de la parálisis ocurre de 4 a 7 días después de la inyección, y la función se recupera mediante el nuevo brote de terminaciones nerviosas y la formación de nuevos contactos sinápticos; este último proceso suele tardar entre dos y tres meses ([21] ).

XXFigura 2.1: Ilustración del mecanismo de acción de la toxina botulínica (Arnon et al., 2001).XXXX

ÁREAS DE ACTUACIÓN

La toxina botulínica actúa selectivamente en el espacio presináptico de las neuronas motoras colinérgicas en la unión neuromuscular. Las ubicaciones específicas incluyen:

- Motoneuronas alfa del músculo esquelético, conllevando su amplio uso terapéutico en condiciones de hiperactividad muscular y espasticidad.

- Neuronas gamma de los husos musculares, evitando la hiperactividad refleja que se postula como desencadenante adicional en las distonías ([22] ).

- Neuronas parasimpáticas y simpáticas del sistema nervioso autónomo (SNA): este lugar de actuación permite ampliar su uso como tratamiento de la hiperactividad en los músculos lisos (por ejemplo, en la acalasia) o en las glándulas (por ejemplo, hiperhidrosis) ([23] ).

- Neuronas colinérgicas del sistema nervioso central (SNC). A pesar de una posible distribución sistémica, no se han informado efectos directos de la NTBo sobre el SNC, ya que su tamaño de 150 kD no le permite atravesar la barrera hematoencefálica. Además, la potencial vía de entrada por transporte axonal retrógrado es demasiado lento, causando una probable inactivación de la toxina previa a su llegada al SNC ([24] ).

- Receptores del dolor: Aunque el alivio del dolor se atribuyó inicialmente a la reducción de la hiperactividad muscular, la NTBo también ha demostrado bloquear la sustancia P en conejos ([25] ), lo que confirma un efecto directo en la supresión del dolor.

 
ASPECTOS FARMACOLÓGICOS
FORMULACIÓN Y DOSIFICACIONES

Hay 4 productos de la neurotoxina diferentes (Tabla 3.1). Todos los productos terapéuticos empleados son preparaciones de la NTBo/A1, dominando ampliamente el mercado de toxinas, con una excepción, la NTBo/B, que pese a su comercialización no se ha ganado una participación significativa en la práctica clínica. Todas estas formulaciones tienen en común un perfil de seguridad, eficacia, duración y aplicación muy similares. Sin embargo, podemos resumir algunas diferencias relevantes ([26] ):

  • El Botox® fue la primera preparación de NTBo que se lanzó. Su seguridad está bien establecida y cuenta con la aprobación de la FDA para todas las potenciales aplicaciones terapéuticas que puede ofrecer la neurotoxina.
  • El Dysport® fue lanzado en 2009, 20 años después del Botox. Es más económico y contiene menos cantidad de proteína que el Botox, lo que significa una menor formación de anticuerpos contra él. Los estudios clínicos han demostrado que el Dysport tiene una mayor distribución tisular; esto podría significar que se requiere un menor número de pinchazos para abarcar un área concreta, pero también es posible que se propague a áreas locales no deseadas, causando posibles efectos secundarios adversos, como visión borrosa o ptosis palpebral.
  • El Xeomin® es la única preparación que contiene proteína pura de 150 kD, lo que conlleva a demostrar la tasa más baja de formación de anticuerpos incluso tras ser administrado en dosis altas o sesiones repetidas. Por el contrario, tiene la mayor tasa de distribución tisular.
  • Myobloc / Neurobloc® es el único producto elaborado con NTBo/B. Necesita ser administrado en volúmenes de 30 a 50 veces mayores que el Botox para obtener efectos similares, siendo por tanto más doloroso, menos duradero y presentando una mayor incidencia de efectos secundarios que los productos de tipo A, especialmente en cuanto a disfagia y xerostomía ([27] ).

Nombre Genérico

OnabotulinumtoxinA
“Ona/A”

AbobotulinumtoxinA
“Abo/A”

IncobotulinumtoxinA
“Inco/A”

RimabotulintoxinB
“Rima/B”

Nombre Comercial

Botox®
Vistabel® (uso cosmético)

Dysport®
Azzalure® (uso cosmético)

Xeomin®
Bocuoture® (u cosmético)

Myobloc® (EEUU)
Neurobloc® (UE)

Aprovada

1989 EEUU y UE

1991 EEUU, 2009 UE

2005 EEUU, 2010 UE

2000 EEUU y UE

Serotipo

BoNT/A1

BoNT/B

Peso molecular

900 kD

600kD

150 kD

700kD

Excipientes

Albumina

NaCl

Lactosa

Sucrosa

Succinato sódico

Mantener

3 años a 2-8 oC

2 años a 2-8 oC

4 años a ≤25oC

3 años a t 2-8 oC

Tabla 3.1 ([28] ): Formulaciones de NTBo disponibles en EE.UU. y Europa (UE)

Las dosis de todas las toxinas botulínicas disponibles comercialmente se expresan en términos de unidades de actividad biológica. Una unidad de toxina botulínica corresponde a la mediana de la dosis letal intraperitoneal (DL50) calculada en ratones Swiss-Webster hembra ([29] ). Desafortunadamente, debido a las distintas características farmacocinéticas, se ha creado mucha confusión entre las dosis y unidades de potencia de las dos principales preparaciones (Botox y Dysport) ([30] ). Pese a este sistema de estandarización utilizado en ratones, una unidad de Botox parece ser 3 veces más potente que una unidad de Dysport en humanos ([31] ). Por tanto, cada producto tiene un perfil de dosificación único. La potencia de cada producto de NTBo es específica para la preparación y el método de ensayo empleados, y las unidades de actividad biológica no se pueden comparar ni convertir de un producto a otro ([32] ).

MANUFACTURA Y PREPARACIÓN

El proceso de manufacturación conlleva:

  • Medios de cultivo: Incluye un agente reductor para conseguir un medio anaeróbico y nitrógeno adicional usado como cobertura de la capa de cultivo. Dado que los requisitos nutricionales del C. botulinum no se conocen con detalle, se utilizan medios de crecimiento animales y vegetales complejos, que incluyen como sustratos principales, 2% de hidrolizado de caseína, 1% de extracto de levadura y 0,5% de dextrosa ([33] ). El crecimiento óptimo para las variantes de tipo A se establece a una temperatura de 37 ° C y un pH de 6,8 ([34] ).
  • Producción de toxinas, que se inicia desde las primeras etapas de crecimiento ([35] ). La esporulación de las bacterias ocurre en menor intensidad durante las etapas inciales de crecimiento, pero se vuelve abundante a medida que el ciclo de vida bacteriano termina y se acerca a la muerte. La esporulación reducida está relacionada con una producción reducida de NTBo, lo que indica que los dos procesos pueden estar vinculados genéticamente ([36] ).
  • Finalmente, la purificación de la toxina se consigue a partir del aislamiento del cultivo mediante diálisis y precipitaciones seriadas a pH de 3,5 ([37] ). El almacenamiento final ocurre en forma de neurotoxina purificada (en el caso de Xeomin®) o vincalada a otras proteinas (como ocurre en el resto de formulaciones) ([38] ).

La preparación requiere la reconstitución de la toxína diluyéndola con una solución salina estéril al 0,9%. Esto debe realizarse de 4 a 24h antes de su uso, dependiendo de la preparación ([39] ). La dilución final, como en el caso del Botox, es principalmente una cuestión de preferencia personal; Normalmente se mezclan 100 unidades en 1-10 ml de diluyente. Teóricamente, las soluciones más concentradas permaneceran cercanas al area inyectada, mientras que las soluciones más diluidas conducen a una mayor difusión de la toxina ([40] ).

Figura 3.2: Ciclo de esporulación y germinación (Nature, 2013)

ADMINISTRACIÓN, MONITORIZACIÓN Y PRECAUCIONES

La NTBo se inyecta por vía intramuscular con una aguja pequeña de calibre 30. Las dosis se ajustan según el modo de empleo y la individualización de cada paciente, y depende de la masa de músculo que se inyecte; cuanto mayor sea la masa muscular, mayor será la dosis requerida. En áreas delicadas y localizadas, como en su uso para el estrabismo, las inyecciones suelen estar guiadas por electromiografía ([41] ). Mediante esta técnica nos aseguramos que la inyección se administre en el punto múscular que más contribuye a la disfunción.

La debilidad muscular inducida por la inyección de NTBo/A suele durar unos tres meses. Por lo tanto, para el seguimiento de la eficacia se implica la evaluación de la respuesta mediante medidas subjetivas y objetivas y la repetición de nuevas inyecciones a intervalos regulares. Este intervalo varía mucho según la dosis, grupo muscular y la susceptibilidad individual. A medida que se inyectan las sucesivas dosis, se genera una atrofia muscular progresiva que hará que el músculo sea más susceptible a nuevas dosis, requiriendo además más tiempo entre punciones para lograr el efecto deseado inicial.

Como precaución general, después de la administración, el paciente debe:

  • Evitar la presión en el lugar de la inyección durante 6-12 horas.
  • Evitar actividades extenuantes durante uno o dos días y abstenerse de tratamientos con láser durante una o dos semanas después de las inyecciones.

Estas medidas se realizan para minimizar la difusión de la toxina a los músculos circundantes debido al aumento de la circulación sanguínea o la presión directa.

EFECTOS ADVERSOS

A pesar de su alta toxicidad, dado que el mecanismo de acción de la neurotoxina es local, las inyecciones se toleran correctamente y los eventos adversos suelen ser leves y transitorios, con una duración de una a dos semanas.

Los efectos secundarios generales más comunes son:

  • Dolor leve durante la inyección, edema local, eritema.
  • Entumecimiento transitorio.
  • Malestar o náuseas leves.
  • Debilidad / parálisis temporal no deseada de la musculatura cercana.

Ningún fármaco puede revertir la NTBo una vez que está unida al complejo presináptico, siendo el tiempo para el nuevo crecimiento neuronal el único método de reversión de estos efectos. Sin embargo, en caso de ptosis palpebral, el uso repetido de colirio de fenilefrina al 2,5%, un agente alfa-adrenérgico que estimula al músculo de Müller, a demostrado ayudar a recuperar la elevación el párpado superior.

En caso de disfagia, puede ser necesaria la ingesta de alimentos blandos.

Los eventos adversos raros incluyen:

  • Cefalea: sin embargo, se cree que este se debe al dolor irradiado tras el traumatismo causado por la inyección ([42] ).
  • Disfunción de la vesícula biliar atribuida a efectos secundarios autónomos de los toxina, causando retención biliar y posible dolor cólico transitorio ([43] ).
  • Plexopatía braquial: extremadamente rara, probablemente debida a mecanismos autoinmunes ([44] ).
  • Se notificó fascitis necrotizante en un caso de mujer inmunosuprimida con blefaroespasmo ([45] ).

No se han informado reacciones alérgicas graves, sin embargo, el paciente puede ser alérgico a cualquiera de sus componentes.

Desde 2009, en todos los productos comercializados bajo la aprobación de la FDA se advierte del potencial riesgo de propagación del efecto de la toxina desde el área de inyección, pudiendo causar síntomas similares a los del botulismo. Sin embargo, una afectación sistémica grave se considera excepcional ([46] ).