https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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Introducción: El cáncer de próstata (CP) es una neoplasia común. La radiación ionizante es una opción de tratamiento en el cáncer de próstata. La braquiterapia (BT) es una modalidad de tratamiento ampliamente utilizada en el cáncer de próstata. Utiliza fuentes radiactivas que se insertan (de forma permanente o temporal) en la próstata por vía transperineal con control ecográfico endorrectal.
Objetivos: La braquiterapia de alta frecuencia (HDR-BT) juega un papel importante en el tratamiento del cáncer de próstata. Esta técnica de tratamiento se puede utilizar en diferentes entornos.
El objetivo principal será realizar una revisión exhaustiva sobre el uso de HDR-BT como tratamiento en CP localizado, ya sea como tratamiento en monoterapia o como refuerzo junto con radioterapia externa (EBRT). En cada contexto se estudiarán las diferentes indicaciones, dosis y características del implante, basándose en la literatura reciente.
Metodología: Se ha realizado una búsqueda de Guías de Práctica Clínica de los últimos 5 años, así como de estudios actualizados sobre el uso de braquiterapia de alta tasa de dosis como tratamiento en el cáncer de próstata localizado, ya sea como tratamiento en monoterapia o como refuerzo (boost) junto con radioterapia externa.
Las principales plataformas de búsqueda han sido PubMed-Medline, uptodate y Cochrane.
Resultados:
Braquiterapia de alta tasa de dosis como boost a la radioterapia externa.
Tras haber revisado la literatura publicada en los últimos años podemos decir que la braquiterapia de alta tasa de dosis, es la mejor técnica para realizar la escalada de dosis sin aumentar la toxicidad en los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata localizado. En aquellos pacientes de riesgo intermedio desfavorable, alto riesgo o muy alto riesgo la administración de HDR-BT como boost tras EBRT va a proporcionar un mayor control bioquímico y aumento de la supervivencia libre de enfermedad.
El tratamiento combinado EBRT + HDR-BT como boost, ofrece un mayor beneficio clínico, comparado con EBRT sola o EBRT + LDR-BT.
Existe falta de consenso para la HDR-BT como boost tras EBRT en relación a la dosis a administrar y el fraccionamiento.
Por todo ello, es necesario realizar mas ensayos aleatorizados para unificar las dosis y fraccionamientos, confirmar los resultados que se han ido obteniendo en los estudios ya publicados e intentar seguir escalando dosis en la zona tumoral.
Braquiterapia de alta tasa de dosis como tratamiento exclusivo o monoterapia.
La braquiterapia de alta tasa de dosis en monoterapia como tratamiento para el cáncer de próstata localizado de bajo riesgo y riesgo intermedio, es una opción terapéutica segura y eficaz a tener en cuenta dado los resultados obtenidos en los últimos estudios publicados. En estos pacientes se ha demostrado una baja morbilidad genitourinaria y toxicidad gastrointestinal, logrando buenos niveles de control bioquímico de la enfermedad, aunque en todos los estudios publicados coinciden en la necesidad de mas investigación.
Al igual que en la administración de la HDR-BT como boost, se han demostrado numerosas ventajas respecto a LDR-BT.
También en esta modalidad de HDR-BTexiste falta de consenso en relación a la dosis a administrar y el fraccionamiento.
Por lo que definitivamente es fundamental seguir investigando y realizando ensayos aleatorizados con seguimientos a más largo plazo para dilucidar el verdadero beneficio y los resultados, por esto, en algunas publicaciones no recomiendan realizar esta técnica fuera del contexto de ensayos clínicos controlados.
Conclusiones: La braquiterapia de alta tasa de dosis es la mejor técnica para aumentar la dosis sin aumentar la toxicidad en pacientes diagnosticados con cáncer de próstata localizado. El tratamiento combinado EBRT + HDR-BT como refuerzo, ofrece un mayor beneficio clínico, en comparación con EBRT sola o EBRT + LDR-BT en pacientes de riesgo intermedio desfavorable, riesgo alto o riesgo muy alto. La braquiterapia de alta tasa de dosis como monoterapia como tratamiento para el cáncer de próstata localizado de riesgo bajo y riesgo intermedio es una opción terapéutica segura y eficaz y ha demostrado numerosas ventajas sobre LDR-BT.
Palabras clave: Cáncer de próstata, radioterapia, braquiterapia, monoterapia, tasa de dosis alta.
Introduction: Prostate cancer (PC) is a common neoplasm. Ionizing radiation is a treatment option in prostate cancer. Brachytherapy (BT) is a widely used treatment modality in prostate cancer. It uses radioactive sources that are inserted (permanently or temporarily) into the prostate through the transperineal route with endo-rectal ultrasound control.
Objectives: High-rate brachytherapy (HDR-BT) plays an important role in the treatment of prostate cancer. This treatment technique can be used in different settings.
The main objective will be to carry out an exhaustive review on the use of HDR-BT as a treatment in localized PC, either as a monotherapy treatment or as a reinforcement together with external radiotherapy (EBRT). The different indications, doses and characteristics of the implant will be studied in each context, based on recent literature.
Methodology: A search has been carried out for Clinical Practice Guidelines for the last 5 years, as well as for updated studies on the use of high-dose rate brachytherapy as a treatment in localized prostate cancer, either as a monotherapy treatment or as a reinforcement (boost) together with external radiation therapy.
The main search platforms have been PubMed-Medline, uptodate and Cochrane.
Results:
High dose rate brachitherapy as boost to external radiotherapy:
After having reviewed the literature published in recent years, we can say that high dose rate brachytherapy is the best technique to carry out dose escalation without increasing toxicity in patients diagnosed with localized prostate cancer. In those patients of unfavorable intermediate risk, high risk, or very high risk, the administration of HDR-BT as a boost after EBRT will provide better biochemical control and increased disease-free survival.
The combined EBRT + HDR-BT treatment as a boost, offers a greater clinical benefit, compared to EBRT alone or EBRT + LDR-BT.
There is a lack of consensus for HDR-BT as a boost after EBRT in relation to the dose to be administered and the fractionation.
For all these reasons, it is necessary to carry out more randomized trials to unify the doses and fractionations, confirm the results that have been obtained in the studies already published and try to continue escalating doses in the tumor area.
High dose rate brachitherapy as exclusive treatment or monotherapy.
High-dose rate brachytherapy in monotherapy as a treatment for low-risk and intermediate-risk localized prostate cancer is a safe and effective therapeutic option to take into account given the results obtained in the latest published studies. Low genitourinary morbidity and gastrointestinal toxicity have been demonstrated in these patients, achieving good levels of biochemical control of the disease, although all published studies agree on the need for more research.
As in the administration of HDR-BT as a boost, numerous advantages over LDR-BT have been demonstrated.
Also in this modality of HDR-BT, there is a lack of consensus regarding the dose to be administered and the fractionation.
Therefore, it is definitely essential to continue researching and conducting randomized trials with longer-term follow-up to elucidate the true benefit and the results. For this reason, some publications do not recommend performing this technique outside the context of controlled clinical trials.
Conclusions: High dose rate brachitherapy is the best technique for dose escalation without increasing toxicity in patients diagnosed with localized prostate cancer. The combined treatment EBRT + HDR-BT as boost, offers a greater clinical benefit, compared with EBRT alone or EBRT + LDR-BT in patients of unfavorable intermediate risk, high risk or very high risk. High-dose-rate brachytherapy as monotherapy as a treatment for low-risk and intermediate-risk localized prostate cancer is a safe and effective therapeutic option and has demonstrated numerous advantages over LDR-BT.
Keywords: Prostate cancer, radiotherapy, brachitherapy, monotherapy, high dose rate.
El cáncer de próstata (CP) es uno de los tumores más frecuentes en el mundo, siendo la tercera neoplasia más frecuente a nivel mundial tras el cáncer de mama y el colorrectal, y la primera en los países desarrollados si exceptuamos el cáncer de piel 1, ocupando el cuarto lugar de casos incidentes en España, con un total de 1.307.834 casos nuevos diagnosticados en 2018 2 (Figura 1).
Figura 1: Incidencia de todos los cánceres en España en 2018, ambos sexos, todas las edades2.
Su incidencia ha aumentado en los países de nuestro entorno a lo largo de las últimas décadas como resultado de la generalización del uso de cribado con PSA (antígeno prostático específico) en pacientes asintomáticos. No obstante, este aumento de casos no se ha trasladado linealmente a una disminución de la mortalidad por cáncer lo cual sugiere que, al menos una parte relevante de estos nuevos casos diagnosticados, corresponden a tumores indolentes que no amenazan la supervivencia del paciente (Centro Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III). Todo ello conlleva un aumento de la morbilidad derivada del sobretratamiento con la consiguiente carga económica. De hecho, el aumento del gasto sanitario parece relacionarse claramente con la incidencia de cáncer de próstata, pero no con su mortalidad3.
Las radiaciones ionizantes son armas terapéuticas en el cáncer de próstata, siendo al menos tan efectiva como la cirugía en cualquier tumor prostático, tanto en eficacia4, como en seguridad, con perfil de efectos secundarios diferentes pero que aportan la misma calidad de vida a los pacientes5.
Se pueden distinguir dos tipos de radioterapia, por un lado, la radioterapia de haz externo (EBRT), que consiste en la emisión de radiaciones ionizantes generadas por una fuente externa de rayos X, y, por otro lado, la radioterapia interna o braquiterapia (BT), en la que una fuente emite radiaciones ionizantes desde el interior del cuerpo, directamente sobre el tumor.
La braquiterapia es una modalidad de tratamiento ampliamente utilizada en el cáncer de próstata. En ella se usan fuentes radiactivas que se insertan (de manera permanente o temporal) en el interior de la próstata por vía transperineal con control ecográfico endo-rectal.
Existen dos modalidades fundamentales de braquiterapia prostática, braquiterapia de baja tasa de dosis (LDR-BT) y braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR-BT), presentando diferentes características (Taba 1).
Tabla 1: Diferencias entre LDR-BT y HDR-BT6.
Cuando nos enfrentamos a un paciente con CP, para poder informarle sobre las diferentes posibilidades terapéuticas, el primer paso consistirá en la Estadificación o clasificación del mismo, y para ello, la NCCN propone 5 grupos de riesgo, basándose en tamaño tumoral, PSA y grado de diferenciación entre otros (Tabla 2).
Tabla 2: Estadificación CP localizado por grupos de riesgo7.
Una vez encuadrado al paciente en su grupo de riesgo se le podrá ofrecer el tratamiento o tratamientos más indicados.
El interés de la braquiterapia de alta tasa en el tratamiento del cáncer de próstata, no podría entenderse sin un conocimiento adecuado sobre la radiobiología del cáncer de próstata y el hipofraccionamiento.
El coeficiente α/β es un parámetro radiobiológico para explicar cómo los tejidos normales y los tumorales responden a la radiación, con diferentes esquemas y fraccionamiento.
Diversos estudios clínicos, muestran que el cáncer de próstata tiene un valor α/β que oscila entre 1.5 y 2, que es incluso menor que el de algunos tejidos normales, esto se traduce en que el cáncer de próstata es más sensible a altas dosis por fracción, que es la base del hipofraccionamiento8. El hipofraccionamiento potencialmente mejora el valor terapéutico de la radioterapia en el cáncer de próstata, con tasas de control óptimas y sin aumentar las tasas de efectos secundarios graves a los tejidos sanos circundantes de respuesta tardía, incluyendo la pared rectal.
¿Por qué usar braquiterapia de alta tasa de dosis?
La braquiterapia HDR se ha utilizado para tratar el cáncer de próstata desde la década de 19809. Gran parte de la justificación era superar el problema de la dosimetría subóptima que se observa con los implantes LDR-BT debido a la pérdida de semillas o al desplazamiento de las mismas dentro de la próstata10. Gracias a que la planificación HDR-BT se realiza con los catéteres en el lugar exacto, existe una mayor certeza de que la dosis administrada es la misma que la dosis planificada.
La braquiterapia HDR da como resultado una dosimetría más consistente que la observada con LDR-BT, con una menor variabilidad en la cobertura del volumen de tratamiento y una dosis relativa menor a la uretra, la vejiga y el recto11.
La dosimetría fuera de la próstata para cubrir la extensión extraprostática de la enfermedad o la invasión de vesículas seminales se logra de manera más conformada con HDR-BT. Las distribuciones de dosis de braquiterapia son inherentemente heterogéneas con altas áreas de dosis alrededor de las fuentes. Debido a la capacidad de variar fácilmente dónde se administra la dosis más alta dentro de la próstata, HDR-BT es más sensible para cubrir zonas delimitadas de mayor dosis intraprostática y los tratamientos focales que la LDR-BT.
La HDR-BT se define como una dosis administrada a una velocidad >12 Gy / hora, aunque generalmente es mucho mayor, a menudo superior a 1 Gy por minuto. Esta administración rápida de la dosis produce efectos radiobiológicos similares a los de la EBRT extremadamente hipofraccionada, como la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT), y se cree que es selectivamente más dañina para las células con bajo coeficiente α/β, como los tejidos normales de respuesta tardía o el cáncer de próstata.
La dosis de radiación se administra rápidamente en cuestión de minutos, en lugar de lentamente durante semanas o meses como pasa en LDR-BT. Por lo tanto, los cambios dinámicos en el volumen de la próstata debido al edema después de la implantación tendrán poco efecto sobre la dosis de HDR-BT recibida. La gran diferencia en el tiempo de la administración del tratamiento entre HDR-BT y LDR-BT da como resultado una resolución más rápida de los síntomas urinarios después de HDR-BT12. El corto tiempo de tratamiento también proporciona una posible ventaja al usar HDR-BT para tratar cánceres que se dividen más rápidamente que LDR-BT. Esto es probablemente porque el coeficiente α/β promedio para el cáncer de próstata es muy bajo, posiblemente incluso menor que 1.013. Esto es más bajo que la proporción α/β de los tejidos normales adyacentes, y sugeriría que las células de cáncer de próstata son más sensibles a la radiación administrada en grandes fracciones que las células normales de respuesta tardía. Esto proporciona una justificación radiobiológica adicional para usar la braquiterapia de alta tasa de dosis como un medio de escalada de dosis biológica en el tumor sin exceder la tolerancia de los tejidos normales adyacentes que responden tardíamente.
La HDR-BT proporciona una escalada de dosis altamente conformada al tumor, con una mayor protección a los órganos sanos cercanos, que el que se puede lograr con cualquier forma de EBRT. En un estudio dosimétrico realizado por Georg y sus colegas14, la dosis de radiación a los tejidos normales, incluida la pared rectal y de la vejiga, fue significativamente menor con la braquiterapia (HDR-BT o semillas permanentes) en comparación con las técnicas externas como la terapia de arco volumétrico modulado (VMAT) o la terapia de protones de intensidad modulada. La dosis más baja a los tejidos normales se obtuvo con HDR-BT, Spratt y sus colegas15 llegaron a una conclusión similar al comparar la dosimetría de HDR-BT con la de la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT): HDR-BT administra una dosis más alta dentro de la próstata y una dosis más baja a los órganos adyacentes en riesgo.
En resumen, podemos decir que la HDR-BT va a presentar una serie de ventajas tales como:
En contraposición a las numerosas ventajas descritas, existen algunos inconvenientes tales como la dificultad técnica para la realización del implante, ya que es una modalidad de tratamiento invasiva que requiere adiestramiento y experiencia, además de que no existen muchos ensayos clínicos publicados.
Existen algunas contraindicaciones absolutas para la realización de braquiterapia que incluyen la presencia de metástasis a distancia, ausencia de recto, síndromes de sensibilidad a la radiación como la ataxia-telangiectasia y contraindicación médica para la anestesia. No existe un límite absoluto de edad superior o inferior para esta técnica.
Las contraindicaciones relativas para la realización de braquiterapia17 incluyen obstrucción urinaria grave, irradiación previa de la pelvis, resección transuretral previa, volúmenes prostáticos grandes (> 50 ml) y enfermedad inflamatoria intestinal.
Los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata localizado poseen muchas opciones de tratamiento que pueden incluir vigilancia activa, prostatectomía radical, radioterapia de haz externo (EBRT), braquiterapia, terapia de deprivación de andrógenos o varias combinaciones de las anteriores.
La elección del tratamiento depende de factores como el grupo de grupo de riesgo, tamaño del tumor, la presencia de síntomas urinarios obstructivos, el volumen de la próstata, la edad y las comorbilidades del paciente, la preferencia del paciente y la disponibilidad de tratamiento.
Para los pacientes que serán tratados con radiación, la braquiterapia tiene un papel importante que desempeñar, ya sea como monoterapia o como un refuerzo en combinación con radiación de haz externo y sobre esto trataremos en profundidad en los siguientes apartados.
Los trabajos publicados de las experiencias de escalada de dosis con radioterapia externa, mostraron mejores resultados clínicos en los pacientes tratados con dosis más altas y definen su papel en el tratamiento del cáncer de próstata18,19,20.
La braquiterapia de alta tasa de dosis como sobreimpresión, combinada con radioterapia externa, podría ser considerada como una nueva opción para el tratamiento del cáncer de próstata de riesgo intermedio y alto riesgo, debido a su excelente conformación y rápida caída de la dosis fuera del volumen de tratamiento, lo que permite la administración de las dosis más altas de radiación de una manera más segura que la radioterapia externa.
Si echamos la vista unos años atrás, podemos ver qué han ido publicando las principales guías en orden cronológico.
En 2012 la American Brachytherapy Society (ABS)21 publicó un consenso para la HDR-BT en el tratamiento del CP localizado. En esta guía ya se recogían los excelentes resultados obtenidos en términos de toxicidad y control de la enfermedad. Hasta ese momento, el uso de HDR-BT de manera más frecuente era para realizar un refuerzo de dosis tras la administración de la EBRT.
En 2013 The Groupe Européen de Curiethérapie (GEC) y The European SocieTy for Radiotherapy & Oncology (ESTRO)22 publicó una actualización de las recomendaciones de HDR-BT para el CP localizado. En esta guía se recomienda el uso del tratamiento combinado EBRT y HDR-BT en los pacientes de alto riesgo, pero sobre todo se centra en la falta de consenso en cuanto a la secuencia del tratamiento, dosis y fraccionamiento y la imposibilidad de hacer una recomendación de un esquema único de tratamiento (Figura 2).
Figura 2: Dosis y fracciones publicadas hasta el momento22.
En 2016 sería la European Association of Urology (EAU)23 quien publicaría una guía con nuevas recomendaciones. En este caso recomienda el uso del tratamiento combinado EBRT y HDR-BT, incidiendo en que la dosis de EBRT debía ser al menos de 45 Gy y que la administración de HDR-BT se puede hacer en uno o varios implantes.
En 2017 la American Urological Association/American Society for Radiation oncology/Society of Urologic Oncology (AUA/ASTRO/SUO)24 publicó unas recomendaciones con nivel de evidencia A, sobre las indicaciones de tratamiento en pacientes con CP localizado de riesgo intermedio y alto riesgo. En estos pacientes la prostatectomía radical o tratamiento radioterápico junto a terapia de deprivación androgénica constituyen el tratamiento estándar. En el apartado del tratamiento con radioterapia, menciona con nivel de evidencia A, la EBRT sola o combinada con braquiterapia como opciones de tratamiento.
También en este año 2017 la American Society of Clinical Oncology (ASCO)25 editó una actualización de las recomendaciones de la braquiterapia para pacientes con cáncer de próstata localizado. Las recomendaciones de la ASCO continúan la misma línea que las guías previas indicando que para el tratamiento del CP localizado de riesgo intermedio y alto riesgo que reciben tratamiento con radioterapia externa se debe ofrecer un refuerzo de dosis con braquiterapia.
En abril del 2019, se publicaba la versión 2.2019 del National Comprehensive Cancer Network (NCCN)7. Esta guía de práctica clínica va a ofrecernos datos más concretos sobre indicaciones y dosis (Tabla 3).
Tabla 3: Indicaciones y esquemas de tratamiento para el tratamiento con radioterapia del CP localizado7. Enmarcado en el recuadro rojo, aparecen las indicaciones y dosis concretas para el tratamiento combinado EBRT y braquiterapia.
Como se observa en la tabla 3, la NCCN recomienda la HDR-BT en combinación con EBRT para el CP localizado de riesgo intermedio desfavorable y para el alto y muy alto riesgo. En esta guía se hace referencia a las dosis y fraccionamiento de braquiterapia tanto de alta como de baja tasa de dosis.
En mayo de 2019, fue el National Institute for Health and Care Excellence26 quien publicaba una guía sobre el diagnóstico y manejo del CP localizado. En relación a la braquiterapia, incide en la dificultad de encontrar en todos los centros LDR-BT y HDR-BT, por ello acuerda que ambos tipos de braquiterapia podrían ser utilizada para el tratamiento de CP localizado.
Muy recientemente, en marzo de 2020, la NCCN publico la versión 1.202027, manteniendo las recomendaciones previamente publicadas con respecto a la HDR-BT como boost en el CP localizado (Tabla 4).
Tabla 4: Ejemplos de esquemas de tratamiento que han demostrado eficacia con toxicidad aceptable27.
En definitiva, la recomendación unánime de todas las guías para aquellos pacientes con diagnóstico de CP localizado que se estadifique como riesgo intermedio desfavorable, alto o muy alto riesgo, el uso de HDR-BT como boost asociado a la EBRT con hormonoterapia es el tratamiento de elección, habiendo demostrado un mejor control local y bioquímico que EBRT sola con hormonoterapia.
En 2009 se publicó una revisión sistemática donde analizaron 40 estudios observacionales para comparar las 3 modalidades de tratamiento radioterápico mas comúnmente utilizadas en el CP localizado28, external beam radiotherapy (EBRT) o external beam radiotherapy combined with a radioactive seed implantation (EBSeeds) o high-dose rate (HDR) brachytherapy (EBTI) y valorar posibles diferencias en los resultados en cuanto a control bioquímico y supervivencia global.
En la tabla 5 podemos ver las características de los pacientes incluidos y la distribución dentro de los 3 grupos. Se incluyeron pacientes de los 3 grupos de riesgo.
Tabla 5: Frecuencias de parámetros en las tres modalidades diferentes de radioterapia28.
En esta revisión se objetivó una diferencia estadísticamente significativa en relación al control bioquímico a favor de la EBTI como vemos en la figura 3.
Figura 3: Curvas de control bioquímico para external beam radiotherapy (EBRT) o external beam radiotherapy combined with a radioactive seed implantation (EBSeeds) o high-dose rate (HDR) brachytherapy (EBTI)28.
También se objetivo una mejor supervivencia global, pero hay que tener en cuenta que solo se escogió este dato en 18 de los 40 estudios analizados (Figura 4).
Figura 4: Curvas de supervivencia global para external beam radiotherapy (EBRT) o external beam radiotherapy combined with a radioactive seed implantation (EBSeeds) o high-dose rate (HDR) brachytherapy (EBTI)28.
Uno de los principales sesgos con el que nos enfrentamos en esta publicación, es la falta de acuerdo entre los diferentes estudios en la definición de fallo bioquímico. Por lo que sólo se analizaron aquellos que se acogieron a la definición de fallo bioquímico de la ASTRO 199729 que lo define como “3 aumentos consecutivos de PSA tras alcanzar el nadir, con 3 meses de diferencia entre cada medida”.
Definitivamente los autores de esta revisión sistemática encontraron que la combinación de radioterapia de haz externo y braquiterapia HDR da como resultado un control bioquímico y una supervivencia global superior. Este resultado se explica principalmente por la dosis más alta que se puede administrar cuando la braquiterapia se usa como boost tras EBRT, para el tratamiento y en virtud de una dosis más alta dentro del implante.
En 2017, como ya hemos visto con anterioridad se publicó la guía ASCO25, con una actualización de las recomendaciones en braquiterapia en el CP localizado. Para ello realizó una revisión sistemática específica de la literatura e identificó los ensayos controlados aleatorios más recientes que comparaban EBRT sola con escalada de dosis versus EBRT con braquiterapia.
Tras esta búsqueda encontraron 5 ensayos, de los cuales 4 eran fase 3 y sólo uno de los 4, comparaba EBRT con tratamiento combinado con HDR-BT (Tabla 6).
Tabla 6: Resultados de la revisión sistemática realizada por ASCO25 para identificar los ensayos publicados que comparaban EBRT sola con escalada de dosis versus EBRT con braquiterapia.
Fue Hoskin30 en 2012 quien publicó el primer ensayo aleatorizado de fase III donde comparó la radioterapia de haz externo (EBRT) sola con EBRT combinada con un boost de braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR-BT) en el adenocarcinoma de próstata localizado.
Su primer objetivo planteaba analizar la supervivencia libre de recaída bioquímica (SLPB). Para establecer el fallo bioquímico se utilizó la definición de RTOG/ASTRO (Phoenix guidelines)31, tratándose de un “incremento del PSA de 2 o más sobre el valor nadir”. Como objetivos secundarios establecieron analizar la supervivencia global, toxicidad genitourinaria y gastrointestinal y valorar la calidad de vida.
Se randomizaron 216 pacientes con diagnóstico de CP localizado de bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo (Tabla 7), con una mediana de seguimiento de 85 meses para recibir o EBRT sola o EBRT+HDR-BT (Figura 5).
Tabla 7: Datos demográficos de los pacientes que reciben radioterapia externa sola (brazo 1) o con boost mediante braquiterapia de lata tasa de dosis (brazo 2)3.
Figura 5: Muestra el número de pacientes incluidos, aleatorizados, tratados y finalmente analizados31. Abreviatturas: EBRT, external beam radiotherapy; EBRT + HDR-BT boost, external beam radiotherapy combined with high-dose-rate brachytherapy as boost; TURP, trans-urethral resection of the prostate.
Los esquemas de tratamiento radioterápicos utilizados fueron EBRT 55Gy en 20 fracciones y EBRT+HDR-BT 35,75Gy en 13 fracciones + 17Gy en 2 fracciones.
En cuanto a los resultados obtenidos en relación a la supervivencia libre de enfermedad se encontró una diferencia estadísticamente significativa a favor del brazo de tratamiento combinado EBRT+HDR-BT (Figura 6), siendo la SLPB 5 - 7 - 10 años 75% - 66% - 46% vs 61% - 48% - 39%, con una mediana de tiempo al fracaso bioquímico de 116 meses vs 74 meses. Pero no ocurrió lo mismo a nivel de la supervivencia global, que si nos fijamos en la figura 7 podemos ver que las curvas se superponen.
Figura 6: Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para pacientes libres de fallo bioquímico y/o clínico (imagen de la izquierda) y supervivencia general (imagen de la derecha)31. Línea continua: radioterapia de haz externo más refuerzo de braquiterapia de alta dosis (EBRT + HDR-BT). Línea discontinua: radioterapia de haz externo sola (EBRT). El número de pacientes en riesgo se muestra en cada intervalo de tiempo.
Si seguimos profundizando en el estudio pasan a analizar las toxicidades objetivando en ambos brazos una incidencia baja de toxicidad grave o G3 tanto a nivel genitourinario (GU), a 5 - 7 años: 26% - 31% vs 26% - 30% (figura 7), como gastrointestinal (GI), a 5 – 7 años: 6% - 7% para ambos brazos (figura 7).
Figura 7: Incidencia de eventos urinarios severos grado 3 (imagen de la izquierda) e intestinales (imagen de la derecha) de 6 meses a 8 años después de la radioterapia31. Línea continua: radioterapia de haz externo más refuerzo de braquiterapia de dosis alta (EBRT + HDR-BT). Línea discontinua: radioterapia de haz externo sola (EBRT).
Tras analizar detalladamente los resultados vemos como se objetivó que el tratamiento con EBRT + HDR-BT presentaba una mejora significativa en la supervivencia libre de recaída bioquímica en comparación con EBRT sola, con una reducción del 31% en el riesgo de recurrencia (p = 0.01) y una incidencia similar de morbilidad urinaria y rectal tardía severa.
En conclusión, este ensayo aleatorizado ha demostrado que la braquiterapia HDR combinada con radioterapia de haz externo es eficaz para lograr un aumento de la dosis en la radioterapia radical del cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio y bajo riesgo. La clara respuesta a la dosis observada por Martinez et al32 apoya no solo el papel de la escalada de dosis y el uso de regímenes hipo fraccionados, sino también el concepto de una relación α/β mucho más baja para el cáncer de próstata que para el epitelio genitourinario y rectal normal33. La radiobiología del cáncer de próstata sugiere que el uso de grandes dosis por fracción podría ser un medio eficaz para lograr el aumento de la dosis de radiación y para el paciente y el sistema de salud es altamente rentable. Con un aumento sustancial en la supervivencia libre de recaídas bioquímicas, una morbilidad aguda reducida y ningún aumento en la toxicidad tardía severa, estos resultados confirman que HDR-BT debe considerarse en futuros programas dirigidos a la escalada de dosis y un futuro ensayo aleatorio debe comparar esto con una dosis alta óptima Radioterapia de haz externo de intensidad modulada.
En 2017 Eric Vigneault34 publicó un estudio retrospectivo no randomizado donde 832 pacientes diagnosticados de CP localizado fueron tratados con diferentes esquemas de EBRT y HDR-BT. Estos regímenes se convirtieron en tres grupos de dosis biológicamente efectivas (BED) (Tabla 8).
Tabla 8: Diferentes esquemas de EBRT + HDR-BT con su respectiva BED. Tabla elaborada por la autora.
En el estudio se incluyeron pacientes de los 3 grupos de riesgo (Tabla 9).
Tabla 9: Características de los pacientes34.
El objetivo principal era informar sobre el control bioquímico y la supervivencia global en los 3 grupos descritos en función de la BED. En este estudio se objetivó un gran sesgo que no permitió realizar una comparación valida del control bioquímico, ya que la mediana de seguimiento entre los 3 grupos fue muy diferente.
Como objetivo secundario se estableció analizar la toxicidad genitourinaria. En relación a la toxicidad el estudio encontró una asociación significativa entre los grupos de BED y la toxicidad genitourinaria y también entre la toxicidad aguda urinaria grado 3 y el grupo de BED >250. (Figura 8)
Figura 8: Porcentaje de pacientes que experimentan toxicidad GU aguda y tardía de acuerdo con los criterios RTOG en cada grupo BED34.
Los resultados obtenidos de su experiencia a largo plazo mostraron excelentes resultados en términos de control bioquímico y supervivencia global. Pero el efecto beneficioso del aumento de la BED con los esquemas hipofraccionados en el control bioquímico (Tabla 10), está acompañado de un incremento en la toxicidad urinaria, aunque clínicamente aceptable, ya que se mantuvieron por debajo del 5%, es decir, que aquellos pacientes cuyo esquema de tratamiento se traduce en una BED más alta tienen mayor probabilidad de tener síntomas urinarios post-implante.
En resumen, el aumento de BED se correlaciona positivamente con una mejora en el control bioquímico según lo definido por el valor de PSA a 5 años <0.2, pero al precio de un ligero aumento en la toxicidad urinaria.
Tabla 10: Porcentaje de pacientes con un nivel de PSA a 5 años < o ≥ 0.2 ng / ml, y supervivencia libre de fallo bioquímico a 5 años (Phoenix31) según los grupos BED34.
El grupo Sunnybrook Odette Cancer Centre de Toronto35, publicó en 2018 un artículo de revisión donde recogen un gran número de series de centros únicos que avalan los resultados favorables de HDR-BT como boost tras EBRT.
Entre todas las series se analizan unos 6000 pacientes con diagnóstico de CP localizado de los 3 grupos de riesgo, con una mediana de seguimiento de hasta 10 años. En la tabla 11 se recogen todas las series, y se puede observar la gran heterogeneidad tanto en las dosis como en el fraccionamiento.
También se describe en esta tabla la tasa de toxicidad gastrointestinal o genitourinaria G3, siendo ésta baja con aumento del control bioquímico en los tres grupos; bajo riesgo 95%, riesgo intermedio 91% y alto riego 82%.
Tabla 11: Fraccionamiento de dosis, toxicidad genitourinaria tardía (GU) y gastrointestinal (GI), y supervivencia libre de enfermedad bioquímica por grupos de riesgo en series de refuerzo HDR35.
Dentro de esta revisión realizada por el grupo Sunnybrook Odette Cancer Centre35 se mencionan dos publicaciones muy interesantes. Una de ellas es un estudio multicéntrico comparativo36 que analiza pacientes con Gleason 9-10 que reciben tratamiento radical para su CP localizado ya sea mediante prostatectomía radical, EBRTs o EBRT junto a HDR-BT o LDR-BT. (Tabla 12).
Tabla 12: Características de los pacientes36.
En este estudio los autores informan de una mejoría significativa en los resultados de supervivencia libre de metástasis en aquellos pacientes tratados con EBRT-BT (LDR o HDR) comparados con aquellos que han recibido EBRTs o se han sometido a prostatectmía radical. También observaron tasas mas bajas de muerte cáncer-específicas en estos pacientes que se sometieron a tratamiento combinado (Figura 9).
Figura 9: Curvas de supervivencia ajustadas para la supervivencia específica del cáncer de próstata, la supervivencia libre de metástasis a distancia y la supervivencia general por grupo de tratamiento, ponderadas por la probabilidad inversa de tratamiento36.
En general, estos datos sugieren que el tratamiento EBRT-BT (LDR o HDR) se asocia con mejores resultados en pacientes de alto riesgo.
La segunda publicación mencionada en el articulo del grupo Sunnybrook Odette Cancer Centre35, se presentó en la ASTRO 2013. Spratt37 publicó un estudio comparativo no randomizado que comparaba tratamiento con altas dosis mediante IMRTs (86.4/1.8) vs tratamiento combinado de IMRT (50.4) con BT (HDR o LDR).
Se reclutaron 870 pacientes con diagnóstico de CP localizado sólo de riesgo intermedio con una mediana de seguimiento de 5 años y 3 meses (Tabla 13).
Tabla 13: Características de los pacientes37.
Los resultados objetivados demostraron que el tratamiento combinado EBRT+ HDR-BT, aumenta el control bioquímico y la supervivencia libre de metástasis para pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio en comparación con el tratamiento mediante IMRT a dosis altas exclusivo (Figura 10).
Figura 10: Curvas estimadas de tiempo-supervivencia para, A: supervivencia libre de recaída de PSA (bRFS) y B: supervivencia sin metástasis a distancia (DMFS)37.
A pesar que las toxicidades agudas genitourinarias fueron más prevalentes en el grupo combinado EBRT+HDR-BT, la incidencia de toxicidades tardías gastrointestinal y genitourinaria fue similar entre los grupos de tratamiento (Figura 11).
Figura 11: Toxicidad gastrointestinal (GI) tardía. (A) Grado 2; (B) Grado 3 (imagen superior). Toxicidad genitourinaria tardía (GU). (A) Grado 2; (B) Grado 3 (Imagen inferior)37.
En este artículo a diferencia de la mayoría previamente publicados, las dosis administradas a los pacientes que recibieron tratamiento con IMRT son mayores (86.4 Gy), aunque utiliza un fraccionamiento de 1.8 Gy por sesión, no siendo un fraccionamiento habitual para el tratamiento de CP a día de hoy.
Actualmente la tendencia en la escalada de dosis no es solo en la dosis total sino también aumentar la dosis administrada por fracción.
Tras haber realizado una revisión de los principales artículos publicados en estos últimos años en relación al tratamiento combinado de EBRT con HDR-BT, se puede hacer una primera conclusión sobre la necesidad de seguir trabajando y realizando mas ensayos.
En una publicación muy reciente se recogen varios ensayos aún abiertos38, en los cuales podemos objetivar diferentes “endpoints” primarios como el estudio del control bioquímico o de las diferentes toxicidades que pueden aparecer tras el tratamiento (Tabla 14).
Tabla 14: Ensayos aleatorios en curso38.
Hay un interés creciente en el uso de la braquiterapia de alta tasa de dosis, como monoterapia, en el tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata.
Si echamos la vista unos años atrás, podemos ver qué han ido publicando las principales guías en orden cronológico.
En 2012 la American Brachytherapy Society (ABS)21 publicó un consenso para la HDR en el tratamiento del CP localizado. En esta guía recomiendan HDR-BT en monoterapia en aquellos pacientes con CP localizado de bajo riesgo, pero también en aquellos de riesgo intermedio, basándose en los buenos resultados obtenidos en cuanto a control de la enfermedad y toxicidad, pero, hace mucho hincapié en la importancia de la experiencia en la realización de la técnica.
En 2013 la GEC/ESTRO22 publicó una actualización de las recomendaciones de HDR para el CP localizado. En el apartado de la monoterapia con HDR-BT, informa de los buenos resultados obtenidos a nivel de control bioquímico manteniendo una tasa baja de toxicidad aguda, pero reconoce que existen pocas publicaciones hasta el momento, siendo necesario más estudios, por ello no recomienda esta practica fuera de un ensayo.
Recoge las dosis y fracciones publicadas hasta el momento (Figura: 12).
Figura 12: Dosis y fracciones publicadas hasta el momento22.
En la guía publicada en 2016 por la European Association of Urology (EAU)23 con nuevas recomendaciones, no hace referencia la tratamiento con HDR-BT en monoterapia para el CP localizado.
En 2017 la American Urological Association/American Society for Radiation oncology/Society of Urologic Oncology (AUA/ASTRO/SUO)24 publicó unas recomendaciones con nivel de evidencia B, sobre las indicaciones de tratamiento en pacientes con CP localizado de bajo riesgo (EBRT exclusiva o braquiterapia en monoterapia, para aquellos pacientes que eligen el tratamiento con radioterapia) o de riesgo intermedio favorable (EBRT exclusiva, braquiterapia en monoterapia o el tratamiento combinado con ambas).
También en este año 2017 la American Society of Clinical Oncology (ASCO)25 editó una actualización de las recomendaciones de la braquiterapia para pacientes con cáncer de próstata. La ASCO indica que el tratamiento en monoterapia con braquiterapia para los pacientes con CP localizado de bajo riesgo o riesgo intermedio, puede ser recomendado, pero en este caso hace referencia a la LDR-BT.
En cuanto a la HDR-BT indica que no puede realizar la recomendación.
En abril del 2019, se publicaba la versión 2.2019 del National Comprehensive Cancer Network (NCCN)7. Esta guía de práctica clínica va a ofrecernos datos más concretos sobre indicaciones y dosis (Tabla 15).
Tabla 15: Indicaciones y esquemas de tratamiento para el tratamiento con radioterapia del CP localizado7. Enmarcado en el recuadro rojo, aparecen las indicaciones y dosis concretas para el tratamiento con monoterapia.
Como se objetiva en la tabla la recomendación de HDR-BT como monoterapia será para aquellos pacientes con diagnóstico de CP localizado de muy bajo riesgo, bajo riesgo o riesgo intermedio. En esta publicación se recogen las dosis y fraccionamientos mas usados para dar el tratamiento.
En definitiva, la técnica de HDR-BT como monoterapia para el tratamiento del CP localizado, ya se encuadra dentro del tratamiento estándar para aquellos pacientes de bajo riesgo.
En 2017 aparece una publicación39 cuyo objetivo principal fue proporcionar una visión general de la literatura publicada en relación HDR-BT como monoterapia en el tratamiento del cáncer de próstata localizado.
Dentro de este estudio se recogieron 15 artículos que comparaban los resultados de un total de 3546 pacientes con diagnóstico de CP localizado en relación al control bioquímico y toxicidad. Tras esta revisión los autores concluyen que la HDR-BT en monoterapia es segura y eficaz, con consistentes tasas de control bioquímico como tratamiento para el CP localizado de bajo riesgo, con tasas bajas de toxicidad (Tabla 16).
Tabla 16: Porcentaje de control bioquímico (imagen izquierda) y toxicidad GU y GI (imagen de la derecha) tras tratamiento con HDR-BT en monoterapia con diferentes esquemas39.
El grupo Sunnybrook Odette Cancer Centre de Toronto35, también publicó un artículo donde hace referencia a todas las series publicadas de HDR-BT en monoterapia para el CP localizado.
Nuevamente con esta publicación se pone en evidencia la gran variabilidad en cuanto a fraccionamiento y dosis para la administración de la HDR-BT.
Si se hace una segunda lectura de la tabla donde se recogen todas las series que se incluyen en este artículo (Tabla 17), vemos como la tendencia o evolución en el fraccionamiento va a favor de disminuir el número de fracciones, lo que implica un menor número de implantes, con un aumento en la dosis por fracción.
Para concluir los autores informan sobre los resultados favorables de control bioquímico y toxicidad con la HDR-BT en monoterapia.
Tabla 17: Fraccionamiento de dosis, toxicidad genitourinaria tardía (GU) y gastrointestinal (GI), y supervivencia libre de enfermedad bioquímica (DFS) por grupos de riesgo en series de monoterapia HDR-BT35.
En 2017, Peter Hoskin40 junto a otro autores, publican un estudio Fase II de 293 pacientes (Tabla 18), donde va a comparar HDR-BT en monoterapia administrado en una sola fracción de 19 ó 20 Gy (grupo A) con otros dos fraccionamientos de 2 dosis de 13 Gy (grupo B) o 3 dosis de 10.5 Gy (grupo C), en pacientes con diagnóstico de CP localizado de riesgo intermedio o alto riesgo.
Tabla 18: Características de los pacientes40.
Con una mediana de seguimiento de 49, 63 y 108 meses en los grupos A, B y C respectivamente, los autores objetivaron que a los 4 años de seguimiento la supervivencia libre de recaída bioquímica fue de 94% (A), 93% (B) y 91% (C) (Tabla 19).
Tabla 19: Estimaciones de Kaplan-Meier del resultado del tratamiento después de HDR-BT en los diferentes grupos40.
En cuanto a la toxicidad genitourinaria grado 3, los resultados alcanzados fueron 2% (A y B) y 11% (C). En relación a la toxicidad gastrointestinal grado 3 fue 0% (A y B) y 1% (C). No se describió ningún caso de toxicidad genitourinaria ni gastrointestinal grado 4 (Tabla 20).
Tabla 20: Prevalencia de eventos adversos genitourinarios tardíos (GU), gastrointestinales (GI), puntuación internacional de síntomas de próstata (IPSS) y uso de catéteres40.
Como conclusión en el artículo informan que una única dosis de 19 ó 20 Gy consigue resultados similares en control bioquímico y toxicidad al compararlo con 2 ó 3 fracciones.
También indican que una dosis única de 19-20 Gy logra buenos niveles de control bioquímico de la enfermedad sin sugerir un exceso de morbilidad tardía en comparación con la hipofraccionamiento moderado. Sin embargo, se requiere un seguimiento a más largo plazo y los estudios adicionales deberían ayudar a dilucidar el verdadero beneficio de la braquiterapia de alta tasa de dosis con hipofraccionamientos extremos o ultra fraccionada.
El 2019 se publicó un ensayo prospectivo41 donde se analizan los resultados de pacientes con diagnóstico de CP localizado de bajo riego y riesgo intermedio, tratados con una única dosis de 19 Gy de HDR-BT, en relación a toxicidad y eficacia.
Se recogieron un total de 68 pacientes (Tabla 21), con una mediana de seguimiento de 3.9 años.
Tabla 21: Características de los pacientes.
En una primera publicación previa a esta definitiva, los autores informaron de datos favorables en relación a control bioquímico y toxicidad, pero en la publicación de 2019 con resultados a 5 años se pudo objetivar un menor control bioquímico, es decir, se objetivo un control subóptimo de la enfermedad.
Las estimaciones de la supervivencia libre de enfermedad a los 3, 4 y 5 años fueron 85.7% (IC 95%, 76.5% -95.9%), 80.4% (IC 95%, 69.2% -91.6%) y 77.2% (IC 95%, 64.7% -89,7%). No hubo diferencias entre los pacientes de bajo riesgo (79.0% a los 5 años) y los de riesgo intermedio (75.2% a los 5 años), pero el estudio no fue capaz de detectar una diferencia entre estas poblaciones de pacientes (Figura 13).
Figura 13: Estimación de Kaplan-Meier de supervivencia libre de enfermedad (DFS). (a) SLE para todos los pacientes, con SLE estimado a 5 años de 76.8%. (b) La DFS para pacientes de riesgo bajo e intermedio no fue estadísticamente significativa mediante la prueba de log-rank41.
Como se muestra en la figura 14, la mayoría de los fallos bioquímicos correspondieron a eventos de recurrencia local. La incidencia estimada de fallo bioquímico y recurrencia local a los 5 años fue 26.6% (mediana, 3.1 años) y 18.8% (mediana, 4.0 años), respectivamente, siendo éste un porcentaje de fallo local mas alto de lo esperado, pero con tasas bajas de toxicidad.
Figura 14: Estimación de Kaplan-Meier de fallo bioquímico acumulativo y recurrencia local. (a) El fallo bioquímico y (b) la recurrencia local estuvieron altamente correlacionadas durante todo el período de seguimiento41.
Por lo que concluyeron que, con un seguimiento prolongado, las tasas de toxicidad después de la braquiterapia HDR de 19 Gy de fracción única siguen siendo bajas. Sin embargo, las tasas de fallo bioquímico y local más altas de lo esperado, generan inquietudes con respecto a la idoneidad de esta dosis. Se justifica una investigación adicional para definir la dosis óptima de braquiterapia HDR de fracción única, y que el tratamiento de fracción única actualmente no debe ofrecerse fuera del contexto de un ensayo clínico.
Ya en 2016 el Dr. Prada42 junto a su equipo publicó los resultados de un estudio prospectivo donde analizó el resultado en relación a control bioquímico y toxicidad tras haber recibido tratamiento con HDR-BT en monoterapia administrada en una sola fracción de19 Gy con un único implante.
En el estudio se incluyeron 60 pacientes (reclutados de 2008 a 2010) con diagnóstico de CP localizado de bajo riesgo y riesgo intermedio con una mediana con una mediana de seguimiento de 72 meses (Tabla 22).
Tabla 22: Características de los pacientes42.
En lo referente a la toxicidad informan de bajas tasas ya que, no se observó toxicidad aguda de grado 2 o más en ningún paciente. No se ha observado toxicidad crónica, como incontinencia, retención urinaria tardía, estrechamiento uretral, sangrado rectal, úlcera anal y / o fístula rectouretral después del tratamiento. Así como, de buena tolerancia al tratamiento sin producirse complicaciones intraoperatorias o perioperatorias. Para disminuir la dosis en recto, utilizan una inyección de ácido hialurónico transperineal en la grasa peri-rectal para desplazar la pared rectal lejos de las fuentes de radiación para disminuir la toxicidad rectal.
Pero al analizar los resultados de control bioquímico objetivaron un porcentaje a 6 años más bajo de lo esperado (Figura 15). La supervivencia global (OS) y el fracaso en la supervivencia libre de tumor (TFS) según las estimaciones de Kaplan-Meier fue del 90% (± 5%) y del 88% (± 5%) respectivamente a los 6 años. El control bioquímico actuarial fue del 66% (± 6%) a los 6 años.
Figura 15: Análisis de los 60 pacientes para la supervivencia general, la supervivencia libre de tumor y el control bioquímico y el control local42.
Tras esto el estudio concluye afirmando que este protocolo es factible y se tolera muy bien con ventajas de HDR-BT en comparación con LDR-BT como monoterapia utilizando el esquema de fraccionamiento de 4 fracciones administradas 2 veces al día durante 2 días.
La monoterapia con HDR-BT en una fracción de 19 Gy resultó en una baja morbilidad genitourinaria y sin toxicidad gastrointestinal, pero las tasas de control bioquímico son más bajas en comparación con la braquiterapia LDR. Creemos que dosis más altas podrían proporcionar incluso más beneficios bioquímicos sin más toxicidad.
Con ese resultado de tasas más bajas de lo esperado en relación al control bioquímico, en mayo de 2011, el mismo grupo de investigadores43, empezaron a tratar a los pacientes con HDR-BT en monoterapia con un único implante con una única dosis de 20.5 Gy. En 2018 publicaron los resultados a 6 años de control bioquímico y toxicidad.
En este estudio se incluyeron 60 pacientes diagnosticados de CP localizado de bajo riesgo o riesgo intermedio, con una mediana de seguimiento de 51 meses (Tabla 23).
Tabla 23: Características de los pacientes43.
Al analizar los resultados obtenidos informaron que en su experiencia, una sola fracción de braquiterapia HDR de 20.5 Gy es bien tolerada. No se produjeron complicaciones intraoperatorias o perioperatorias. Se produjo toxicidad genitourinaria aguda de grado 1 en el 36% de los pacientes, no se observó grado 2 o más, solo 1 paciente requirió el uso de un catéter durante 7 días en el postoperatorio inmediato. No se observó toxicidad gastrointestinal. No se observó toxicidad crónica después del tratamiento (Tabla 24).
Tabla 24: Porcentaje de toxicidad GU y GI43. Tabla elaborada por la autora.
La morbilidad fue prácticamente la misma que la obtenida con 19 Gy en el artículo publicado anteriormente, pero el control bioquímico fue mejor, 82% (3%) a los 6 años (Figura 16).
Figura 16: Análisis de los 60 pacientes para la supervivencia general, supervivencia libre de tumor, control bioquímico y control local43.
Como conclusión, los autores indicaron que en su experiencia, una dosis única de 20.5 Gy resultó en una baja morbilidad genitourinaria y sin toxicidad gastrointestinal, logrando buenos niveles de control bioquímico de la enfermedad.
Este protocolo es factible y muy bien tolerado con ventajas en comparación con otros tratamientos. Sin embargo, se requiere un seguimiento a más largo plazo para dilucidar el verdadero beneficio y los resultados.
Un estudio prospectivo44 publicado recientemente, analiza la toxicidad con un esquema de HDR-BT en monoterapia con 2 fracciones de 13.5 Gy en un solo implante, separadas por 6 horas (administradas en el mismo día).
En el estudio se incluyeron 119 pacientes (tabla 25) con cáncer de próstata localizado de riesgo bajo (71%) o intermedio y fueron tratados prospectivamente en un solo implante con HDR-BT mediante fracciones de 13.5 Gy x 2 en un día. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 4,4 años.
Tabla 25: Características de los pacientes44.
Los resultados de este estudio informaron que las tasas de control bioquímico, supervivencia general y supervivencia libre de metástasis para todos los pacientes fueron del 96%, 98% y 98%, respectivamente.
La incidencia acumulada de toxicidad aguda genitourinaria (GU) de grado 2 y 3 fue de 9% y 2%, respectivamente. Las incidencias correspondientes de toxicidad tardía GU fueron 18% y 1%. No se detectó toxicidad grado 4 de ningún tipo. El análisis multivariante mostró que tener un “International Prostate Symptom Score” más alto (IPSS; P = 0.041) o un V200 más alto (P = 0.013) se asoció con un mayor riesgo de experimentar cualquier grado de toxicidad aguda por GU. Además, los pacientes que tenían un IPSS más alto (P = 0.019) o un V150 más alto (P = 0.033) se asociaron con mayor grado > 1 de toxicidad aguda GU (Tabla 26).
Tabla 26: Complicaciones genitourinarias agudas y tardías para todos los pacientes44.
Los autores acaban concluyendo que a pesar de que los resultados son muy alentadores en HDR-BT, esta modalidad de tratamiento todavía no está tan extendida como la EBRT. La capacitación de médicos, físicos y enfermeras podría cambiar esto. Este estudio tiene algunas limitaciones que deben señalarse. La heterogeneidad de la selección de pacientes y el uso de ADT constituyen la principal debilidad de este estudio. Sin embargo, teniendo en cuenta el número de pacientes tratados y la duración del seguimiento del estudio, la tasa extremadamente alta de control de la enfermedad y las bajas tasas de toxicidad obtenidas, independientemente de las limitaciones mencionadas anteriormente, nos llevan a sugerir que esto de 2 fracciones de HDR-BT es un tratamiento aceptable.
Las tendencias recientes se están moviendo hacia programas de dosis más fraccionados y tiempos de tratamiento más cortos, lo que hace que las HDR-BT de fracción única y 2 fracciones sean alternativas muy atractivas. En nuestro estudio, las 2 fracciones se administraron con un solo implante y en un solo día, lo que hace que este programa de tratamiento sea logísticamente atractivo y muy eficiente. Los resultados presentados en este estudio demuestran que HDR-BT 27 Gy en dos fracciones puede administrarse con excelentes tasas de control bioquímico y bajas tasas de toxicidad.
También en 2017 se publicó otro estudio fase II randomizado45 con el propósito de determinar la toxicidad y el efecto sobre la calidad de vida relacionada con la salud, (HRQoL) tras la administración de una sola fracción de 19 Gy o 13.5 Gy x 2 fracciones con HDR-BT como monoterapia en pacientes con CP localizado de riesgo bajo e intermedio.
En este estudio fueron incluidos 180 pacientes con diagnóstico de CP localizado de riesgo intermedio y bajo riesgo. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir una sesión de 19 Gy o 2 sesiones de 13,5 Gy (total 27 Gy), administrándose una fracción por implante separados por una semana. La mediana de seguimiento fue de 20 meses (Tabla 27).
Tabla 27: Características de los pacientes de los dos grupos45.
En relación a los resultados del estudio se objetivó que la toxicidad urinaria grado 2 ocurrió en el 51% en los primeros 3 meses y en el 31% a partir de entonces sin diferencias significativas entre los brazos de tratamiento. Diez pacientes (6%) desarrollaron retención urinaria en la fase aguda, aunque solo 4 (2,4%) requirieron una sonda vesical durante más de 48 h. Se produjo un grado 3 de toxicidad urinaria aguda (63 meses) y tardía (> 3 meses). No más del 1% tenía ninguna toxicidad gastrointestinal grado 2. El brazo de 2 fracciones tuvo una mayor incidencia de disfunción eréctil grado 2 (29% frente a 11.5%, p = 0.0249) y puntuaciones IPSS más altas durante el primer año. Las puntuaciones urinarias medias de “Expanded Prostate Index Composite” (EPIC) a los 12 meses disminuyeron en 4.0 y 4.6, y las puntuaciones sexuales disminuyeron en 8 y 15.9 (p = 0.035) en los brazos individuales y de 2 fracciones, respectivamente. No se produjeron cambios en los dominios intestinales u hormonales (Figura 17).
Figura 17: Gráfico de cambios en cascada en las puntuaciones del dominio EPIC en relación con la línea de base a los 12 meses45.
Tras los resultados los autores concluyeron que los esquemas de monoterapia con HDR hipofraccionada son bien tolerados de forma aguda. Los datos del estudio aún no son lo suficientemente maduros para informar sobre los resultados de eficacia. Si bien la HDR de fracción única es una opción atractiva para los pacientes, se requieren más datos sobre la eficacia y la toxicidad tardía antes de que pueda considerarse una opción de tratamiento estándar.
Tanto 13.5 Gy x 2 fracciones como 19 Gy en 1 fracción, se tolera bien durante los primeros dos años. El régimen de fracción única se asocia con menos síntomas urinarios y una menor incidencia de disfunción eréctil.
En 2018 aparece otro estudio fase II46 con la intención de evaluar la seguridad, la tolerancia y el impacto en la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) de la braquiterapia de alta tasa de dosis en fracción única de 19 Gy en el cáncer de próstata.
En este estudio se incluyeron a 43 pacientes con diagnóstico de CP localizado de bajo riesgo o riesgo intermedio. La mediana de seguimiento fue de 24 meses en el momento de la publicación (Tabla 28).
Tabla 28: Características de los pacientes46.
Los resultados del estudio con una mediana de seguimiento de 20 meses (rango 4–26 meses), informaron que la tolerancia a la fracción única HDR-BT fue excelente. Ninguno de los pacientes desarrolló retención urinaria aguda, todos los pacientes después de 3 meses de seguimiento volvieron al nivel de IPSS previo al tratamiento.
La máxima toxicidad aguda y tardía informada fue de grado 2. En general, la toxicidad aguda grado 2 genitourinaria ocurrió en 4 pacientes (9%) y ninguno presentó toxicidad gastrointestinal aguda. La toxicidad aguda GU grado 2 observada fue: disuria (2 pacientes), urgencia (1 paciente) y nicturia (1 paciente). Del mismo modo, cuatro pacientes (9%) presentaron toxicidad tardía grado 2 GU: disuria (2 pacientes) y nicturia (2 pacientes). Ninguno ha presentado estenosis uretral. Toda la toxicidad se resolvió por completo y no se informó toxicidad grado 3.
En términos de HRQoL, hubo una disminución estadísticamente significativa en el dominio irritante/obstructivo urinario EPIC entre el mes 1 y el mes 3 (p = 0.047), que regresó a la línea base en el mes 6. Los pacientes calificaron su satisfacción a los 6 meses como ‘‘muy satisfecho” (23%) o ‘‘extremadamente satisfecho” (77%) (Figura 18).
Figura 19: La calidad de vida relacionada con la salud se registró utilizando el cuestionario “Expanded Prostate Cancer Index Composite” (EPIC).
Dominios EPIC: (A) Dominio de incontinencia urinaria; (B) dominio urinario irritante / obstructivo; (C) dominio intestinal; (D) dominio sexual; (E) dominio hormonal46.
Definitivamente los autores concluyeron que la HDR-BT en monoterapia administrada en una sola fracción de 19 Gy demuestra excelentes resultados en términos de toxicidad, tolerancia, seguridad, satisfacción del paciente e impacto en la HRQoL. Se necesita un seguimiento más prolongado para confirmar la eficacia de esta estrategia.
Como ya se vio en la parte de HDR-BT como boost asociado a EBRT, también existen varios ensayos abiertos para la HDR-BT en monoterapia (Tabla 29). En estos estudios el “endpoint” principalmente busca valorar las tasas de toxicidad tras la administración de la BT comparando HDR-BT vs LDR-BT.
Tabla 29: Ensayos aleatorios en curso38.
Como se mencionaba en la introducción del libro, una de las principales ventajas de la HDR-BT y de la braquiterapia en general es la alta conformabilidad de la zona a tratar y la posibilidad de administrar un alta dosis en una zona muy concreta del órgano, sin aumentar la dosis recibida en el resto del órgano o los órganos de riesgo que se encuentren próximos. En relación a la HDR-BT la tendencia hacia la cual caminan los estudios se basa en estos principios.
En 2016, un grupo español publicó un ensayo fase II47, para demostrar la viabilidad, seguridad y efectividad de la escalada de dosis en lesiones intraprostáticas con braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR-BT) mediante la fusión de la ecografía transrectal (TRUS) y la resonancia magnética (RMI).
El hecho de que el aumento de la dosis aumenta el control local y disminuye el fracaso bioquímico en pacientes con cáncer de próstata localizado está bien establecido48,49,50,51,52.
Sin embargo, incluso con los últimos avances tecnológicos en la imagen-guiada, la escalada de dosis a toda la próstata está limitada por la tolerancia de los tejidos sanos. Los estudios observacionales han demostrado que la recurrencia local del cáncer de próstata después de la radioterapia de haz externo convencional ocurre con mayor frecuencia en las regiones con la mayor carga tumoral. La escalada selectiva de dosis a la lesión intraprostática dominante (DIL), por lo tanto, puede ser una buena estrategia para aumentar aún más el control local53,54,55 sin el precio de una toxicidad inaceptable. Además, ya es conocido que, los estudios radiobiológicos sugieren que la proporción alfa-beta del cáncer de próstata puede ser tan baja como 1.5Gy, lo que respalda el concepto de aumentar la dosis biológicamente efectiva a través de la hipofraccionamiento56.
En este estudio participaron 15 pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio-alto y nódulo intraprostático dominante visible en MR multiparamétrica (mpMRI). El tratamiento consistió en HDR-BT, tras fusionar las imágenes de MRI-TRUS (1 fracción de 1500 cGy) y EBRT hipofraccionada (3750 cGy en 15 fracciones). Se administró una dosis de 1875 Gy al menos al 98% del volumen DIL (Tabla 30).
Tabla 30: Características de los pacientes47.
Los resultados del estudio objetivaron que, la escalada de dosis a DIL fue factible en 14/15 pacientes (93%) sin violar las restricciones dosimétricas y 1 paciente presentó una desviación mínima de las restricciones dosimétricas.
Con una mediana de seguimiento de 18 meses (17-24), ninguno de los pacientes desarrolló retención urinaria aguda o toxicidad de grado P3.
Además del seguimiento estándar de PSA, la respuesta se evaluó mediante mpMRI a los 12 meses. Todos los pacientes presentaron respuestas morfológicas adecuadas en secuencias anatómicas y funcionales (Figura 20).
Figura 20: Comparación entre pretratamiento (A) y postratamiento RM multiparamétrica (B)47. En dos pacientes, aunque la lesión dominante no era identificable en las imágenes ponderadas en T2, se mantuvo cierta restricción de difusión en la vecindad del DIL (valores de ADC de 0,67 10 3 s / mm2 pretratamiento y 0,95 10 3 s / mm2 post tratamiento).
Por lo que los autores concluyeron que la braquiterapia HDR con la fusión de la ecografía transrectal y resonancia magnética para guiar imágenes es una técnica adecuada para la escalada parcial de la dosis de próstata. Los perfiles de tolerancia y toxicidad son excelentes y los resultados son alentadores en términos de respuesta bioquímica, morfológica y funcional.
También en 2016, Eric Vigneault57 junto a otros autores publicaron un estudio prospectivo, donde evaluaban los resultados a largo plazo del aumento de dosis mediante braquiterapia de alta tasa de dosis guiada por imagen (HDR-BT) para la lesión intraprostática dominante (DIL) mediante resonancia magnética multiparamétrica (mpMRI), incluida la espectroscopia (MRI / espectroscopia de resonancia magnética [MRS ]).
En este estudio 20 pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio se sometieron al protocolo de resonancia magnética / resonancia magnética multiparamétrica antes del tratamiento. Todos los pacientes fueron tratados con una dosis de EBRT de 40 Gy, combinada con un Boost de braquiterapia HDR de 15 Gy. Al mismo tiempo, el DIL recibió una dosis de 18 Gy. (tabla 31)
Tabla 31: Características de los pacientes57.
Los resultados publicados con una mediana de seguimiento de 62 meses (rango, 23-71 meses). Seis pacientes (31%) fueron clasificados como riesgo intermedio favorable (FIR) y 13 pacientes (69%) como riesgo intermedio desfavorable (UIR). Un paciente experimentó un fallo bioquímico, y la tasa de supervivencia libre de fallo bioquímico a 5 años fue del 94.7% (Figura 21). La puntuación media internacional de síntomas de próstata (IPSS) aumentó de 7, con respecto al valor basal, a 10,42 un mes después del tratamiento, y disminuyó rápidamente a 6,97 a los 3 meses. Se notificaron toxicidades genitourinarias agudas grado 1, 2 y 3 en 13 (68%), 3 (16%) y 1 (5%) pacientes, respectivamente. Se notificaron toxicidades genitourinarias tardías grado 1 y 2 en 9 (53%) y 3 (18%) pacientes, respectivamente. Solo se notificaron toxicidades gastrointestinales agudas y tardías grado 1 en 4 (21%) y 3 (18%) pacientes, respectivamente.
Figura 21: Curva de supervivencia a 5 años libre de fallo bioquímico (BFFS de 5 años) con el número de pacientes en riesgo en cada punto de tiempo57.
Los autores concluyeron que los resultados de este estudio han demostrado que administrar un boost de HDR-BT al DIL guiado por imagen mediante MRI / MRS multiparamétrica es factible para pacientes seleccionados de riesgo intermedio, con buenos resultados a largo plazo para el control bioquímico, toxicidades agudas y tardías y restricciones dosimétricas para órganos críticos.
Sin embargo, como lo sugieren algunos autores, los pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio son un grupo heterogéneo y deben separarse en los grupos FIR y UIR. En este estudio, el tamaño de la muestra es relativamente pequeño para hacer comparaciones válidas entre FIR y UIR. Los datos de este estudio de centro único informaron de los primeros resultados a largo plazo del boost con braquiterapia HDR guiada por imagen para el DIL usando MRI / MRS, pero se necesitan más estudios multicéntricos para la validación de estos datos.
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