https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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Introducción: El cáncer de próstata (CP) es una neoplasia común. La radiación ionizante es una opción de tratamiento en el cáncer de próstata. La braquiterapia (BT) es una modalidad de tratamiento ampliamente utilizada en el cáncer de próstata. Utiliza fuentes radiactivas que se insertan (de forma permanente o temporal) en la próstata por vía transperineal con control ecográfico endorrectal.
Objetivos: La braquiterapia de alta frecuencia (HDR-BT) juega un papel importante en el tratamiento del cáncer de próstata. Esta técnica de tratamiento se puede utilizar en diferentes entornos.
El objetivo principal será realizar una revisión exhaustiva sobre el uso de HDR-BT como tratamiento en CP localizado, ya sea como tratamiento en monoterapia o como refuerzo junto con radioterapia externa (EBRT). En cada contexto se estudiarán las diferentes indicaciones, dosis y características del implante, basándose en la literatura reciente.
Metodología: Se ha realizado una búsqueda de Guías de Práctica Clínica de los últimos 5 años, así como de estudios actualizados sobre el uso de braquiterapia de alta tasa de dosis como tratamiento en el cáncer de próstata localizado, ya sea como tratamiento en monoterapia o como refuerzo (boost) junto con radioterapia externa.
Las principales plataformas de búsqueda han sido PubMed-Medline, uptodate y Cochrane.
Resultados:
Braquiterapia de alta tasa de dosis como boost a la radioterapia externa.
Tras haber revisado la literatura publicada en los últimos años podemos decir que la braquiterapia de alta tasa de dosis, es la mejor técnica para realizar la escalada de dosis sin aumentar la toxicidad en los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata localizado. En aquellos pacientes de riesgo intermedio desfavorable, alto riesgo o muy alto riesgo la administración de HDR-BT como boost tras EBRT va a proporcionar un mayor control bioquímico y aumento de la supervivencia libre de enfermedad.
El tratamiento combinado EBRT + HDR-BT como boost, ofrece un mayor beneficio clínico, comparado con EBRT sola o EBRT + LDR-BT.
Existe falta de consenso para la HDR-BT como boost tras EBRT en relación a la dosis a administrar y el fraccionamiento.
Por todo ello, es necesario realizar mas ensayos aleatorizados para unificar las dosis y fraccionamientos, confirmar los resultados que se han ido obteniendo en los estudios ya publicados e intentar seguir escalando dosis en la zona tumoral.
Braquiterapia de alta tasa de dosis como tratamiento exclusivo o monoterapia.
La braquiterapia de alta tasa de dosis en monoterapia como tratamiento para el cáncer de próstata localizado de bajo riesgo y riesgo intermedio, es una opción terapéutica segura y eficaz a tener en cuenta dado los resultados obtenidos en los últimos estudios publicados. En estos pacientes se ha demostrado una baja morbilidad genitourinaria y toxicidad gastrointestinal, logrando buenos niveles de control bioquímico de la enfermedad, aunque en todos los estudios publicados coinciden en la necesidad de mas investigación.
Al igual que en la administración de la HDR-BT como boost, se han demostrado numerosas ventajas respecto a LDR-BT.
También en esta modalidad de HDR-BTexiste falta de consenso en relación a la dosis a administrar y el fraccionamiento.
Por lo que definitivamente es fundamental seguir investigando y realizando ensayos aleatorizados con seguimientos a más largo plazo para dilucidar el verdadero beneficio y los resultados, por esto, en algunas publicaciones no recomiendan realizar esta técnica fuera del contexto de ensayos clínicos controlados.
Conclusiones: La braquiterapia de alta tasa de dosis es la mejor técnica para aumentar la dosis sin aumentar la toxicidad en pacientes diagnosticados con cáncer de próstata localizado. El tratamiento combinado EBRT + HDR-BT como refuerzo, ofrece un mayor beneficio clínico, en comparación con EBRT sola o EBRT + LDR-BT en pacientes de riesgo intermedio desfavorable, riesgo alto o riesgo muy alto. La braquiterapia de alta tasa de dosis como monoterapia como tratamiento para el cáncer de próstata localizado de riesgo bajo y riesgo intermedio es una opción terapéutica segura y eficaz y ha demostrado numerosas ventajas sobre LDR-BT.
Palabras clave: Cáncer de próstata, radioterapia, braquiterapia, monoterapia, tasa de dosis alta.
Introduction: Prostate cancer (PC) is a common neoplasm. Ionizing radiation is a treatment option in prostate cancer. Brachytherapy (BT) is a widely used treatment modality in prostate cancer. It uses radioactive sources that are inserted (permanently or temporarily) into the prostate through the transperineal route with endo-rectal ultrasound control.
Objectives: High-rate brachytherapy (HDR-BT) plays an important role in the treatment of prostate cancer. This treatment technique can be used in different settings.
The main objective will be to carry out an exhaustive review on the use of HDR-BT as a treatment in localized PC, either as a monotherapy treatment or as a reinforcement together with external radiotherapy (EBRT). The different indications, doses and characteristics of the implant will be studied in each context, based on recent literature.
Methodology: A search has been carried out for Clinical Practice Guidelines for the last 5 years, as well as for updated studies on the use of high-dose rate brachytherapy as a treatment in localized prostate cancer, either as a monotherapy treatment or as a reinforcement (boost) together with external radiation therapy.
The main search platforms have been PubMed-Medline, uptodate and Cochrane.
Results:
High dose rate brachitherapy as boost to external radiotherapy:
After having reviewed the literature published in recent years, we can say that high dose rate brachytherapy is the best technique to carry out dose escalation without increasing toxicity in patients diagnosed with localized prostate cancer. In those patients of unfavorable intermediate risk, high risk, or very high risk, the administration of HDR-BT as a boost after EBRT will provide better biochemical control and increased disease-free survival.
The combined EBRT + HDR-BT treatment as a boost, offers a greater clinical benefit, compared to EBRT alone or EBRT + LDR-BT.
There is a lack of consensus for HDR-BT as a boost after EBRT in relation to the dose to be administered and the fractionation.
For all these reasons, it is necessary to carry out more randomized trials to unify the doses and fractionations, confirm the results that have been obtained in the studies already published and try to continue escalating doses in the tumor area.
High dose rate brachitherapy as exclusive treatment or monotherapy.
High-dose rate brachytherapy in monotherapy as a treatment for low-risk and intermediate-risk localized prostate cancer is a safe and effective therapeutic option to take into account given the results obtained in the latest published studies. Low genitourinary morbidity and gastrointestinal toxicity have been demonstrated in these patients, achieving good levels of biochemical control of the disease, although all published studies agree on the need for more research.
As in the administration of HDR-BT as a boost, numerous advantages over LDR-BT have been demonstrated.
Also in this modality of HDR-BT, there is a lack of consensus regarding the dose to be administered and the fractionation.
Therefore, it is definitely essential to continue researching and conducting randomized trials with longer-term follow-up to elucidate the true benefit and the results. For this reason, some publications do not recommend performing this technique outside the context of controlled clinical trials.
Conclusions: High dose rate brachitherapy is the best technique for dose escalation without increasing toxicity in patients diagnosed with localized prostate cancer. The combined treatment EBRT + HDR-BT as boost, offers a greater clinical benefit, compared with EBRT alone or EBRT + LDR-BT in patients of unfavorable intermediate risk, high risk or very high risk. High-dose-rate brachytherapy as monotherapy as a treatment for low-risk and intermediate-risk localized prostate cancer is a safe and effective therapeutic option and has demonstrated numerous advantages over LDR-BT.
Keywords: Prostate cancer, radiotherapy, brachitherapy, monotherapy, high dose rate.
El cáncer de próstata (CP) es uno de los tumores más frecuentes en el mundo, siendo la tercera neoplasia más frecuente a nivel mundial tras el cáncer de mama y el colorrectal, y la primera en los países desarrollados si exceptuamos el cáncer de piel 1, ocupando el cuarto lugar de casos incidentes en España, con un total de 1.307.834 casos nuevos diagnosticados en 2018 2 (Figura 1).
Figura 1: Incidencia de todos los cánceres en España en 2018, ambos sexos, todas las edades2.
Su incidencia ha aumentado en los países de nuestro entorno a lo largo de las últimas décadas como resultado de la generalización del uso de cribado con PSA (antígeno prostático específico) en pacientes asintomáticos. No obstante, este aumento de casos no se ha trasladado linealmente a una disminución de la mortalidad por cáncer lo cual sugiere que, al menos una parte relevante de estos nuevos casos diagnosticados, corresponden a tumores indolentes que no amenazan la supervivencia del paciente (Centro Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III). Todo ello conlleva un aumento de la morbilidad derivada del sobretratamiento con la consiguiente carga económica. De hecho, el aumento del gasto sanitario parece relacionarse claramente con la incidencia de cáncer de próstata, pero no con su mortalidad3.
Las radiaciones ionizantes son armas terapéuticas en el cáncer de próstata, siendo al menos tan efectiva como la cirugía en cualquier tumor prostático, tanto en eficacia4, como en seguridad, con perfil de efectos secundarios diferentes pero que aportan la misma calidad de vida a los pacientes5.
Se pueden distinguir dos tipos de radioterapia, por un lado, la radioterapia de haz externo (EBRT), que consiste en la emisión de radiaciones ionizantes generadas por una fuente externa de rayos X, y, por otro lado, la radioterapia interna o braquiterapia (BT), en la que una fuente emite radiaciones ionizantes desde el interior del cuerpo, directamente sobre el tumor.
La braquiterapia es una modalidad de tratamiento ampliamente utilizada en el cáncer de próstata. En ella se usan fuentes radiactivas que se insertan (de manera permanente o temporal) en el interior de la próstata por vía transperineal con control ecográfico endo-rectal.
Existen dos modalidades fundamentales de braquiterapia prostática, braquiterapia de baja tasa de dosis (LDR-BT) y braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR-BT), presentando diferentes características (Taba 1).
Tabla 1: Diferencias entre LDR-BT y HDR-BT6.
Cuando nos enfrentamos a un paciente con CP, para poder informarle sobre las diferentes posibilidades terapéuticas, el primer paso consistirá en la Estadificación o clasificación del mismo, y para ello, la NCCN propone 5 grupos de riesgo, basándose en tamaño tumoral, PSA y grado de diferenciación entre otros (Tabla 2).
Tabla 2: Estadificación CP localizado por grupos de riesgo7.
Una vez encuadrado al paciente en su grupo de riesgo se le podrá ofrecer el tratamiento o tratamientos más indicados.
El interés de la braquiterapia de alta tasa en el tratamiento del cáncer de próstata, no podría entenderse sin un conocimiento adecuado sobre la radiobiología del cáncer de próstata y el hipofraccionamiento.
El coeficiente α/β es un parámetro radiobiológico para explicar cómo los tejidos normales y los tumorales responden a la radiación, con diferentes esquemas y fraccionamiento.
Diversos estudios clínicos, muestran que el cáncer de próstata tiene un valor α/β que oscila entre 1.5 y 2, que es incluso menor que el de algunos tejidos normales, esto se traduce en que el cáncer de próstata es más sensible a altas dosis por fracción, que es la base del hipofraccionamiento8. El hipofraccionamiento potencialmente mejora el valor terapéutico de la radioterapia en el cáncer de próstata, con tasas de control óptimas y sin aumentar las tasas de efectos secundarios graves a los tejidos sanos circundantes de respuesta tardía, incluyendo la pared rectal.
¿Por qué usar braquiterapia de alta tasa de dosis?
La braquiterapia HDR se ha utilizado para tratar el cáncer de próstata desde la década de 19809. Gran parte de la justificación era superar el problema de la dosimetría subóptima que se observa con los implantes LDR-BT debido a la pérdida de semillas o al desplazamiento de las mismas dentro de la próstata10. Gracias a que la planificación HDR-BT se realiza con los catéteres en el lugar exacto, existe una mayor certeza de que la dosis administrada es la misma que la dosis planificada.
La braquiterapia HDR da como resultado una dosimetría más consistente que la observada con LDR-BT, con una menor variabilidad en la cobertura del volumen de tratamiento y una dosis relativa menor a la uretra, la vejiga y el recto11.
La dosimetría fuera de la próstata para cubrir la extensión extraprostática de la enfermedad o la invasión de vesículas seminales se logra de manera más conformada con HDR-BT. Las distribuciones de dosis de braquiterapia son inherentemente heterogéneas con altas áreas de dosis alrededor de las fuentes. Debido a la capacidad de variar fácilmente dónde se administra la dosis más alta dentro de la próstata, HDR-BT es más sensible para cubrir zonas delimitadas de mayor dosis intraprostática y los tratamientos focales que la LDR-BT.
La HDR-BT se define como una dosis administrada a una velocidad >12 Gy / hora, aunque generalmente es mucho mayor, a menudo superior a 1 Gy por minuto. Esta administración rápida de la dosis produce efectos radiobiológicos similares a los de la EBRT extremadamente hipofraccionada, como la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT), y se cree que es selectivamente más dañina para las células con bajo coeficiente α/β, como los tejidos normales de respuesta tardía o el cáncer de próstata.
La dosis de radiación se administra rápidamente en cuestión de minutos, en lugar de lentamente durante semanas o meses como pasa en LDR-BT. Por lo tanto, los cambios dinámicos en el volumen de la próstata debido al edema después de la implantación tendrán poco efecto sobre la dosis de HDR-BT recibida. La gran diferencia en el tiempo de la administración del tratamiento entre HDR-BT y LDR-BT da como resultado una resolución más rápida de los síntomas urinarios después de HDR-BT12. El corto tiempo de tratamiento también proporciona una posible ventaja al usar HDR-BT para tratar cánceres que se dividen más rápidamente que LDR-BT. Esto es probablemente porque el coeficiente α/β promedio para el cáncer de próstata es muy bajo, posiblemente incluso menor que 1.013. Esto es más bajo que la proporción α/β de los tejidos normales adyacentes, y sugeriría que las células de cáncer de próstata son más sensibles a la radiación administrada en grandes fracciones que las células normales de respuesta tardía. Esto proporciona una justificación radiobiológica adicional para usar la braquiterapia de alta tasa de dosis como un medio de escalada de dosis biológica en el tumor sin exceder la tolerancia de los tejidos normales adyacentes que responden tardíamente.
La HDR-BT proporciona una escalada de dosis altamente conformada al tumor, con una mayor protección a los órganos sanos cercanos, que el que se puede lograr con cualquier forma de EBRT. En un estudio dosimétrico realizado por Georg y sus colegas14, la dosis de radiación a los tejidos normales, incluida la pared rectal y de la vejiga, fue significativamente menor con la braquiterapia (HDR-BT o semillas permanentes) en comparación con las técnicas externas como la terapia de arco volumétrico modulado (VMAT) o la terapia de protones de intensidad modulada. La dosis más baja a los tejidos normales se obtuvo con HDR-BT, Spratt y sus colegas15 llegaron a una conclusión similar al comparar la dosimetría de HDR-BT con la de la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT): HDR-BT administra una dosis más alta dentro de la próstata y una dosis más baja a los órganos adyacentes en riesgo.
En resumen, podemos decir que la HDR-BT va a presentar una serie de ventajas tales como:
En contraposición a las numerosas ventajas descritas, existen algunos inconvenientes tales como la dificultad técnica para la realización del implante, ya que es una modalidad de tratamiento invasiva que requiere adiestramiento y experiencia, además de que no existen muchos ensayos clínicos publicados.
Existen algunas contraindicaciones absolutas para la realización de braquiterapia que incluyen la presencia de metástasis a distancia, ausencia de recto, síndromes de sensibilidad a la radiación como la ataxia-telangiectasia y contraindicación médica para la anestesia. No existe un límite absoluto de edad superior o inferior para esta técnica.
Las contraindicaciones relativas para la realización de braquiterapia17 incluyen obstrucción urinaria grave, irradiación previa de la pelvis, resección transuretral previa, volúmenes prostáticos grandes (> 50 ml) y enfermedad inflamatoria intestinal.
Los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata localizado poseen muchas opciones de tratamiento que pueden incluir vigilancia activa, prostatectomía radical, radioterapia de haz externo (EBRT), braquiterapia, terapia de deprivación de andrógenos o varias combinaciones de las anteriores.
La elección del tratamiento depende de factores como el grupo de grupo de riesgo, tamaño del tumor, la presencia de síntomas urinarios obstructivos, el volumen de la próstata, la edad y las comorbilidades del paciente, la preferencia del paciente y la disponibilidad de tratamiento.
Para los pacientes que serán tratados con radiación, la braquiterapia tiene un papel importante que desempeñar, ya sea como monoterapia o como un refuerzo en combinación con radiación de haz externo y sobre esto trataremos en profundidad en los siguientes apartados.
Los trabajos publicados de las experiencias de escalada de dosis con radioterapia externa, mostraron mejores resultados clínicos en los pacientes tratados con dosis más altas y definen su papel en el tratamiento del cáncer de próstata18,19,20.
La braquiterapia de alta tasa de dosis como sobreimpresión, combinada con radioterapia externa, podría ser considerada como una nueva opción para el tratamiento del cáncer de próstata de riesgo intermedio y alto riesgo, debido a su excelente conformación y rápida caída de la dosis fuera del volumen de tratamiento, lo que permite la administración de las dosis más altas de radiación de una manera más segura que la radioterapia externa.
Si echamos la vista unos años atrás, podemos ver qué han ido publicando las principales guías en orden cronológico.
En 2012 la American Brachytherapy Society (ABS)21 publicó un consenso para la HDR-BT en el tratamiento del CP localizado. En esta guía ya se recogían los excelentes resultados obtenidos en términos de toxicidad y control de la enfermedad. Hasta ese momento, el uso de HDR-BT de manera más frecuente era para realizar un refuerzo de dosis tras la administración de la EBRT.
En 2013 The Groupe Européen de Curiethérapie (GEC) y The European SocieTy for Radiotherapy & Oncology (ESTRO)22 publicó una actualización de las recomendaciones de HDR-BT para el CP localizado. En esta guía se recomienda el uso del tratamiento combinado EBRT y HDR-BT en los pacientes de alto riesgo, pero sobre todo se centra en la falta de consenso en cuanto a la secuencia del tratamiento, dosis y fraccionamiento y la imposibilidad de hacer una recomendación de un esquema único de tratamiento (Figura 2).
Figura 2: Dosis y fracciones publicadas hasta el momento22.
En 2016 sería la European Association of Urology (EAU)23 quien publicaría una guía con nuevas recomendaciones. En este caso recomienda el uso del tratamiento combinado EBRT y HDR-BT, incidiendo en que la dosis de EBRT debía ser al menos de 45 Gy y que la administración de HDR-BT se puede hacer en uno o varios implantes.
En 2017 la American Urological Association/American Society for Radiation oncology/Society of Urologic Oncology (AUA/ASTRO/SUO)24 publicó unas recomendaciones con nivel de evidencia A, sobre las indicaciones de tratamiento en pacientes con CP localizado de riesgo intermedio y alto riesgo. En estos pacientes la prostatectomía radical o tratamiento radioterápico junto a terapia de deprivación androgénica constituyen el tratamiento estándar. En el apartado del tratamiento con radioterapia, menciona con nivel de evidencia A, la EBRT sola o combinada con braquiterapia como opciones de tratamiento.
También en este año 2017 la American Society of Clinical Oncology (ASCO)25 editó una actualización de las recomendaciones de la braquiterapia para pacientes con cáncer de próstata localizado. Las recomendaciones de la ASCO continúan la misma línea que las guías previas indicando que para el tratamiento del CP localizado de riesgo intermedio y alto riesgo que reciben tratamiento con radioterapia externa se debe ofrecer un refuerzo de dosis con braquiterapia.
En abril del 2019, se publicaba la versión 2.2019 del National Comprehensive Cancer Network (NCCN)7. Esta guía de práctica clínica va a ofrecernos datos más concretos sobre indicaciones y dosis (Tabla 3).
Tabla 3: Indicaciones y esquemas de tratamiento para el tratamiento con radioterapia del CP localizado7. Enmarcado en el recuadro rojo, aparecen las indicaciones y dosis concretas para el tratamiento combinado EBRT y braquiterapia.
Como se observa en la tabla 3, la NCCN recomienda la HDR-BT en combinación con EBRT para el CP localizado de riesgo intermedio desfavorable y para el alto y muy alto riesgo. En esta guía se hace referencia a las dosis y fraccionamiento de braquiterapia tanto de alta como de baja tasa de dosis.
En mayo de 2019, fue el National Institute for Health and Care Excellence26 quien publicaba una guía sobre el diagnóstico y manejo del CP localizado. En relación a la braquiterapia, incide en la dificultad de encontrar en todos los centros LDR-BT y HDR-BT, por ello acuerda que ambos tipos de braquiterapia podrían ser utilizada para el tratamiento de CP localizado.
Muy recientemente, en marzo de 2020, la NCCN publico la versión 1.202027, manteniendo las recomendaciones previamente publicadas con respecto a la HDR-BT como boost en el CP localizado (Tabla 4).
Tabla 4: Ejemplos de esquemas de tratamiento que han demostrado eficacia con toxicidad aceptable27.
En definitiva, la recomendación unánime de todas las guías para aquellos pacientes con diagnóstico de CP localizado que se estadifique como riesgo intermedio desfavorable, alto o muy alto riesgo, el uso de HDR-BT como boost asociado a la EBRT con hormonoterapia es el tratamiento de elección, habiendo demostrado un mejor control local y bioquímico que EBRT sola con hormonoterapia.
En 2009 se publicó una revisión sistemática donde analizaron 40 estudios observacionales para comparar las 3 modalidades de tratamiento radioterápico mas comúnmente utilizadas en el CP localizado28, external beam radiotherapy (EBRT) o external beam radiotherapy combined with a radioactive seed implantation (EBSeeds) o high-dose rate (HDR) brachytherapy (EBTI) y valorar posibles diferencias en los resultados en cuanto a control bioquímico y supervivencia global.
En la tabla 5 podemos ver las características de los pacientes incluidos y la distribución dentro de los 3 grupos. Se incluyeron pacientes de los 3 grupos de riesgo.
Tabla 5: Frecuencias de parámetros en las tres modalidades diferentes de radioterapia28.
En esta revisión se objetivó una diferencia estadísticamente significativa en relación al control bioquímico a favor de la EBTI como vemos en la figura 3.
Figura 3: Curvas de control bioquímico para external beam radiotherapy (EBRT) o external beam radiotherapy combined with a radioactive seed implantation (EBSeeds) o high-dose rate (HDR) brachytherapy (EBTI)28.
También se objetivo una mejor supervivencia global, pero hay que tener en cuenta que solo se escogió este dato en 18 de los 40 estudios analizados (Figura 4).
Figura 4: Curvas de supervivencia global para external beam radiotherapy (EBRT) o external beam radiotherapy combined with a radioactive seed implantation (EBSeeds) o high-dose rate (HDR) brachytherapy (EBTI)28.
Uno de los principales sesgos con el que nos enfrentamos en esta publicación, es la falta de acuerdo entre los diferentes estudios en la definición de fallo bioquímico. Por lo que sólo se analizaron aquellos que se acogieron a la definición de fallo bioquímico de la ASTRO 199729 que lo define como “3 aumentos consecutivos de PSA tras alcanzar el nadir, con 3 meses de diferencia entre cada medida”.
Definitivamente los autores de esta revisión sistemática encontraron que la combinación de radioterapia de haz externo y braquiterapia HDR da como resultado un control bioquímico y una supervivencia global superior. Este resultado se explica principalmente por la dosis más alta que se puede administrar cuando la braquiterapia se usa como boost tras EBRT, para el tratamiento y en virtud de una dosis más alta dentro del implante.
En 2017, como ya hemos visto con anterioridad se publicó la guía ASCO25, con una actualización de las recomendaciones en braquiterapia en el CP localizado. Para ello realizó una revisión sistemática específica de la literatura e identificó los ensayos controlados aleatorios más recientes que comparaban EBRT sola con escalada de dosis versus EBRT con braquiterapia.
Tras esta búsqueda encontraron 5 ensayos, de los cuales 4 eran fase 3 y sólo uno de los 4, comparaba EBRT con tratamiento combinado con HDR-BT (Tabla 6).
