Revistas / NPunto Volumen IV. Número 34. Enero 2021 / CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO HORMONOSENSIBLE

CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO HORMONOSENSIBLE, NPunto Volumen IV. Número 34. Enero 2021


CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO HORMONOSENSIBLE

Linares Mesa, Nuria Azahara Facultativo Especialista en Oncología Radioterápica en el Hospital Universitario Juan Ramón Jiménez. Huelva., Rodríguez Garcés, Mª Yeray Facultativo especialista en Oncología Médica en el Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva., Jiménez Ruiz, Francisco Javier Facultativo Especialista en Oncología Médica en el Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.


RESUMEN

Introducción: Pacientes con cáncer de próstata tratados mediante prostatectomía radical o radioterapia para la enfermedad localizada a menudo desarrollan recurrencia metastásica. Algunos pacientes también pueden mostrar enfermedad metastásica de novo sin procedimientos radicales previos. Aunque el momento de la presentación metastásica es bastante diferente, se supone que todos estos pacientes responden a la castración quirúrgica o médica y, por lo tanto, se ven afectados por una afección que se conoce como cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas o sensible a la castración. Esta etapa de la enfermedad precede al desarrollo del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, que se caracteriza por un mal pronóstico y una alta letalidad.

Objetivos: Revisión de la literatura del tratamiento tanto farmacológico, como del tumor primario con radioterapia del cáncer de próstata metastásico hormonosensible.

Evaluar cuál es el mejor tratamiento para este subgrupo de pacientes.

Metodología: Búsqueda de Guías de Práctica Clínica de los últimos 5 años, así como de los estudios comparativos entre los diferentes tratamientos disponibles (docetaxel, abiraterona, enzalutamida entre otros) en PubMed-Medline y Cochrane.

Posteriormente se ha realizado una selección de los estudios, incluyendo tan solo ensayos clínicos prospectivos fase III.

Resultados: La terapia de deprivación androgénica (TDA), ya no es el estándar de tratamiento actual, quedando así reflejado en las guías dela práctica clínica.

El tratamiento con quimioterapia (docetaxel) y los nuevos antiandrógenos (abiraterona, enzalutamida y apalutamida) han demostrado un beneficio significativo de supervivencia global cuando se combinan con TDA en comparación con TDA exclusiva, considerándose un estándar de tratamiento para esta población de pacientes en las guías de la práctica clínica actualizadas. La radioterapia dirigida al tumor primario también es un nuevo estándar de tratamiento en el CPHSm de bajo volumen, necesitándose más estudios para evaluar el papel de la prostatectomía citorreductora.

Actualmente no disponemos de ninguna evidencia científica sobre la secuencia de tratamiento óptima. La elección debería guiarse por el mecanismo de acción del fármaco, la vía de administración, la duración del tratamiento, el perfil de toxicidad y el impacto en la calidad de vida para los pacientes.

Conclusiones: La TDA exclusiva ya no es la primera opción de tratamiento, existiendo múltiples opciones terapéuticas que se pueden asociar a la TDA. Se necesitan más estudios para conocer la secuencia óptima de tratamiento.

Palabras clave: Cáncer de próstata. Sensible a la castración. Docetaxel. Antiandrógenos. Radioterapia.

 

ABSTRACT

Introduction: Prostate cancer patients treated by radical prostatectomy or radiation therapy for localized disease often develop metastatic recurrence. Some patients may also show de novo metastatic disease without prior radical procedures. Although the timing of metastatic presentation is different, all of these patients are presumed to respond to surgical or medical castration. These patients have castration-sensitive metastatic prostate cancer. This stage of the disease precedes the development of castration-resistant metastatic prostate cancer, which is characterized by a poor prognosis and high lethality.

Objectives: Review of the literature on pharmacological treatment and radiotherapy of the primary tumor for hormone-sensitive metastatic prostate cancer.

To assess what is the best treatment for this subgroup of patients.

Methodology: Search for Clinical Practice Guidelines from the last 5 years, as well as for comparative studies between the different available treatments (docetaxel, abiraterone, enzalutamide, apalutamide) in PubMed-Medline and Cochrane. Subsequently, a selection of studies has been carried out, including only prospective phase III clinical trials.

Results: Currently, androgen deprivation therapy (ADT) is not the gold standard of treatment, and is reflected in clinical practice guidelines.

Treatment with chemotherapy (docetaxel) and the new antiandrogens (abiraterone, enzalutamide and apalutamide) have shown a significant benefit in overall survival when combined with ADT compared to exclusive ADT, being considered standard of treatment for this patient population in the guidelines of the clinical practice. Radiation therapy to the primary tumor is also a new standard of treatment in low-volume, castration-sensitive metastatic prostate cancer, and more studies are needed to evaluate the role of debulking prostatectomy.

Currently we do not have any scientific evidence on the optimal treatment sequence. The choice should be guided by the mechanism of action of the drug, the route of administration, the duration of treatment, the toxicity profile, and the impact on quality of life for patients.

Conclusions: Exclusive ADT is not the first treatment option, there are multiple therapeutic options that can be associated with ADT. More studies are needed to know the optimal sequence of treatment.

Keywords: Prostate cancer. Sensitive to castration. Docetaxel. Antiandrogens. Radiotherapy.

 

INTRODUCCIÓN

El cáncer de próstata es la tercera neoplasia más frecuente en hombres a nivel mundial y la primera en los países desarrollados si exceptuamos el cáncer de piel, siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo1,2.

Pacientes tratados mediante prostatectomía radical o radioterapia para la enfermedad localizada a menudo desarrollan recurrencia metastásica después del tratamiento local. Algunos pacientes también pueden mostrar enfermedad metastásica de novo sin procedimientos radicales previos. Aunque el momento de la presentación metastásica es bastante diferente, se supone que todos estos pacientes responden a la castración quirúrgica o médica y, por lo tanto, se ven afectados por una afección que se conoce como cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas o sensible a la castración (CPHSm). Esta etapa de la enfermedad precede al desarrollo del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, que se caracteriza por un mal pronóstico y una alta letalidad.

 

Figura 1: Incidencia de todos los cánceres en España en 2018, ambos sexos, todas las edades 3.

 

Las regresiones del cáncer de próstata metastásico se documentaron por primera vez en la década de 1940 y se lograron con castración quirúrgica; posteriormente, la terapia de privación androgénica (TDA) se convirtió en el pilar fundamental del tratamiento de estos pacientes 4. Los intentos de mejorar la eficacia o disminuir la carga del tratamiento de la TDA han incluido el uso de antiandrógenos como tratamiento exclusivo, la administración intermitente de la TDA y el uso de un antiandrógeno combinado con medicamentos o castración quirúrgica 5,-7.

Un metaanálisis reveló un aumento en la supervivencia a los 5 años con el uso concurrente de un antiandrógeno no esteroideo en el momento del inicio de la TDA 5. Sin embargo, la resistencia a la TDA ocurre en la mayoría de los pacientes, con el resultado de que la mediana de supervivencia global entre pacientes con cáncer de próstata metastásico es de aproximadamente 3 años.

 

DESARROLLO

Todos los datos prospectivos disponibles se basan en la definición de enfermedad metastásica prostática basada en la tomografía computarizada (TC) y la exploración por gammagrafía ósea. La influencia en el tratamiento y el resultado de las pruebas de imagen más nuevas y sensibles aún no se ha evaluado.

El cáncer de próstata metastásico hormonosensible es aquel cáncer de próstata M1, sensible a terapia de privación androgénica (TDA).

La mediana de supervivencia de los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata metastásicos de novo es de aproximadamente 42 meses 10. Sin embargo, la población M1 es heterogénea. Se han sugerido varios factores pronósticos para la supervivencia, incluido el número y la ubicación de las metástasis óseas, la presencia de metástasis viscerales, el grado de ISUP, el estado basal del paciente medido mediante la escala Performance Status (PS) y el PSA inicial, fosfatasa alcalina, pero solo unos pocos han sido validados 11-14.

Las posibles opciones de tratamiento para el cáncer de próstata metastásicos sensible a TDA han aumentado dramáticamente durante los últimos años.

Clásicamente la terapia de privación androgénica primaria era el “estándar of care” durante más de 50 años 15, sin embargo, actualmente, ya no es la única opción. No existe evidencia de alto nivel a favor de un tipo específico de TDA, ni para orquiectomía ni para un análogo o antagonista de LHRH.

A pesar del hecho de que se han realizado varios ensayos fase 3 aleatorizados y controlados de alta calidad en este contexto, actualmente no hay una comparación directa disponible entre las diferentes estrategias. La potencia inadecuada, la ausencia de planificación previa y el tamaño de muestra pequeño con frecuencia afectan los análisis de subgrupos según el volumen de la enfermedad o el riesgo del paciente. La elección entre TDA exclusiva y TDA combinada con docetaxel, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida o radioterapia para el tumor primario sigue siendo un desafío.

Actualmente, los factores que están relacionados con el tumor, el paciente o los efectos secundarios del medicamento son los que guían estas decisiones clínicas.

 

TERAPIA HORMONAL

La privación de andrógenos se puede lograr suprimiendo la secreción de andrógenos testiculares o inhibiendo la acción de los andrógenos circulantes al nivel de su receptor. Estos dos métodos se pueden combinar para lograr lo que se conoce como bloqueo androgénico completo utilizando los antiandrógenos combinados 16.

El nivel de castración queda definido como la testosterona <50 ng/dl (1.7 nmol/L), que se definió hace más de 40 años cuando las pruebas de testosterona eran menos sensibles. Los métodos actuales han demostrado que el valor medio después de la castración quirúrgica es de 15 ng/dl 17.

Por lo tanto, un nivel más apropiado debe definirse como testosterona <20 ng/dl (1 nmol/l). Esta definición es importante ya que se observan mejores resultados con niveles más bajos de testosterona en comparación con 50 ng/dl 18-20. Sin embargo, el nivel de castración considerado por las autoridades reguladoras y en los ensayos clínicos que abordan la castración en cáncer de próstata sigue siendo el histórico <50 ng / dL (1.7 mmol/l).

La orquiectomía bilateral todavía se considera una modalidad de tratamiento primario para la TDA. Es un procedimiento quirúrgico simple, barato y prácticamente libre de complicaciones. Se realiza fácilmente bajo anestesia local y es la forma más rápida de alcanzar un nivel de castración, que generalmente se alcanza en menos de doce horas. Es irreversible y, por lo tanto, no permite el tratamiento intermitente 21.

El tratamiento con estrógenos produce la supresión de testosterona y no está asociado con la pérdida ósea 22. Los primeros estudios probaron dietilestilboestrol oral en varias dosis. Debido a los efectos secundarios graves, especialmente las complicaciones tromboembólicas, incluso a dosis más bajas, estos medicamentos no se consideran como tratamiento estándar de primera línea 23-25.

Los agonistas de la hormona liberadora de hormona lutenizante (agonistas de la LHRH) de acción prolongada son actualmente las principales formas de TDA. Estos análogos sintéticos de LHRH, se administran como inyecciones de depósito en una base de 1, 2, 3, 6 meses o anualmente. La primera inyección induce una transición en la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) que conduce al fenómeno de "aumento de testosterona" o "efecto flare", que comienza dos o tres días después de la administración y dura aproximadamente una semana.

Esto puede conducir a efectos secundarios como aumento del dolor óseo, obstrucción aguda de la salida de la orina de la vejiga, insuficiencia renal obstructiva, compresión de la médula espinal y muerte cardiovascular debido al estado de hipercoagulación 26. Los pacientes en riesgo suelen ser aquellos con enfermedad ósea de alto volumen, sintomática.

La terapia concomitante con un antiandrógeno disminuye la incidencia del efectos flare pero no elimina completamente el riesgo.

La terapia antiandrogénica generalmente se realiza durante 4 semanas, pero ni el momento ni la duración de la terapia antiandrogénica se basan en estudios de alta calidad. Además, se desconoce el impacto a largo plazo de prevenir el "efecto flare" 27-28. La exposición crónica a los agonistas de LHRH da como resultado la baja regulación de los receptores de LHRH, suprimiendo la secreción de LH y FSH y, por lo tanto, la producción de testosterona. Generalmente se obtiene un nivel de castración tras aproximadamente 2-4 semanas 29. Aunque no existe una comparación directa formal entre los diversos compuestos, son considerado igualmente efectivos 30. No se ha informado ninguna diferencia de supervivencia con la orquiectomía, a pesar de la falta de ensayos de alta calidad 31.

Los diferentes productos tienen diferencias prácticas que deben considerarse a la hora de prescribirlos, incluida la temperatura de almacenamiento, la administración por inyección subcutánea o intramuscular entre otras consideraciones.

Los antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante se unen inmediatamente a los receptores de LHRH, lo que conduce a una disminución rápida de los niveles de LH, FSH y testosterona sin ningún efectos flare. La desventaja práctica de estos compuestos es la falta de una formulación de depósito de acción prolongada con, hasta ahora, solo formulaciones mensuales disponibles.

El degarelix es un antagonista de la LHRH. La dosis estándar es de 240 mg en el primer mes, seguida de inyecciones mensuales de 80 mg. La mayoría de los pacientes alcanzan un nivel de castración en aproximadamente tres días 29. Se ha publicado un seguimiento extendido, lo que sugiere una mejor supervivencia libre de progresión bioquímicaen comparación con la leuprorelina mensual 32 . Una revisión sistemática no mostró una diferencia importante entre los agonistas y el degarelix y destacó la escasez de datos sobre el tratamiento después de 12 meses, así como la falta de datos de supervivencia 33. Su superioridad definitiva sobre los análogos de LHRH no está demostrada.

Los antiandrógenos son compuestos orales se clasifican según su estructura química como:

  • Esteroideos, como por ejemplo el acetato de ciproterona, acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona.
  • No esteroideos o antiandrógenos puros, como por ejemplo la nilutamida, flutamida y la bicalutamida.

Ambas tipos compiten con los andrógenos a nivel del receptor. Esto conduce a un nivel de testosterona sin cambios o ligeramente elevado. Por el contrario, los antiandrógenos esteroideos tienen propiedades progestacionales que conducen a la inhibición central al cruzar la barrera hematoencefálica.

Los antiandrógenos esteroideos son compuestos sintéticos derivados de la hidroxiprogesterona. Sus principales efectos secundarios farmacológicos son secundarios a la castración (la ginecomastia es bastante rara), mientras que los efectos secundarios no farmacológicos principales son la toxicidad a nivel cardiovascular y la hepatotoxicidad.

El acetato de ciproterona fue el primer antiandrógeno con licencia, pero el menos estudiado. Aún se desconoce su dosis más efectiva como monoterapia. Aunque tiene una vida media relativamente larga (31-41 horas), generalmente se administra en dos o tres dosis fraccionadas de 100 mg cada una. En un ensayo clínico aleatorizado, el acetato de ciproterona mostró una supervivencia global peor en comparación con los análogos de LHRH 34. En otro ensayo clínico de baja potencia que comparó la monoterapia con acetato de ciproterona con flutamida en cáncer de próstata M1b no mostró ninguna diferencia en la supervivencia específica por cáncer ni en la supervivencia global tras una mediana de seguimiento de 8,6 años 35.

Otros estudios de monoterapia con acetato de ciproterona presenan limitaciones metodológicas que impiden conclusiones firmes.

Respecto a los antiandrógenos no esteroideos en monoterapia, no suprime la secreción de testosterona y se afirma que la libido, el rendimiento físico general y la densidad mineral ósea (DMO) se conservan con frecuencia 36.

Los efectos secundarios farmacológicos difieren entre los diferentes fármacos. La bicalutamida muestra un perfil de seguridad y tolerabilidad más favorable que la flutamida y la nilutamida 37. Los tres agentes comparten el potencial de toxicidad hepática (ocasionalmente mortal), que requieren una monitorización regular de las enzimas hepáticas de los pacientes.

La monoterapia con nilutamida no se ha comparado con la castración y no tiene licencia para la monoterapia. Los efectos secundarios directos relacionados con el fármaco son trastornos visuales (es decir, adaptación tardía a la oscuridad), intolerancia al alcohol, náuseas y neumonitis intersticial grave (potencialmente mortal). Por tanto es raro su uso actualmente.

La flutamida es un profármaco, y la vida media del metabolito activo es de 5 a 6 horas, lo que requiere una administración de tres veces al día. La dosis diaria total recomendada es de 750 mg. El efecto secundario farmacológico más frecuente no relacionado con su efecto antiandrogénico es la diarrea.

Por último, respecto a la bicalutamida, la dosis autorizada para su uso es de 50 mg /día y 150 mg para monoterapia. Los efectos secundarios farmacológicos son principalmente ginecomastia (70%) y dolor en las mamas (68%). Sin embargo, la monoterapia con bicalutamida ofrece una clara protección ósea en comparación con los análogos de la LHRH y probablemente los antagonistas de la LHRH 36-37.

Una vez utilizada la TDA, el desarrollo de resistencia a la castración (CPRC) es solo cuestión de tiempo. Se considera que está mediado por dos mecanismos principales superpuestos: mecanismos independientes del receptor de andrógenos (RA) y dependientes del RA. En el CPRC, el nivel de andrógenos intracelulares aumenta en comparación con las células sensibles a los andrógenos, y se ha observado una sobreexpresión de los RA, lo que sugiere un mecanismo de adaptación 38. Esto ha llevado al desarrollo de varios compuestos nuevos dirigidos al andrógeno como son el acetato de abiraterona y la enzalutamida entre otros.

Como ya se ha mencionado, los pacientes con cáncer de próstata localizado tratados con prostatectomía o radioterapia a menudo desarrollan recurrencia metastásica después del tratamiento local. Algunos pacientes también pueden mostrar enfermedad metastásica de novo sin procedimientos radicales previos. Aunque el momento de la presentación metastásica es bastante diferente, se supone que todos estos pacientes responden a la castración quirúrgica o médica y, por lo tanto, se ven afectados por lo que se conoce como cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas (CPHSm)

Esta etapa de la enfermedad precede al desarrollo del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), que se caracteriza por un mal pronóstico y una alta letalidad.

A continuación, desglosaremos las diferentes tratamientos disponibles para los pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible y los estudios actualizados de las nuevas terapias.

 

TDA INTERMITENTE VS. CONTINUA

Tres revisiones sistemáticas 39-41 y dos metanálisis 42,43. analizaron la eficacia clínica de la terapia de privación androgénica intermitente. Todas estas revisiones incluyeron 8 ensayos clínicos aleatorizados, de los cuales solo tres se realizaron en pacientes con enfermedad exclusivamente M1. Los 5 ensayos restantes incluyeron diferentes grupos de pacientes, principalmente pacientes con recaída y metastásicos localmente avanzados.

Hasta ahora, el SWOG 9346 es el mayor ensayo que aborda la TDA intermitente en pacientes con cáncer de próstata M1b 44. De 3.040 pacientes seleccionados, solo 1.535 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. Esto destaca que, en el mejor de los casos, solo se puede esperar que el 50% de los pacientes con M1b sean candidatos para la TDA, es decir, los mejores respondedores de PSA. Este fue un ensayo de no inferioridad que condujo a resultados no concluyentes, el límite de no inferioridad especificado previamente no se alcanzó, y los resultados no mostraron una inferioridad significativa para ningún brazo de tratamiento. Sin embargo, según este estudio, no se puede descartar por completo la supervivencia inferior con la TDA intermitente.

Otros ensayos no mostraron ninguna diferencia de supervivencia con una HR para la supervivencia global de 1.02 (0.94-1.11) 39.

Estas revisiones y los metanálisis llegaron a la conclusión de que es poco probable una diferencia entre ambos tratamientos. Una revisión reciente de los ensayos fase III disponibles destacó las limitaciones de la mayoría de los ensayos y sugirió una interpretación prudente de los resultados de no inferioridad 45. Ninguno de los ensayos que abordó la TDA intermitente versus la TDA continua en pacientes con M1 mostró un beneficio de supervivencia, pero hubo una tendencia constante hacia una mejor supervivencia global y supervivencia libre de progresión con TDA continua. Sin embargo, la mayoría de estos ensayos fueron ensayos de no inferioridad. En algunas cohortes, el impacto negativo en la función sexual fue menos pronunciado con la TDA intermitente. Existe una tendencia que favorece la TDA intermitente en términos de calidad de vida, especialmente con respecto a los efectos secundarios relacionados con el tratamiento, como los sofocos 46.47.

En conclusión, los resultados son heterogéneos, según la guía europea actualizada en 2020 48, podría ser una opción para pacientes bien informados y de baja carga asintomáticos que por motivos de calidad de vida quieren preservarla tanto como sea posible.

 

TDA INMEDIATA VS. DIFERIDA

En pacientes sintomáticos, el tratamiento inmediato es obligatorio, sin embargo, todavía existe controversia para pacientes metastásicos asintomáticos debido a la falta de estudios de alta calidad.

Una primera revisión Cochrane que incluyó cuatro ensayos clínicos aleatorizados, los ensayos VACURG I y II, el ensayo MRC y el estudio ECOG 7887 49-50. Estos estudios se realizaron en la era previa al PSA e incluyeron pacientes con cáncer de próstata metastásico o no metastásico avanzado que recibieron TDA inmediata versus diferida 51. No se observó mejoría en la supervivencia específica por cáncer de próstata, aunque la TDA inmediata redujo significativamente la progresión de la enfermedad.

Este análisis de Cochrane se actualizó en 2019 y concluyó que la TDA temprana probablemente retrasa el tiempo de muerte por cualquier causa y el tiempo de muerte por cáncer de próstata 52. Dado que el análisis incluyó solo un número muy limitado de pacientes M1 que no fueron evaluados por separado, el beneficio de la TDA inmediata en este contexto sigue sin estar claro.

 

MONOTERAPIA CON ANTIANDRÓGENOS NO ESTEROIDEOS

Basado en una revisión de Cocrhane, la monoterapia con antiandrógeno no esteroideo es menos efectiva en términos de supervivencia global, progresión clínica e interrupción del tratamiento por efectos secundarios frente a la castración médica con análogos de la LHRH y la orquiectomía 53.

La Guía de la Práctica Clínica NICE, revisada en 2019 54, recomienda ofrecer bicalutamida 150 mg a pacientes con cáncer de próstata metastásico que estén dispuestas a aceptar el impacto adverso sobre la supervivencia global y la ginecomastia con el objetivo de mantener la función sexual, cambiar por TDA con análogos de la LHRH si impotencia sexual con bicalutamida.

 

TRATAMIENTO COMBINADO

El tratamiento clásico para el cáncer de próstata metastásico hormonosensible es la TDA, pero en los últimos años se han publicado diferentes ensayos randomizados fase III, que añaden a la TDA diferentes fármacos (docetaxel, abiraterona, enzalutamida, apalutamida) que han demostrado aumento de supervivencia global sin al menos deterioro en la calidad de vida. Por lo tanto, actualmente, la TDA no es un estándar, considerándose su utilización como tratamiento exclusivo tan solo en pacientes no aptos o que no deseen añadir otro tratamiento 48.

Figura 2: Ensayos clínicos fase III disponibles en CPHSm y ensayos clínicos en marcha con docetaxel, abiraterona, enzalutamide y apalutamida. Elaborado por autores.

BLOQUEO ANDROGÉNICO COMPLETO (BAC)

Añadir un antiandrógeno no esteroideo a la deprivación androgénica ofrece una pequeña ventaja de supervivencia (<5%) frente a la monoterapia (castración quirúrgica o agonistas de la LHRH) a los 5 años, pero esta ventaja mínima en un subgrupo de pacientes, no compensa con el aumento de los efectos secundarios asociados con el uso a largo plazo de BAC, por lo que su uso no está extendido 55-57.

La Guía Nice de 2019 lo desaconseja como primera línea 54.

 

DOCETAXEL

El docetaxel es un agente de quimioterapia que promueve y estabiliza el ensamblaje de los microtúbulos, inhibiendo así la división celular mitótica. Este fue el primer fármaco que demostró una mejora en la SG en el cáncer de próstata 58.

El beneficio de agregar docetaxel a la TDA en el cáncer de próstata metastásico hormonosensible se estableció mediante tres ensayos fase III, el GETUG-AFU 15, el ensayo CHAARTED y el STAMPEDE C (Tabla 2).

El ensayo CHAARTED 59,60 es un ensayo fase III, prospectivo, multicéntrico, publicado en 2015 y 2018.

Entre julio de 2006 hasta diciembre de 2012, un total de 790 pacientes fueron aleatorizados. Diez pacientes no eran elegibles, 7 tenían información incompleta para evaluar la elegibilidad y 6 pacientes en el grupo del docetaxel no comenzaron la terapia asignada.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir TDA exclusiva, frente a una terapia combinada de TDA más docetaxel a una dosis de 75 mg por metro cuadrado de superficie corporal administrada cada 3 semanas durante seis ciclos, con premedicación con 8 mg de dexametasona oral a las 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de docetaxel. La prednisona diaria no fue requerida.

Previo al desarrollo del ensayo, los pacientes se estratificaron según la edad (<70 años frente a ≥70 años), la puntuación del estado de rendimiento del ECOG (0 o 1 frente a 2), el uso planificado de bloqueo combinado de andrógenos durante más de 30 días (sí frente a no) o agentes aprobados para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en la enfermedad resistente a la castración (ácido zoledrónico o denosumab) (sí versus no). Los pacientes también se estratificaron según la duración de la ADT adyuvante previa (<12 meses frente a ≥12 meses) y, por último, la extensión de las metástasis, dividido en alto y bajo volumen:

  • Alto volumen: al menos una de las que siguen
    • Metástasis Viscerales y/o
    • ≥4 lesiones óseas (con al menos 1 fuera de la columna vertebral y la pelvis)
  • Bajo volumen: el resto

Posteriormente, tras la publicación de este ensayo, la enfermedad de alto o bajo volumen quedó definido como un factor pronóstico independiente en el cáncer de próstata metastásico hormonosensible, siendo utilizado en otros ensayos para medir la eficacia de cada fármaco en estos subgrupos, y que podría ayudar a la toma de decisiones para el tratamiento.

Se requirió que los pacientes tomaran al menos 500 mg de carbonato de calcio oral y al menos 400 UI de vitamina D por día.

Las características de los pacientes fueron (placebo/ docetaxel):

  • Mediana de edad 64/64 años, rango 36-91.
  • Raza blanca en un 84/86.6%.
  • ECOG 0 en un 69/69%, ECOG 1 en un 29/29%, ECOG 2 en un 1.5%/1.5% de los pacientes.
  • El 63.6% de los pacientes con ADT y el 66.2% de los pacientes con ADT + docetaxel presentaban enfermedad de alto volumen.
  • Tan solo el 16.8/14.4% presentaron metástasis viscerales.
  • Gleason 8-10 el 61.8/60.7% de los pacientes.
  • Mediana de PSA 52/51 ng/ml. Rango 0.1-8550 ng/ml.
  • ALL COMER: pacientes metastásicos de novo en un 72.8% de los casos. El resto fueron diagnosticados como cáncer de próstata localizado y recibieron terapia local previa (cirugía o radioterapia), progresando posteriormente como metastásico sin haber recibido previamente TDA.

Tras una mediana seguimiento de 54 meses, para la población general, la mediana de supervivencia global (SG) fue de 10.4 meses más larga en el brazo deTDA combinada con docetaxel, 57.6 versus 47.2 meses; HR 0.72; IC del 95%, 0.59 a 0.89; P = 0.0018 (Figura 3)

Un seguimiento más prolongado confirmó que el efecto de docetaxel fue más pronunciado en pacientes con enfermedad de alto volumen. En este subgrupo definido previo a la aleatorización, hubo un beneficio medio de SG de 16.8 meses, la mediana de SG fue de 51.2 versus 34.4 meses; HR 0.63; IC 95%, 0.50 a 0,79; P, 0,001.

Por el contrario, en el subgrupo de bajo volumen, con la misma mediana de seguimiento, no se confirmó un beneficio de supervivencia con docetaxel, mediana de SG de 63.5 meses para el brazo TDA asociado a docetaxel, sin alcanzar mediana de supervivencia en el grupo de TDA exclusiva, HR 1.04; IC 95%, 0.70 a 1.55; P = .86 (Figura 4).

La interacción entre el tratamiento y el volumen de la enfermedad se examinó y mostró heterogeneidad entre pacientes con enfermedad de alto y bajo volumen (P = 0,033). El beneficio del tratamiento con docetaxel se detectó en todos los demás subgrupos analizados y fue similar al análisis inicial.

 

Figura 3. Supervivencia global (SG) por brazo de tratamiento entre todos los pacientes del ensayo CHAARTED. ADT, terapia de privación de andrógenos; HR, razón de riesgo, OS: Supervivencia global 60.

 

Figura 4: Estimaciones Kaplan-Meier de la supervivencia global (SG) en el ensayo CHAARTED para (A) Población total de pacientes de alto volumen, (B) Población total de pacientes de bajo volumen, (C) Pacientes metastásicos de alto volumen de novo, (D) Pacientes metastásicos de bajo volumen diagnosticados de novo, (E) pacientes de alto volumen con terapia local previa, (F) pacientes de bajo volumen con terapia local previa 60. HR, razón de riesgo; NR, No resultados.

 

Respecto a los resultados en calidad de vida, el ensayo CHAARTED publicó sus resultados en 2018 61 (Tablas 2 y 7).

Midieron el efecto en la calidad de vida mediante escalas generadas por el paciente (Patient Reported Outcome Measure, PROM). Las escalas utilizadas fueron el FACT-P, FACT-T y FACIT-F, encontrándose deterioro en algunos dominios específicos (físico y funcional) de las escalas a los 3 meses, sin encontrarse diferencias a los 12 meses.

El 90% de los pacientes completaron la escala FACT-P al inicio del estudio, un 86% a los 3 meses, un 83% a los 6 meses, un 78% a 9 meses y un 77% a los 12 meses. Los pacientes con docetaxel asociado a la TDA informaron una disminución estadísticamente significativa en FACT-P a los 3 meses (P= 0.001), sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el FACT-P entre el inicio del tratamiento y a los 12 meses del mismo (P = 0.38). Las diferencias no excedieron la mínima diferencia clínicamente importante en ningún momento. Los dominios específicos que empeoraron a los 3 meses fueron a nivel físico y funcional.

El ensayo GETUG-AFU 15 fue el primer ensayo clínico que comparó el uso de docetaxel asociado a TDA, frente a TDA exclusiva, publicó sus primeros resultados en 2013, y posteriormente en 2016 62,63.

Es un ensayo clínico fase III, prospectivo, multicéntrico, abierto, que entre el octubre de 2004 diciembre de 2008 aleatorizó a 385 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible a recibir tratamiento de privación androgénica exclusivo, frente a TDA asociado a docetaxel.

Las características de los pacientes fueron:

  • Mediana de edad 64 en el grupo de la TDA y 63 en el grupo de TDA asociado a docetaxel, rango 57-70.
  • Índice de Karnofsky 80-100 en el 100% de los casos, ECOG 0 en el 96-99% de los pacientes.
  • La mayoría de los pacientes tenían metástasis al momento del diagnóstico (metastásico de novo) 75% en el grupo control, 67% en el experimenta.
  • Un 24% de pacientes en el grupo control y un 32% en el grupo experimental desarrollaron metástasis tras un tratamiento local por cáncer de próstata localizado.
  • Un 81% de pacientes presentaban metástasis óseas, 56%/52% metástasis ganglionares, un 11% pulmnares y tan sólo un 2%/5% hepáticas.
  • Mediana de PSA 26ng/ml, rango 5-126ng/ml.

Todos los pacientes recibieron TDA, que consistió en orquiectomía o agonistas de la LHRH, solos o combinados con antiandrógenos no esteroideos. La TDA se administró de forma indefinida hasta que le paciente presentara efectos tóxicos inaceptables o por petición del propio paciente.

En el grupo que recibió TDA más docetaxel, los pacientes recibieron 75 mg/m² de docetaxel por vía intravenosa en una solución de glucosa al 5% de 250 cm³ en el transcurso de 1h el primer día de cada ciclo de 21 días. El tratamiento con docetaxel continuó hasta nueve ciclos o se interrumpió prematuramente en caso de progresión, efectos tóxicos inaceptables o solicitud de los pacientes. La mediana de ciclos de docetaxel fue 8, un 48% de pacientes cumplió el tratamiento completo.

La premedicación con corticosteroides (8 mg de dexametasona o equivalente) se administró por vía oral la noche anterior a la infusión de docetaxel, el día de la infusión de docetaxel y al día siguiente. Los bifosfonatos se permitieron con el tratamiento de primera línea.

EL objetivo primario del estudio fue la supervivencia global. Los objetivos secundarios fueron la supervivencia libre de progresión bioquímica y la supervivencia libre de progresión radiográfica. Posteriormente, se realizó un análisis retrospectivo en función del volumen tumoral establecido según criterios CHAARTED, según alto y bajo volumen.

Tras una mediana de seguimiento de 83.9 meses (IC 95%, 82.9-84.7) 242 pacientes habían muerto, 127 en el brazo de la TDA y 115 en el brazo de TDA más docetaxel, 147 y 95 en los subgrupos de alto y bajo volumen respectivamente. Las causas de muerte fueron la progresión de la enfermedad en el 82%, otras causas en el 9,5% y desconocidas en el 8,2% de los pacientes.

En la población general, la mediana de SG no fue significativamente diferente entre los dos brazos, 62.1 meses (IC 95%, 49.5-73.7) en el brazo de la TDA más docetaxel y 48.6 meses (IC 95%, 40.9-60.6) en el brazo la TDA, HR: 0,88 (IC 95%, 0,68–1,14), p = 0,3. (Figura 5)

En pacientes con enfermedad de alto volumen según criterios CHAARTED, la mediana de SG fue 4.7 meses más larga en el brazo de TDA más docetaxel, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa, 39.8 meses (IC 95%, 28.0-53.4) versus 35.1 meses (IC 95%, 29.9-43.6), HR: 0,78 (IC 95%, 0,56–1,09]), p = 0,14) (Figura 6).

En pacientes con enfermedad de bajo volumen, no se alcanzó la mediana de SG (NR; IC del 95%, 69.5 – NR) en el brazo de TDA más docetaxel y 83.4 meses (IC 95%, 61.8 – NR) en el brazo TDA, HR: 1.02 (95% CI, 0,67–1,55); p = 0,9 (Figura 7).

Los pacientes con enfermedad metastásica después del fracaso del tratamiento local (28%) tuvieron una mediana de SG significativamente más larga que aquellos con metástasis en el momento del diagnóstico (72%), siendo de 83.1 meses (IC 95%, 68.6-NR) versus 46.5 meses (IC 95%, 40.5 –54,6), HR: 1,57 (IC 95%, 1,09–2,26), p = 0,015). En pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico, la mediana de SG fue 11.1 meses más larga en el grupo de TDA más docetaxel en comparación con el brazo de TDA, sin una diferencia estadísticamente significativa, p = 0.6.

Se produjeron cuatro muertes relacionadas con el tratamiento durante el curso de la quimioterapia en el brazo de TDA más docetaxel, incluidas dos muertes relacionadas con la neutropenia.

 

Figura 5: Supervivencia global en la población general del ensayo GETUG-AFU 15 63. ADT = TDA= terapia de privación de andrógenos; CI = intervalo de confianza; D = docetaxel; HR = razón de riesgo.

 

Figura 6: Supervivencia global en pacientes con enfermedad de alto volumen del ensayo GETUG-AFU 15 63. ADT: terapia de privación de andrógenos; CI: intervalo de confianza; D: docetaxel; HR: Hazard Ratio.

 

Figura 7: Supervivencia global en pacientes con enfermedad de bajo volumen del ensayo GETUG-AFU 15 63. ADT: terapia de privación de andrógenos; CI: intervalo de confianza; D: docetaxel; HR: Hazard Ratio; NR: no alcanzado.

 

Figura 8: Supervivencia libre de progresión bioquímica para la población general del ensayo GETUG-AFU 15 63. ADT: terapia de privación de andrógenos; bPFS: supervivencia libre de progresión bioquímica; CI: intervalo de confianza; D: docetaxel; HR: Hazard Ratio.

 

El ensayo GETUG no ha medido sus resultados en calidad de vida mediante escalas validadas. Respecto a la toxicidad (Tabla 1), se informaron 72 eventos adversos graves en el grupo que recibió TDA más docetaxel, de los cuales los más frecuentes fueron neutropenia (21%), neutropenia febril (3%), pruebas de función hepática anormales (2%) y neutropenia asociada a infección (1%).

Hubo cuatro muertes relacionadas con el tratamiento que ocurrieron en el grupo de TDA más docetaxel (dos de las cuales estaban relacionadas con la neutropenia), tras lo cual el comité recomendó el tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos. Después de esta recomendación, no se produjeron más muertes relacionadas con el tratamiento. No se informaron eventos adversos graves en el grupo de TDA exclusiva.