Revistas / NPunto Volumen V. Número 52. Julio 2022 / EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA TOXINA BOTULÍNICA EN LA HIPERHIDROSIS

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA TOXINA BOTULÍNICA EN LA HIPERHIDROSIS, NPunto Volumen V. Número 52. Julio 2022


EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA TOXINA BOTULÍNICA EN LA HIPERHIDROSIS

Resano Sarmiento, Natalia Graduada en Medicina.


EFFICACY AND SAFETY OF BOTULINUM TOXIN IN HYPERHIDROSIS

 

RESUMEN

La hiperhidrosis es una sudoración excesiva que afecta la calidad de vida de los pacientes, lo que resulta en deterioro social y laboral y angustia emocional. Existe una entidad poco recuente denominada Síndrome de Frey o síndrome del nervio auriculotemporal que se caracteriza por episodios de calor, eritema e hiperhidrosis de la cara en la región preauricular, ocasionados por estímulos gustatorios. Este trastorno es una complicación frecuente de cirugías de la glándula parótida y de fractura de la articulación temporomandibular; como hipótesis de su presentación.

Existen múltiples líneas terapéuticas, de entre ellas, la inyección de toxina botulínica es la más estudiada y demuestra una mejora constante en las puntuaciones de la Escala de Gravedad de la Enfermedad de Hiperhidrosis y en la producción de sudor.

Dado el importante impacto social que supone la hiperhidrosis, he decidido hacer una revisión bibliográfica de uno de los tratamientos más estudiados y eficaces; la toxina botulínica. De esta manera quiero analizar los efectos de esta, su seguridad y evaluar cómo afecta a la calidad de vida de estos pacientes.

Para ello, Se realizó una revisión sistemática de documentos de sociedades científicas dedicadas a la salud, así como de revisiones sistemáticas y estudios científicos. Finamente decidí incluir 2 metaanálisis, 4 revisiones sistemáticas, 1 estudios prospectivo observacional y 3 casos o serie de casos clínicos publicados en revistas científicas.

Evaluada toda la información en conjunto, aunque la evidencia es baja por el alto riesgo de sesgo de los estudios analizados, parece que la toxina botulínica subcutánea es eficaz y segura en la hiperhidrosis primaria y en el síndrome de frey. La evidencia para recomendar su uso en los síntomas de la hiperhidrosis axilar es mayor (moderada), no obstante, se requieren de más estudios que incluyan trabajos de mayor calidad para establecer recomendaciones más sólidas.

Palabras clave: Hiperhidrosis, Síndrome de Frey, síndrome del nervio auriculotemporal, toxina botulínica

 

ABSTRACT

Hyperhidrosis is excessive sweating that affects patients’ quality of life, resulting in social and work impairment and emotional distress. There is an unusual entity called Frey Syndrome or atriotemporal nerve syndrome characterized by episodes of heat, erythema and hyperhidrosis of the face in the pre-atrial region, caused by taste stimuli. This disorder is a common complication of parotid gland surgeries and temporomandibular joint fracture, as a hypothesis of its presentation.

There are multiple therapeutic lines, botulinum toxin injection is the most studied and demonstrates a steady improvement in the Hyperhidrosis Disease Severity Scale scores and sweat production.

Given the important social impact of hyperhidrosis, I have decided to make a bibliographic review of one of the most studied and effective treatments, botulinum toxin. In this way I want to analyze the effects of it, the safety and evaluate how it affects the quality of life of these patients.

A systematic review of documents from scientific societies dedicated to health, as well as systematic reviews and scientific studies. Finally, I decided to include 2 meta-analysis, 4 systematic reviews, 1 prospective observational study and 3 cases or series of clinical cases published in scientific journals.

All the information, although the evidence is low because of the high risk of bias from the studies analyzed, it appears that subcutaneous botulinum toxin is effective and safe in primary hyperhidrosis and in Frey Syndrome. Evidence to recommend its use in symptoms of axillary hyperhidrosis is increased (moderate), however, more studies including higher-quality studies are required to establish stronger recommendations.

Keywords: Hyperhidrosis, Frey syndrome, auriculotemporal nerve syndrome, botulinum toxin

 

INTRODUCCIÓN

La hiperhidrosis es una sudoración excesiva más allá de lo que se requiere fisiológicamente para la termorregulación, a menudo causando deterioro social, emocional y laboral. Esta condición puede ser primaria o secundaria (1).  La hiperhidrosis primaria es una afección benigna, bilateralmente simétrica, que consiste en una sudoración excesiva de las axilas, palmas, suelas, cara y, con menos frecuencia, del cuero cabelludo o de los pliegues inguinales.

Más del 90% de los casos de hiperhidrosis son primarios, y más de la mitad de estos casos afectan a las axilas. Más de un tercio de las personas con hiperhidrosis axilar informan que la afección es apenas tolerable o completamente intolerable, y casi siempre interfiere con las actividades diarias. Hasta dos tercios de los pacientes informan de antecedentes familiares, lo que sugiere una predisposición genética. Aunque la prevalencia entre sexos es más o menos igual, las mujeres son más propensas a reportar hiperhidrosis a su médico.

La etiología y fisiopatología de la hiperhidrosis primaria es desconocida. La mayoría de los autores coinciden en su relación con una disfunción del mecanismo de control vegetativo autónomo mediado por fibras colinérgicas postgangliónicas. Puede afectar a todas las glándulas ecrinas del cuerpo, las cuales reciben el impulso nervioso a partir de la acetilcolina, aunque en especial afecta a las situadas en las palmas, plantas, axilas y, en ocasiones, a las de la cara y cuero cabelludo. Es una alteración frecuente que puede afectar a un 1% de la población (1,2). La hiperhidrosis secundaria puede ser focal o generalizada, y es causada por una afección médica subyacente (Tabla 1) o el uso de medicamentos (Tabla 2) (1).

TABLA 1: John R. McConaghy, MD, and Daniel Fosselman, DO. Hyperhidrosis: Management Options. 2018. (1)

TABLA 2: John R. McConaghy, MD, and Daniel Fosselman, DO. Hyperhidrosis: Management Options. 2018. (1)

 

Existe una entidad poco recuente denominada Síndrome de Frey (SF) (síndrome del nervio auriculotemporal) que se caracteriza por episodios de calor, eritema e hiperhidrosis de la cara en la región preauricular, ocasionados por estímulos gustatorios (con relación a un fuerte estímulo para la secreción salivar). Es una complicación frecuente de cirugías de la glándula parótida y de fractura de la articulación temporomandibular; como hipótesis de su presentación, se encuentra involucrada la regeneración anormal de las fibras nerviosas parasimpáticas, las cuales se conectan por error con los receptores simpáticos de las glándulas sudoríparas y los vasos sanguíneos subcutáneos de la región; su inicio es frecuente, de 10 a 12 meses tras la cirugía (3, 4, 7, 8).

Como parte de la exploración y para constatar la hiperhidrosis del área afectada, se utiliza la prueba de Minor, la cual consiste en pincelar la región a estudiar con una solución yodada, se deja secar y luego se le espolvorea almidón. Tras un periodo de 2 a 10 minutos se observa que el área afectada toma un color azul obscuro o violeta, esto es gracias a que, al humedecerse el yodo con el sudor, se impregna el almidón (4).

La hiperhidrosis no debe considerarse un simple problema cosmético, pues afecta muy negativamente la vida diaria, especialmente el bienestar emocional, la autoestima, las relaciones interpersonales y la productividad ocupacional. Aunque se han desarrollado varias herramientas para medir el impacto de la hiperhidrosis en la calidad de vida, la mayoría son demasiado complejos para incorporarlos a la práctica de la oficina. La Escala de Gravedad de la Enfermedad de Hiperhidrosis (HDSS) es una encuesta validada de una sola pregunta con cuatro grados de tolerabilidad de sudoración e impacto en la calidad de vida. Esta encuesta puede estimar el efecto en las actividades diarias y la respuesta al tratamiento.

El HDSS se puntúa de la siguiente manera (1):

1 punto para la sudoración que no se nota y no interfiere con las actividades diarias

2 puntos para la sudoración que es tolerable, pero a veces interfiere con las actividades diarias

3 puntos para la sudoración que es apenas tolerable y a menudo interfiere con las actividades diarias

4 puntos para la sudoración intolerable que siempre interfiere con las actividades diarias.

Fuente: elaboración propia.

Esta escala es rápida y fácil de entender. Ofrece una medida cualitativa del grado de afectación del paciente basado en cómo afecta la hiperhidrosis a su vida diaria. Una puntuación de 3 o 4 indica hiperhidrosis severa. Una puntuación de 1 o 2 indica hiperhidrosis leve o moderada.

Además, la escala de severidad de la hiperhidrosis sirve postratamiento, como un instrumento de medida de la eficacia del tratamiento y de la satisfacción del paciente.

Una mejoría de 1 punto ha sido asociada con una reducción del 50% de la producción de sudor y una mejoría de 2 puntos con una reducción del 80% (2).

En cuanto al tratamiento, existen múltiples líneas terapéuticas para la hiperhidrosis (Tabla 3). El tratamiento de primera línea de toda la hiperhidrosis focal primaria, independientemente de la gravedad, es tópico; cloruro de aluminio al 20%. Esta solución se aplica todas las noches a las zonas afectadas a las zonas afectadas durante seis a ocho horas hasta que disminuya la puntuación del HDSS, momento en el que el intervalo de aplicación se puede alargar para mantener el control del sudor. Las sales de aluminio causan una obstrucción de las glándulas sudoríparas ecrinos y la destrucción de las células secretoras. Esta solución puede provocar irritación de la piel, pero se puede diluir para disminuir la irritación si es necesario (1,5,6).

Para la hiperhidrosis palmar y plantar, la iontoforesis puede ser eficaz como tratamiento de primera o segunda línea. La iontoforesis es el paso de una sustancia ionizada, generalmente agua, a través de la piel mediante la aplicación de una corriente eléctrica directa. Se desconoce su mecanismo de acción. Se vierte agua del grifo en la bandeja del dispositivo, y luego las manos o los pies se sumergen mientras se aplica una corriente eléctrica directa durante un tiempo especificado, dependiendo de la corriente. El procedimiento se puede realizar fácilmente en el hogar, y los efectos adversos (por ejemplo, eritema, vesiculación, hormigueo) son típicamente leves y no requieren el cese de los tratamientos. El procedimiento se realiza tres días a la semana hasta que se logra el efecto deseado, seguido de un régimen de mantenimiento de una vez por semana. Si el agua del grifo por sí sola no es eficaz, añadir una cucharada de bicarbonato de sodio o uno o dos comprimidos triturados del glicopirrolato anticolinérgico a cada sartén puede ser beneficioso (1,5, 6).

La inyección de toxina botulínica (BTX) es el tratamiento de hiperhidrosis más estudiado y demuestra una mejora constante en las puntuaciones de HDSS y en la producción de sudor medida en las axilas y palmas. Se puede considerar terapia de primera o segunda línea para la hiperhidrosis que afecta a las axilas, palmas, plantes de los pies o cara.

La toxina botulínica es una neurotoxina muy potente producida por Clostridium botulinum (bacteria anaerobia grampositiva), responsable del botulismo. Su mecanismo de acción consiste en bloquear la liberación de acetilcolina en las sinapsis colinérgicas periféricas. Cuando la sinapsis se bloquea, se estimula la neurogénesis y brotan nuevas terminaciones en la porción terminal del axón, con lo que la neurotransmisión se recupera en semanas o meses 9–14. Existen 7 serotipos de toxina botulínica (A, B, C1, D, E, F y G). Los 7 serotipos tienen diferencias de biosíntesis, tamaño y mecanismo de acción. En el tratamiento de la hiperhidrosis primaria se utiliza la toxina botulínica A (TB-A). Hay varias preparaciones de TB-A disponibles comercialmente aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos que están disponibles para los médicos que están capacitados en este procedimiento. El más comúnmente utilizado es onabotulinumtoxinA (Botox). OnabotulinumtoxinA se administra intradérmicamente en la zona afectada. Se envasa como un vial de 100 unidades que se divide comúnmente en 50 unidades en total para cada lado. La toxina se inyecta intradérmicamente en alícuotas de 0,1 ml por cm2. Es importante determinar el área precisa a tratar utilizando la prueba menor de almidón-yodo. Para esta prueba, primero se aplica una solución de yodo del 3% al 5% en la zona a tratar y se deja secar, y luego se aplica almidón. El sudor se vuelve púrpura cuando está en contacto con el yodo y el almidón, identificando con precisión las áreas a inyectar. En la mayoría de los casos, los resultados del tratamiento duran de seis a nueve meses. Los efectos adversos suelen incluir dolor en el lugar de inyección y hematomas, disminución de la fuerza de agarre cuando se inyecta en las palmas y debilidad muscular frontal cuando se utiliza en la frente (1,5,6).

En aquellos casos refractarios a las terapias de primera y segunda línea, existen otras medidas alternativas. Entre ellas se encuentran los anticolinérgicos orales como la oxibutinina y el glicopirrolato. Estos fármacos parecen efectivos, pero mal tolerados por el gran número de efectos adversos que tienen. Aunque la boca seca es el efecto adverso más común, los pacientes también pueden experimentar síntomas abdominales, estreñimiento, retención urinaria, taquicardia, somnolencia y visión borrosa (1,5,6).

Un tratamiento local no invasivo más reciente de la hiperhidrosis axilar utiliza tecnología de microondas. La aplicación de energía de microondas destruye las glándulas sudoríparas ecarninas mediante la creación de calor local, lo que resulta en termólisis celular.  Este procedimiento se aplica con un transductor de mano después de mapear las axilas utilizando la prueba menor de almidón y yodo. Se requiere anestesia local (1,5,6).

Otro tratamiento emergente en hiperhidrosis axilar es una microaguja fraccionada. Durante este procedimiento, las microagujas se colocan de 2 a 3 mm debajo de la piel, y se aplica energía de radiofrecuencia (1,5,6).

El láser también se ha utilizado para tratamiento para la hiperhidrosis ya que este puede calentar, y destruir las glándulas sudoríparas. La mayoría de los datos para el uso de esta terapia son informes de casos no controlados con tamaños de muestra pequeños, pero parece que es efectivo y que los efectos adversos son leves (hinchazón y hematomas) (5).

Aunque estas técnicas pueden reducir inicialmente la axilar medida sudoración, tienen altas tasas de recaídas varios meses después del procedimiento.

Debido a que se cree que la hiperhidrosis es secundaria a la estimulación simpática excesiva, la simpatectomía torácica endoscópica se ha utilizado para tratar casos graves. Este procedimiento, que ha evolucionado de un procedimiento abierto a uno endoscópico, consiste en seccionar los nervios simpáticos. La simpatectomía torácica endoscópica puede plantearse cuando las terapias menos invasivas son ineficaces.  Aunque el procedimiento disminuye o elimina la sudoración en el área problemática original, una complicación tardía común es la sudoración compensatoria en otras áreas, generalmente en el abdomen, la espalda, la región glútea y las piernas (1).

Dado el importante impacto social que supone la hiperhidrosis, he decidido hacer una revisión bibliográfica de uno de los tratamientos más estudiados y eficaces; la toxina botulínica. De esta manera quiero analizar los efectos, la seguridad y evaluar cómo afecta a la calidad de vida de estos pacientes.

TABLA 3: John R. McConaghy, MD, and Daniel Fosselman, DO. Hyperhidrosis: Management Options.   2018. (1)

 

MATERIAL Y METODOS

Se realizó una revisión sistemática de documentos de sociedades científicas dedicadas a la salud, así como de revisiones sistemáticas y estudios científicos.

En primer lugar, se llevó a cabo una búsqueda en Google Scholar y en la base de datos Cochrane de documentos y guías de práctica clínica publicados por diferentes sociedades y asociaciones profesionales tanto en España como en el contexto internacional sobre la fisiopatología de la hiperhidrosis, el SF y las líneas terapéuticas más frecuentes de estas dolencias. Esta búsqueda se hizo tanto en español como en inglés. Posteriormente, se realizó una búsqueda de revisiones sistemáticas de la literatura científica en la base de datos Pubmed. Para ello, se incluyó todo tipo de documentos aportados por las diferentes sociedades y asociaciones profesionales tanto en español como en inglés, limitando la búsqueda únicamente a aquellos estudios tipo Metaanálisis en humanos, con menos de 5 años de antigüedad y a los que pudiésemos acceder al texto completo.

Las primeras ecuaciones de búsqueda que utilizamos fueron “Hyperhidrosis” con 28 resultados, “botulinium toxin” con 240 resultados y “syndrome frey” con 18 resultados.

Dado el gran volumen de artículos se decidió hacer una nueva búsqueda más concreta utilizando “botulinum toxin Hyperhidrosis” obteniéndose únicamente 2 resultados y “syndrome frey AND botulinum toxin” con 3 resultados.

Fuente: elaboración propia.

Fuente: elaboración propia.

Una vez finalizada la búsqueda se seleccionaron minuciosamente los artículos más útiles para el proyecto (algunos de ellos repetidos en las diferentes ecuaciones), para ello, se revisaron los abstracts y en caso necesario los artículos completos con el fin de decidir si la información que contenían estaba o no relacionada con el objetivo. Se extrajo información sobre autoría, año, finalidad, fuentes de información, y conclusiones.  Finamente se decidió incluir 2 metaanálisis, 4 revisiones sistemáticas, 1 estudios prospectivo observacional y 3 casos o serie de casos clínicos publicados en revistas científicas. Todos ellos incluidos en la bibliografía.

 

RESULTADOS:

El primer artículo que analicé fue una revisión sistemática de Ros Wade et. al del 2017, ya que hacia una comparativa entre los diferentes tratamientos de segunda línea para la hiperhidrosis refractaria y su seguridad (10). De los posibles tratamientos para la hiperhidrosis se excluyó en primer lugar el cloruro de aluminio tópico ya que es una terapia de primera línea y no era el objetivo de este estudio. En segundo lugar, se excluyeron también los tratamientos quirúrgicos más agresivos como la simpatectomía, por ser un método más agresivo y por lo tanto de última línea. Por lo tanto, los tratamientos incluidos fueron la iontoforesis, la toxina botulínica (BTX), los agentes anticolinérgicos (antimocarínicos) y la cirugía menor (como curetaje, láser, microondas, radiofrecuencia fraccionada de microaguja y ultrasonido).  

En esta evaluación se incluyó una revisión sistemática para determinar la eficacia clínica relativa y la seguridad de las intervenciones utilizadas, seguido de un modelo de decisión para determinar la secuencia de tratamiento más rentable y un análisis de valor de información (nosotros en nuestra revisión únicamente tuvimos en cuenta la eficacia y la seguridad puesto que el resto no era objetivo de nuestro estudio).

Para identificar estudios de eficacia, se llevó a cabo en enero de 2016 una búsqueda sistemática exhaustiva de bases de datos electrónicas utilizando las siguientes bases de datos: Base de datos de medicina aliada y complementaria (AMED), índice de enfermería británico, índice acumulativo de enfermería y literatura sanitaria aliada (CINAHL), Registro Central de Ensayos Controlados de Cochrane (CENTRAL), Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (CDSR), Base de datos de resúmenes de opiniones de efectos (DARE), MEDBASE, Base de datos de evaluación económica del NHS (NHS EED), PsycINFO y PubMed. Las estrategias de búsqueda incluyeron términos de búsqueda adecuados para la «hiperhidrosis» combinados con términos de búsqueda para tipos de tratamiento (por ejemplo, «toxina botulínica», «iontoforesis», «curettage»). No se aplicaron límites de fecha o idioma. Se realizaron búsquedas adicionales de EMBASE, MEDLINE y NHS EED para identificar estudios de rentabilidad. Se utilizó un filtro de búsqueda de "costes" reconocido junto con términos temáticos cuando se realizaron las búsquedas de las bases de datos EMBASE y MEDLINE. Se realizaron búsquedas adicionales de AMED, British Nursing Index, CINAHL, CENTRAL, CDSR, DARE, EMBASE, bases de datos HTA, MEDLINE, NHS EED, PsycINFO y PubMed para identificar estudios de calidad de vida. Las estrategias de búsqueda utilizadas combinaron términos de tema para la hiperhidrosis con un filtro de búsqueda reconocido para la "calidad de vida". Se consultó a asesores clínicos para estudios potencialmente relevantes adicionales. Además, se buscó información sobre estudios en curso, investigaciones inéditas o investigaciones reportadas en la literatura gris buscando los recursos pertinentes en julio de 2016 (incluyendo Conference Proceedings Citation Index: Science (ISI), ClinicalTrials.gov y el Portal de la Plataforma del Registro Internacional de Ensa yos Clínicos de la Organización Mundial de la Salud).

De todos los estudios localizados, se decidieron incluir revisiones sistemáticas de buena calidad, actualizadas y directamente relevantes, si estuvieran disponibles. En ausencia de tal revisión, se incluyeron los estudios controlados aleatorizados (RCT), cuando estuvieran disponibles. Para las intervenciones para las que faltaban pruebas de RCT, se incluyeron no RCT. En ausencia de ensayos controlados, se incluyeron grandes series de casos prospectivos (100 pacientes).

Los datos se extrajeron directamente en una hoja de cálculo estándar, que inicialmente se puso a prueba en una muestra de estudios y se refinó. Los datos extraídos incluían detalles de los métodos de estudio (incluido el diseño del estudio, el país y el año de publicación), las características del paciente (incluida la edad, el sexo, el sitio de tratamiento corporal, los tratamientos previos y la gravedad basal), las intervenciones (incluido el tratamiento tipo, dosis, frecuencia y duración), medidas de resultados relevantes (incluido el dominio de resultados, la herramienta de medición utilizada y los puntos de tiempo de seguimiento) y los resultados. En aquellos estudios en los que faltaban datos se contactó con los autores para completar los mismos. Los datos de los gráficos se extrajeron utilizando Graph Grabber (versión 1.5; Quintessa, Henley-on-Thames, Reino Unido). Toda la extracción de datos se realizó con Microsoft Excel® (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA).

La evaluación de la calidad de los estudios se llevó a cabo como parte del proceso de extracción de datos utilizando criterios pertinentes para los diseños de estudio incluidos. La calidad de los RCT y de los no RCT se evaluó utilizando la herramienta de riesgo de sesgo de Cochrane, que se centra en los dominios que se ha demostrado que tienen un impacto en los resultados del ensayo en particular (selección, rendimiento y sesgos de detección y desgaste). No se evaluaron formalmente los estudios sin un grupo de control; sin embargo, se presentaron los detalles del estudio y su impacto en la fiabilidad de los resultados. A cada ensayo controlado se le dio un riesgo general de juicio de sesgo: se juzgó que los dominios que tenían una respuesta de "sí" o “no”, tenían un bajo riesgo general de sesgo. En cambio, los ensayos que tenían varias respuestas para uno o más dominios clave, fueron calificados como alto riesgo de sesgo.

Las búsquedas electrónicas identificaron un total de 4057 registros: 3572 a partir de las búsquedas de eficacia clínica, 337 a partir de las búsquedas de calidad de vida y 148 registros a partir de las búsquedas de rentabilidad. Los 4057 registros se insertaron en una biblioteca EndNote X8 (Thomson Reuters, CA, EE. UU.). Poco más del 10% de los mismo (423/4057) fueron examinados y se evaluó el nivel concordancia entre los investigadores, lográndose un 96,2% de concordancia (407/423 registros) para la inclusión de los mismos en el estudio.

Se ordenaron los documentos completos de los 435 estudios primarios potencialmente relevantes para su selección de inclusión. Cuatro documentos no estaban disponibles y, por lo tanto, se examinaron 431 registros. De ellos, un total de 276 fueron excluidos por no cumplir criterios.  La Tabla 1 presenta los 155 registros que fueron elegibles para ser incluidos en la revisión sistemática. Para cada intervención específica, priorizamos los diseños de estudio más robustos; esto dio lugar a la exclusión de 93 pequeñas series de casos y a cinco estudios adicionales por considerarse de mala calidad.

Finalmente, 48 estudios, identificados por la búsqueda electrónica, se incluyeron en el examen sistemático (informado en 57 documentos); los 57 registros incluidos se resaltan en negrita en la Tabla 4.

TABLA 4: Ros Wade, Stephen Rice, Alexis Llewellyn, Eoin Moloney, Julie Jones-Diette, Julija Stoniute, Kath Wright, Alison M Layton, Nick J Levell, Gerard Stansby, Dawn Craig and Nerys Woolacott. Interventions for hyperhidrosis in secondary care:  a systematic review and value-of-information analysis. 2017. (10)