Revistas / NPunto Volumen IV. Número 34. Enero 2021 / INDICACIONES Y TOXICIDAD DE LA RADIOTERAPIA EN CÁNCER DE PRÓSTATA. CONTROVERSIA FRENTE A CIRUGÍA

INDICACIONES Y TOXICIDAD DE LA RADIOTERAPIA EN CÁNCER DE PRÓSTATA. CONTROVERSIA FRENTE A CIRUGÍA, NPunto Volumen IV. Número 34. Enero 2021


INDICACIONES Y TOXICIDAD DE LA RADIOTERAPIA EN CÁNCER DE PRÓSTATA. CONTROVERSIA FRENTE A CIRUGÍA

Linares Mesa, Nuria Azahara Facultativo Especialista en Oncología Radioterápica en el Hospital Universitario Juan Ramón Jiménez. Huelva., Rico Pérez, José Manuel Jefe de servicio de Oncología radioterápica Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva., Lorenzo Gómez, María Fernanda Facultativo especialista en Urología en el Hospital Universitario de Salamanca.


RESUMEN

Introducción: El cáncer de próstata es una neoplasia frecuente. Las radiaciones ionizantes son armas terapéuticas en el cáncer de próstata,

Objetivos: Revisar la eficacia y seguridad del tratamiento con radioterapia en el cáncer de próstata localizado y comparación frente a la prostatectomía radical.

Metodología: Se ha realizado una búsqueda de Guías de Práctica Clínica de los últimos 5 años, así como de los estudios comparativos entre la radioterapia y la prostatectomía radical en PubMed-Medline y Cochrane.

Resultados: La radioterapia externa e interna (braquiterapia) son tratamientos válidos juntos o en combinación en cáncer de próstata de bajo, medio y alto riesgo.

La radioterapia es al menos tan efectiva como la cirugía en cualquier tumor prostático, tanto en eficacia, como en seguridad y en calidad de vida, quedando así queda reflejado en las Guías de Práctica Clínica. En The New England Journal of medicine se publicó el ensayo PROTECT en 2017, único ensayo fase III randomizando en cáncer de próstata localizado que lo demuestra.

Conclusiones: Está demostrado que tanto la radioterapia como la cirugía son opciones igualmente efectivas en el cáncer de próstata localizado, con perfil de efectos secundarios diferentes, pero que aportan la misma calidad de vida a los pacientes.

Palabras clave: Cáncer de próstata. Radioterapia. Prostatectomía radical.

 

ABSTRACT

Introduction: Prostate cancer is a common neoplasm. Ionizing radiation is a treatment option in prostate cancer.

Objectives: To review the efficacy and safety of radiotherapy treatment in localized prostate cancer and comparison with radical prostatectomy.

Methodology: Search for Clinical Practice Guidelines of the last 5 years, as well as comparative studies between radiotherapy and radical prostatectomy in PubMed-Medline and Cochrane

Results: External and internal radiotherapy (brachytherapy) are valid, exclusive or combined treatments in low, medium and high risk prostate cancer.

Radiation therapy is at least as effective as surgery in any prostate tumor, in terms of efficacy, safety and quality of life. This is how it is reflected in the Clinical Practice Guidelines. In The New England Journal of medicine, the PROTECT trial was published in 2017, the only randomized phase III trial in localized prostate cancer that demonstrates this.

Conclusions: Radiation therapy and surgery have been shown to be equally effective options in localized prostate cancer, with different side effect profiles, but providing the same quality of life for patients.

Keywords: Prostate cancer. Radiotherapy. Radical prostatectomy.

 

INTRODUCCIÓN

El cáncer de próstata (CP) es la tercera neoplasia más frecuente en hombres a nivel mundial y la primera en los países desarrollados si exceptuamos el cáncer de piel (1). Su incidencia ha aumentado considerablemente en los países de nuestro entorno a lo largo de las dos últimas décadas como resultado de la generalización del uso de cribado con PSA (antígeno prostático específico) en pacientes asintomáticos y de la detección incidental de tumores durante la cirugía prostática (2), siendo la incidencia en España del 22%.

No obstante, el aumento de casos diagnosticados no se ha trasladado linealmente a una disminución de la mortalidad por cáncer lo cual sugiere que, al menos una parte relevante de los nuevos casos diagnosticados como consecuencia del cribado de PSA, corresponden a tumores indolentes que no amenazan la supervivencia del paciente (Centro Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III). Todo ello conlleva un aumento de la morbilidad derivada del sobretratamiento con la consiguiente carga económica. De hecho, el aumento del gasto sanitario parece relacionarse claramente con la incidencia de cáncer de próstata, pero no con su mortalidad (2).

Tras la recomendación en contra, por parte de USPTSF (United Status Preventive Service Task Force), de la determinación rutinaria de PSA en pacientes asintomáticos la incidencia de cáncer de próstata precoz podría estar disminuyendo en los EE UU y en algunos países europeos (3).

El efecto de esta disminución en el número de casos diagnosticados sobre la mortalidad habrá de ser evaluado en el futuro.

Aun así, el número de pacientes que sucumben a su neoplasia prostática es considerable. Es crítico discriminar el potencial letal de cada neoplasia para establecer la mejor estrategia en su manejo distinguiendo los tumores según el riesgo de causar la muerte al sujeto que los alberga. Para ello es importante distinguir los diferentes grupos de riesgo según la historia natural de la enfermedad.

 

Figura 1: Incidencia estandarizada por edad por 100.000 habitantes en España por periodos de tiempo. (Elaborado por la autora).

 

Tabla 1: Incidencia estandarizada por edad por 100.000 habitantes en España por periodos de tiempo. (Elaborado por la autora).

 

Figura 2: Tasa estandarizada de mortalidad por 100.000 habitantes por cáncer de próstata en España de 2006 a 2015. (Elaborado por la autora).

 

Tabla 2: Tasa estandarizada de mortalidad por 100.000 habitantes por cáncer de próstata en España de 2006 a 2015. (Elaborado por la autora).

 

Las radiaciones ionizantes son armas terapéuticas en el cáncer de próstata, siendo al menos tan efectiva como la cirugía en cualquier tumor prostático, tanto en eficacia, como en seguridad y en calidad de vida, quedando así queda reflejado en las Guías de Práctica Clínica.

En The new England Journal of medicine se publicó el ensayo PROTECT en 2017, único ensayo fase III randomizando en cáncer de próstata localizado que lo demuestra.

 

DESARROLLO

INDICACIONES DE TRATAMIENTO EN CÁNCER DE PRÓSTATA

La radioterapia (tanto radioterapia externa como braquiterapia) es una pieza esencial en el manejo curativo de los tumores prostáticos localizados sea cual sea su grupo de riesgo (tabla 3).

 

Tabla 3: Resumen indicaciones de Radioterapia externa y braquiterapia según las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Association of Urology (EAU) y y American Urological Association (AUA) (4-6) en cáncer de próstata de bajo riesgo, intermedio y alto.

 

RTE: Radioterapia externa. BT: braquiterapia, BT-LDR: braquiterapia de baja tasa de dosis, BQ-HDR: Braquiterapia de alta tasa de dosis, HT: hormonoterapia. (Elaboración propia de la autora).

 

Cáncer de próstata de bajo riesgo:

Los tratamientos del cáncer de próstata localizado sin factores de riesgo de mal pronóstico se caracterizan por una gran eficacia (control de cifras de PSA > 90%) sea cual sea el tratamiento local (PR, RTE o BQ) con cifras de mortalidad especifica por cáncer de próstata del 1% tras una mediana de seguimiento de 10 años (7). Por tanto, cualquier tratamiento local es considerado como estándar en el tratamiento del cáncer de próstata localizado de bajo riesgo. El ensayo Protect (7) primer y único ensayo fase III, randomizado, que compara directamente la prostatectomía radical (PR), radioterapia externa (RTE) y vigilancia activa en pacientes de riesgo bajo y seleccionados de riesgo intermedio. No hubo diferencias clínicamente significativas en términos de eficacia entre PR y RTE, ni en eficacia ni en calidad de vida. Si bien, como cabría esperar, los pacientes sometidos a vigilancia activa con tratamiento diferido en caso que sea necesario, tienen mayor riesgo de progresión comparados con los pacientes sometidos a PR o RTE de forma precoz. Sin embargo, esas diferencias no se tradujeron en ventajas en términos de supervivencia global que fue idéntica en los tres brazos. Por tanto y así lo recogen la mayoría de las guías (tabla 10) las tres estrategias son absolutamente aplicables a la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata localizado de bajo riesgo con expectativa de vida mayor de 10 años. Se favorece claramente la conducta expectante (watchful waiting) en pacientes con esperanza de vida por edad y/o comorbilidad menor de 10 años (8,9).

Si bien no hay estudios comparativos entre BQ y las dos anteriores (PR o RTE) todas las evidencias apuntan a que la braquiterapia LDR en monoterapia es tan efectiva como la RTE o la PR en el tratamiento del cáncer de próstata de bajo riesgo. The Prostate Cancer Results Study Group (PCRSG) llevó a cabo una revisión exhaustiva de la literatura sobre la eficacia de la braquiterapia (10). El PCRSG evaluó a más de 50 000 pacientes con enfermedad de bajo riesgo, intermedio o alto tratados con RTE, PR, protones, TDA, ultrasonidos focales de alta intensidad (Hi-Fu) o crioterapia, concluyendo que la braquiterapia en monoterapia ofrece tasas de supervivencia libre de progresión bioquímica similares a RTE y PR. Potters et all comunican cifras de control bioquímico del 89% tras 12 años de seguimiento para ambas modalidades terapéuticas (11). Como consecuencia de todo ello la guía de la práctica clínica de la EAU-ESTRO-SIOG, considera que la braquiterapia LDR en monoterapia es una opción para la práctica totalidad de los pacientes con tumores localizados de bajo riesgo, a excepción de aquellos con más del 50% de cilindros positivos en el espécimen de la biopsia (4).

Estudios más recientes con seguimiento algo más cortos adjudican un papel de la monoterapia con HDR en el manejo de la enfermedad localizada de bajo riesgo y de riego intermedio. Las cifras de control bioquímico publicadas tras ocho años de seguimiento alcanzan el 97% (12). Por ello aún no se considera un abordaje estándar del tratamiento del cáncer de próstata localizado de bajo riesgo.

 

Tabla 4: Opciones de tratamiento del cáncer de próstata de bajo riesgo definidos por las guías de la NCCN, EAU y AUA.

 

Siglas: IGRT: radioterapia guiada por imagen, SBRT: radioterapia estereoatáxica corporal, IMRT: Radioterapia de intensidad modulada, LDR: baja tasa de dosis, HDR: alta tasa de dosis, PR: prostatectomía radical, TR: tacto rectal. Elaboración propia de la autora con información de (4-6).

 

Cáncer de próstata de riesgo intermedio:

Como se vio con anterioridad el grupo de pacientes de riesgo intermedio dista de ser homogéneo en términos pronósticos. Las cifras de control de PSA con cualquier tratamiento local superan el 70% y la mortalidad específica por cáncer de próstata < 10%.

Esencialmente los mismos abordajes terapéuticos (PR, RTE, BQ, VA) del grupo de bajo riesgo son aplicables a este subgrupo de pacientes si bien hay que hacer algunas consideraciones especificas en relación tanto a la braquiterapia como a la vigilancia activa. En el ensayo Protect se incluyeron pacientes seleccionados de riesgo intermedio. Por ello tanto la PR como la RTE como la vigilancia activa son opciones igualmente válidas, si bien en el caso de la vigilancia activa se limita a pacientes seleccionados siendo ya una opción en algunas guías como la AUA en algunos pacientes de riesgo intermedio favorable (13). En el caso específico de pacientes sometidos a RTE se ha de considerar la adición de un curso corto de deprivacion androgénica (4-6 meses) en aquellos pacientes sin comorbilidad y especialmente en aquellos con riesgo intermedio desfavorable (14).

La monoterapia con braquiterapia LDR también es una opción para pacientes seleccionados con tumores localizados de riesgo intermedio (aquellos con un solo factor de riesgo, enfermedad confinada a pocos cilindros en la biopsia prostática y PSA < 15 ng/ml) ofreciendo tasas de supervivencia libre de progresión bioquímica del 78% tras 12 años de seguimiento (11). Siendo reflejado en la guia de la práctica clínica de la EAU-ESTRO-SIOG, que establece que la monoterapia con braquiterapia de LDR es una opción terapéutica perfectamente válida para pacientes seleccionados con enfermedad localizada de riesgo intermedio (G7 (3+4) con < 33% de los cilindros positivos en la biopsia (4).

La braquiterapia (tanto LDR como HDR) también ha sido usada en combinación con RTE en pacientes con cáncer de próstata con dos o más factores de riesgo intermedio en un intento de reproducir los resultados de la escalada de dosis con radioterapia externa que ha demostrado un incremento en la tasa de supervivencia libre de progresión bioquímica. Las tasas de control bioquímico tras diez años de seguimiento de esta estrategia oscilan entre el 80 y el 87% (28-30).

 

Tabla 5: Opciones de tratamiento del cáncer de próstata de riesgo intermedio definidos por las guías de la NCCN, EAU y AUA.

 

Siglas: IGRT: radioterapia guiada por imagen, SBRT: radioterapia estereoatáxica corporal, IMRT: Radioterapia de intensidad modulada, PR: prostatectomía radical. Elaborado por la autora con información tomada de (4-6).

 

Cáncer de próstata de alto riesgo:

No existen ensayos clínicos aleatorizados que comparen la radioterapia con cirugía en pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo.

Según las guías de la Asociación europea de urología, la Sociedad Europea de Radioncología y la Sociedad Internacional de Oncología geriátrica, (4), los pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo tienen un alto riesgo de recaída fuera del volumen irradiado, lo que hace que sea obligatorio utilizar un enfoque de modalidad combinada, que consiste en RTE con IMRT con escalada de dosis, asociado a TDA a largo plazo. La duración de la TDA debe tener en cuenta el performance status, las comorbilidades y el número de factores pronósticos deficientes. Es importante reconocer que la RTE junto con la TDA a corto plazo no mejoró la SG en el CP localizado de alto riesgo, en los ensayos Boston y RTOG 94-13 y 86-10, (15-17) siendo la TDA a largo plazo actualmente recomendado para estos pacientes, aunque aún no sabemos cuánto es el tiempo necesario de la misma.

La combinación de braquiterapia HDR o LDR con RTE +/- TDA es considerada por algunos autores como superior a la monoterapia LDR, RTE o PR (10), sin embargo, no hay ensayos controlados aleatorizados que comparen ambos tratamientos para la enfermedad de alto riesgo.

 

Tabla 6: Opciones de tratamiento del cáncer de próstata de alto riesgo definidos por las guías de la NCCN, EAU y AUA.

 

Siglas: IGRT: radioterapia guiada por imagen, SBRT: radioterapia estereoatáxica corporal, IMRT: Radioterapia de intensidad modulada, PR: prostatectomía radical. Elaborado por la autora con información tomada de (4-6)

 

Cáncer de próstata localmente avanzado: T3-4 N0 M0.

En la enfermedad localmente avanzada, los ensayos clínicos aleatorizados han establecido claramente que el uso adicional de TDA a largo plazo combinado con RT produce una mejor supervivencia global. Si bien la RT es efectiva en este grupo de pacientes, la RT junto con la TDA combinada es claramente superior a la TDA sola (18, 19).

 

CONTROVERSIA O DISCUSIÓN RESPECTO A INDICACIONES FRENTE A LA CIRUGÍA

Durante décadas, las opciones de manejo para pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado han sido: cirugía, radioterapia externa con o sin deprivacion androgénica, braquiterapia y observación. Mientras otros tratamientos como la ultrasonografía de frecuencia de alta intensidad y la crioterapia están ganando prominencia, el volumen de evidencia para los resultados a mediano y largo plazo sigue siendo insuficiente para guiar la toma de decisiones de tratamiento. En consecuencia, estos tratamientos no son habitualmente recomendados en las guías de práctica clínica.

Muchos hombres, particularmente aquellos con esperanza de vida menor a diez años y/o tienen cáncer de próstata de bajo riesgo, no se benefician de la intervención activa en términos de supervivencia (20). Para los hombres con esperanza de vida > 10 años, con cáncer de próstata de riesgo intermedio o alto, se recomienda el tratamiento ya sea con cirugía o con radioterapia (4).

Hasta día de hoy, no existía evidencia científica significativa, la cirugía y la radioterapia [generalmente en combinación con terapia de deprivación androgénica (TDA)] se establecían como una eficacia oncológica similar. Por lo tanto, el tratamiento de asesoramiento y la toma de decisiones han sido complejas y predominantemente centrado en los riesgos de la incontinencia urinaria, la disfunción eréctil y otros efectos secundarios radiación específicos, así como, cada vez más, según los efectos secundarios de TDA como han ido apareciendo en la última década. La importancia de la gestión del cáncer de próstata localizado se destaca por su selección por el Instituto de Medicina como una de las 25 principales prioridades para la investigación de eficacia comparativa (21). En los últimos años, ha surgido un cuerpo significativo de literatura que evalúa la supervivencia y las complicaciones después del tratamiento del cáncer de próstata localizado.

Las revisiones sistemáticas y los estudios con grandes cohortes prospectivas han mostrado efectos particulares en la función urinaria, intestinal y sexual y poco efecto en la calidad de vida general después de tratamientos radicales, pero las comparaciones entre tratamientos contemporáneos han sido obstaculizadas por diferencias en la definición de las variables de resultado, el uso limitado de medidas de resultado validadas y seguimiento corto (22-26).

El único ensayo fase III randomizado publicado hasta la fecha, compara la eficacia y la seguridad de la radioterapia y la cirugía en el tratamiento de cáncer de próstata localizado (7, 27).

En dicho ensayo apoyado por el Instituto Nacional para la Investigación de la Salud, se reclutaron 2664 hombres diagnosticados de cáncer de próstata localizado, tras cribado con PSA entre 1999 y 2009 en el Reino Unido. De ellos 1643 aceptaron ser asignados aleatoriamente a tratamiento con: vigilancia activa, prostatectomía radical o radioterapia externa. Se analizaron entre otras medidas, la efectividad de cada intervención en términos de mortalidad específica por cáncer de próstata y la mortalidad por cualquier causa junto a la incidencia de metástasis y progresión de la enfermedad con un seguimiento mediano de 10 años.

545 hombres fueron asignados al azar a la vigilancia activa, 553 a la prostatectomía radical, y 545 a la radioterapia. La mediana de edad de los participantes fue de 62 años (rango, 50 a 69), el nivel medio de PSA fue de 4,6 ng/ml (rango, 3,0 a 19,9), el 77% tenía tumores con una puntuación de Gleason de 6. El 76% tenían enfermedad en estadio T1c como cabría esperar en una población de pacientes con cánceres diagnosticados previo cribado con PSA. Se trata pues de una población que podríamos considerar contemporánea. No hubo diferencias significativas en la distribución de estos factores pronósticos entre los pacientes asignados a las distintas ramas de tratamiento.

El propósito de la vigilancia activa fue minimizar el riesgo de sobre-tratamiento evitando la intervención radical inmediata y controlando la progresión de la enfermedad con regularidad, de manera que se pudiera dar un tratamiento radical con intención curativa según fuera necesario. El paso de vigilancia a tratamiento se basó en la cinética de PSA a diferencia de la "vigilancia activa" realizada tanto en el estudio Escandinavo (SPCG-4) y en el americano (PIVOT), que no tenía un protocolo previsto para la intervención curativa radical tras la progresión de la enfermedad (31,32).

El protocolo de radioterapia incluyó la deprivación de andrógenos neoadyuvante (3 a 6 meses) y concomitante con radioterapia externa administrada a una dosis total de 74 Gy en 37 fracciones. Los pacientes fueron reevaluados si su PSA alcanzaba un valor de 2,0 ng/ml por encima del nadir o si había sospecha clínica de progresión. Las opciones de manejo incluyeron monitorización, pruebas adicionales, terapia de rescate o tratamientos paliativos.

En los hombres asignados a la cirugía, los niveles de PSA postoperatorio se midieron cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante 2 años, y anualmente a partir de entonces. Se valoró la posibilidad de radioterapia adyuvante o de rescate en pacientes con márgenes positivos, enfermedad extracapsular, o un nivel de PSA postoperatorio de 0,2 ng/ml o superior. En todos los grupos, la deprivación androgénica se ofreció cuando los niveles de PSA alcanzó 20 ng/ml o menos. Se recomendó una prueba de imagen ósea si el nivel de PSA alcanzaba 10 ng/ml.

El objetivo primario del estudio fue la mortalidad por cáncer de próstata, definida como fallecimientos debido al cáncer de próstata o su tratamiento. Los objetivos secundarios incluyeron la mortalidad global, así como las tasas de metástasis, de progresión clínica, el fracaso al tratamiento primario y las complicaciones del tratamiento. La enfermedad metastásica se definió como metástasis óseas, viscerales o ganglionares en pruebas de imagen o niveles de PSA por encima de 100 ng/ml. Se consideró que los pacientes tenían progresión clínica si presentaban alguna de las siguientes características: evidencia de metástasis, diagnóstico clínico de enfermedad T3 o T4, necesidad de deprivación androgénica de larga duración, obstrucción ureteral, fístula rectal o necesidad catéter urinario debido a progresión local. El fracaso tras cirugía se definió como un nivel de PSA de 0,2 ng por mililitro a los 3 meses de la cirugía (33)

De los 1643 hombres que se sometieron a la aleatorización, 14 (1%) se perdieron en el seguimiento, pero los datos sobre las muertes fueron capturados para todos los participantes.

La supervivencia específica por cáncer (figura 3) fue de al menos 98,8% en todos los grupos, y no hubo diferencias significativas entre ellos (P = 0,48 log-rank). No hubo evidencia de que entre las diferencias entre grupos en la mortalidad por cáncer de próstata variara según la edad, el nivel de PSA, la puntuación de Gleason o la etapa clínica. Las muertes por cualquier causa también se distribuyeron uniformemente entre los grupos de tratamiento (P = 0,87). Estos datos confirman dos hechos relativos al cancer de prostata localizado sin factores de alto riesgo, primero, no todos los pacientes precisan tratamiento activo tras el diagnóstico, y segundo, la radioterapia externa y la prostatectomia son igualmente efectivas y se asocian al mismo riesgo de muerte por cancer o por cualquier causa.

Como era de esperar hubo más pacientes cuya enfermedad progreso en el grupo de vigilancia activa que en los grupos de cirugía y radioterapia (112 hombres en el grupo de vigilancia activa, 46 en el grupo de cirugía y 46 en el grupo de radioterapia, P <0,001). No obstante, ni la frecuencia ni la modalidad de progresión fueron distintas cuando se compararon las dos modalidades de tratamiento activo. Hubo 13 progresiones metastásicas en el grupo de cirugía, y 16 en el grupo de radioterapia, P = 0,004), Las progresiones locales fueron 24 en el grupo de cirugía y 21 en el grupo de radioterapia. Tampoco hubo diferencias entre los dos en el número de paciente que iniciaron deprivación androgénica (26 en el grupo de cirugía y 30 en el grupo de radioterapia).

En base a estos resultados, se estimó que 27 hombres tendrían que ser tratados con prostatectomía y 33 con radioterapia en lugar de recibir vigilancia activa para evitar que 1 paciente presente enfermedad metastásica. Un total de 9 hombres necesitarían ser tratados con prostatectomía o radioterapia para evitar que 1 de ellos sufra una progresión clínica.

Los resultados muestran que la muerte por cáncer de próstata en estos hombres es muy baja (un 1% tras una mediana de seguimiento de 10 años), independientemente del tratamiento asignado. La mortalidad por todas las causas fue también baja: aproximadamente del 10%. Estas diferencias demuestran cierta efectividad de la terapia radical inmediata sobre la vigilancia activa, pero no se ha traducido en diferencias significativas en la mortalidad global o por enfermedad (31, 34). El fracaso del tratamiento se produjo en 18 hombres en el grupo de cirugía y en 55 hombres en el grupo de radioterapia. Las intervenciones radicales fueron recibidas por 291 hombres en el grupo de vigilancia activa, con 56 (19%) recibiendo tratamiento dentro de los 9 meses después de la asignación al azar.

Las guías sugieren que los hombres con enfermedad de bajo volumen y bajo riesgo deben ser seguidos sin intervención inmediata (35). La vigilancia activa en esas cohortes durante un período de 15 años ha producido una mortalidad específica de la enfermedad de 0,1 a 1,5%, dependiendo de la definición de bajo riesgo o de muy bajo riesgo (36,37).

 

Figura 3: Estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia específica por cáncer de próstata y libre de progresión, según el grupo de tratamiento. El panel A muestra la tasa de supervivencia específica del cáncer de próstata. Las muertes específicas de cáncer de próstata fueron aquellas que fueron definitivamente o probablemente debido al cáncer de próstata o su tratamiento, según lo determinado por un comité independiente de evaluación de la causa de la muerte cuyos miembros no eran conscientes de las asignaciones de tratamiento. El panel B muestra la tasa de enfermedad libre de progresión. La progresión clínica del cáncer de próstata incluía metástasis y muerte por cáncer de próstata o su tratamiento (27).

 

Tabla 7: Mortalidad por Cáncer de Próstata, Incidencia de Progresión Clínica y Enfermedad Metastásica, y Mortalidad por todas las causas del ensayo Protect (27).

 

Concluyendo, el ensayo ProtecT ha demostrado que los tres grupos de tratamiento tuvieron tasas de supervivencia similares, muy altas después del tratamiento, pero se observaron mayores tasas de metástasis y progresión de la enfermedad en el grupo de vigilancia activa que en los dos grupos de tratamiento radical. En este contexto, entender los efectos de los tratamientos y cómo los tratamientos afectan en la calidad de vida de los hombres se convierte en crucial para la toma de decisiones.

 

COMPLICACIONES/TOXICIDAD DE LA RADIOTERAPIA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA
TOXICIDAD RADIOTERAPIA EXTERNA

La RTE con técnicas contemporáneas es un tratamiento bien tolerado. Para cuantificar la toxicidad, la Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) ha desarrollado escalas de morbilidad aguda (aquella que aparece durante el tratamiento radioterápico o 6 meses tras la finalización del mismo) y tardía (aquella que aparece después de 6 meses de la finalización de la RT) (38). La morbilidad basada en las escalas generadas por el paciente generalmente es más precisa que la generadas por los profesionales (39) Ver Anexo 1.

 

Toxicidad gastrointestinal: la toxicidad gastrointestinal aguda durante la RT puede manifestarse como proctitis o enteritis mediante síntomas rectales como diarrea, tenesmo y sangrado durante y poco después de la radioterapia. Su frecuencia oscila entre el 5 al 30% dependiendo de la definición utilizada, la dosis de radiación y el volumen de tratamiento, como además se confirma en el el ensayo ProtecT (27). Los síntomas incluyen dolor abdominal tipo cólico, tenesmo rectal, urgencia y aumento en el número de deposiciones. Por lo general, se pueden controlar con medicación antidiarreica o preparaciones antiinflamatorias tópicas. Una vez que se finaliza el tratamiento con RTE, los síntomas agudos generalmente desaparecen entre tres y ocho semanas.

Los efectos secundarios gastrointestinales pueden persistir en un número pequeño de pacientes dando lugar a diarrea persistente, tenesmo, urgencia rectal o hematoquecia (198), (199). Las estenosis rectales o anales, la incontinencia fecal, las úlceras y la perforación son raras. Cuando se usan las técnicas modernas de RT (IMRT, IGRT…) y la dosis al recto es limitada, la tasa de efectos gastrointestinales clínicamente significativos tras RT a altas dosis es similar a la observada en hombres que recibían dosis más bajas de RT (42-44).

 

Toxicidad genitourinaria: los síntomas agudos son generalmente autolimitados, Predominan los síntomas irritativos que incluyen aumento en la frecuencia miccional, disuria y/o urgencia debido a cistitis, uretritis o ambos, (42-45), a veces aparece incontinencia acompañada de urgencia miccional en el contexto de una vejiga hiperactiva. El riesgo de incontinencia urinaria tras RTE, se puede considerar en general muy bajo con tasas del 0-10% dependiendo de la definición usada (46). La incontinencia urinaria tras RT sera objeto de discusión más adelante en este documento (Apartado 2.5).

Los síntomas agudos generalmente se resuelven en menos de cuatro semanas tras la finalización de la radioterapia. Los efectos secundarios genitourinarios tardíos son relativamente poco comunes en pacientes tratados con técnicas contemporáneas. En pacientes que presentan síntomas obstructivos o irritativos graves antes del tratamiento, la RTE puede incluso mejorar el estado funcional, presumiblemente al disminuir el tamaño de la próstata (47). Otras toxicidades genitourinarias tardías poco frecuentes incluyen estenosis uretrales, cistitis intersticial, hematuria y desarrollo de vejiga rádica (48).

 

Disfunción sexual: La disfunción sexual es un término general que incluye pérdida de la libido, disfunción eréctil, pérdida de la función eyaculatoria, infertilidad y problemas psicosexuales. El riesgo de pérdida de la función sexual tiene una influencia importante en las decisiones que toman los hombres y sus parejas sobre el tratamiento del cáncer de próstata, la incidencia de la misma tras RTE ha sido ampliamente estudiada. Los factores que predicen el riesgo de su desarrollo son la administración de TDA, el nivel previo de PSA (<4 ng/ml versus ≥4 ng/ml) y la calidad de vida relacionada con la salud sexual previa al tratamiento (49). Los aspectos técnicos de la administración de RT pueden influir en la disfunción erectil inducida por RT (50,51).

La literatura sugiere que el riesgo de impotencia se podría reducir significativamente si se evita la irradiación de las estructuras vasculares que intervienen en la erección (52). Las formas más sofisticadas de administración de RTE, como IMRT, pueden limitar la dosis al bulbo peneano en comparación con RTE-3D (53).

Los inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo) son más efectivos que el placebo en el tratamiento de la disfunción eréctil inducida por RTE (54-56).

El uso diario de inhibidores de la fosfodiesterasa para la rehabilitación del pene durante y después de la RTE se ha estudiado en dos ensayos aleatorizados relativamente grandes, pero el valor de este enfoque comparado con el uso esporádico antes de las relaciones sexuales con penetración sigue siendo incierto.

 

Los hombres que toman anticoagulación parecen tener mayor riesgo de hemorragia por cistitis o protitis rádica. En una serie retrospectiva de una sola institución que incluía 568 hombres tratados con RTE (RTE-3D o IMRT), el riesgo de sangrado crónico grado 3 o mayor fue mayor en los hombres en tratamiento con warfarina o clopidrogel en comparación con los que no estaban anticoagulados (15.5 versus 3.6%) (57). El sangrado gastrointestinal fue más común que el sangrado del tracto urinario, generalmente suele ser autolimitado y rara vez requiere transfusión.

 

Astenia: la fatiga es común después de la RT. Estudios prospectivos han demostrado que la fatiga está presente antes del tratamiento en hombres con cáncer de próstata y que su incidencia y gravedad aumentan durante el tratamiento (58, 59).

Dos ensayos aleatorizados encontraron que el ejercicio aeróbico y de resistencia mejoró la fatiga a corto plazo, y el ejercicio de resistencia puede ofrecer beneficios de acondicionamiento adicionales (60, 61). (Consulte "Fatiga relacionada con el cáncer: prevalencia, detección y evaluación clínica", sección "Radioterapia").

 

Fracturas por insuficiencia ósea: las fracturas por insuficiencia son un subtipo de fractura por estrés que puede deberse al estrés fisiológico del hueso debilitado. Estos ocurren de manera poco común después de RTE para cáncer de próstata. Se cree que estas fracturas se deben a una lesión por la radiación a la microcirculación del hueso.

En una serie retrospectiva de 134 pacientes tratados por cáncer de próstata, se diagnosticaron fracturas clínicamente sintomáticas por insuficiencia en ocho pacientes (6%) (62). Todos habían sido tratados con RTE-3D la pelvis entera o IMRT para enfermedad localmente avanzada o ganglios linfáticos regionales positivos. Siete de los ocho también habían sido tratados con TDA, lo que puede haber contribuido al riesgo de fracturas por insuficiencia. Los pacientes presentaron dolor lumbar o pélvico y fueron diagnosticados a una mediana de 20 meses después de la RT. En los estudios de imágenes, todos tenían fracturas en el sacro y la afectación del hueso púbico estaba presente también en dos casos. Todos los pacientes fueron manejados con reposo y analgésicos. Ninguno de los pacientes tenía evidencia bioquímica o por imagen de enfermedad metastásica cuando presentaban fracturas por insuficiencia o durante el seguimiento posterior (mediana de 40 meses).

 

Tumores radioinducidos: aunque la RTE parece estar asociada con un pequeño aumento en la incidencia de cáncer de vejiga y cáncer rectal, el riesgo de morir de una neoplasia maligna secundaria a los 10 a 15 años es muy pequeño y parece ser de una magnitud similar a la mortalidad perioperatoria asociada con prostatectomía radical (63-65).

Los datos más completos provienen de una revisión sistemática que incorporó datos de 19 estudios de registro de tumores, 21 estudios institucionales y 6 estudios que informaron de la mortalidad debida a segundas neoplasias primarias (63). Aunque los resultados variaron de un estudio a otro, los autores concluyeron que hay un pequeño aumento en el riesgo de cáncer de vejiga y cáncer de recto en pacientes tratados con RTE en comparación con pacientes con cáncer de próstata que no recibieron radiación. Sin embargo, estas diferencias no estuvieron consistentemente presentes en los estudios que comparaban la incidencia del cáncer con la población general. Además, dado que la mayoría de estos estudios usan pacientes tratados quirúrgicamente como grupo de control y los pacientes tratados con prostatectomía radical tienen una razón de riesgo de 0.45 para segundos cánceres, esto puede llevar a una sobreestimación verdadero riesgo de cáncer inducido por RT (64).

El riesgo de neoplasias mieloides relacionadas con la radioterapia se analizó en un análisis retrospectivo de 10.924 pacientes tratados por cáncer de próstata entre 1986 y 2011 (66). El tratamiento consistió en RTE, braquiterapia o prostatectomía radical en 2183 (20%), 2936 (27%) y 5805 (53%) casos, respectivamente. El síndrome mielodisplásico fue diagnosticado en 31 casos; no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento ni hubo una mayor incidencia en comparación con los registros basados en la población.

 

TOXICIDAD BRAQUITERAPIA

Tanto la braquiterapia LDR como la HDR son bien toleradas por los pacientes, con un riesgo reducido de toxicidad. El riesgo de incontinencia urinaria es mucho menor en comparación con PR (67). Los estudios comparativos también han demostrado un menor riesgo de disfunción eréctil después de la braquiterapia LDR que después de la cirugía (67).

 

Braquiterapia LDR: La mayoría de los pacientes se recupera rápidamente después de la braquiterapia LDR, regresando a sus actividades diarias habituales en cuestión de días. El perfil de toxicidad aguda parece ser similar para I125, Pd103 y Cs131. La toxicidad urinaria aguda es común, y la mayoría de los pacientes experimentan síntomas obstructivos y/o irritativos inmediatos. Alrededor de un tercio de los pacientes experimentan una exacerbación temporal de sus síntomas 2-3 semanas después del implante, con una disminución en los resultados del IPSS (puntuación internacional para los síntomas prostáticos), (anexo 2) que duran una mediana de 3 meses. La retención urinaria tardía es rara (<3%) y puede requerir autosondaje intermitente (68, 69). Los síntomas alcanzan un pico a los 3-6 meses, pero vuelven a la función urinaria basal en 1-3 años (68, 70, 71).

La función urinaria medida mediante IPSS sufre un detrioro moderado a los 3 meses, volviendo a niveles cercanos al pretratamiento al año.

Las estenosis urinarias pueden ocurrir en el 1.7% de los pacientes y pueden llevar a la retención urinaria (69). La incontinencia urinaria es rara y ocurre en <1% de los casos (72).

En comparación con la RTE, los síntomas agudos rectales son leves y poco comunes después de la braquiterapia. El sangrado rectal tardío puede ocurrir en hasta el 30% de los pacientes y generalmente es clínicamente insignificante (73). La ulceración rectal o las fístulas recto-prostáticas que requieren colostomía son extremadamente raras y generalmente siguen a traumatismos o procedimientos anorrectales realizados sobre las áreas de mucosa rectal expuestos a dosis significativas de RT (74).

Respecto a la función eréctil, suele preservase en pacientes más jóvenes con una función eréctil pretratamiento normal. Un estudio de más de 1400 hombres informó tasas de preservación de la potencia a 8 años del 80% para hombres <60 años, 60% para personas entre 60-69 años y 30% para personas mayores de 70 años (75). En general, la función eréctil se mantiene en el 50% de los pacientes a los 8 años. Si bien puede haber un deterioro de la función eréctil en los primeros 3 años con un deterioro adicional leve observado en un seguimiento más prolongado. Es importante destacar que los estudios comparativos han demostrado un menor riesgo de disfunción eréctil después de la braquiterapia LDR que tras la prostatectomía (67, 68).

 

Braquiterapia HDR: Los efectos secundarios de la braquiterapia HDR son similares a los de la braquiterapia LDR. Los efectos secundarios tienden a ser menos intensos y más cortos, incluso cuando se combinan con RTE. Se resuelvan rápidamente en un 90% de los pacientes a los 3 meses (75). La retención urinaria tardía puede aparecer en el 2% de los pacientes (76). Las estenosis uretrales son poco frecuentes, con una prevalencia del 1-2% (75). Se han observado tasas similares de incontinencia urinaria a las de la braquiterapia LDR (30).

Los síntomas rectales agudos son infrecuentes, si bien, son algo más frecuentes si se combinan con la RTE. Se han comunicado tasas de sangrado rectal o proctitis tardía en <5% de los pacientes (77). El riesgo de disfunción eréctil en hombres sometidos a braquiterapia HDR combinada con RTE es mayor que con braquiterapia LDR en monoterapia (78).

 

CONTROVERSIA O DISCUSIÓN RESPECTO A TOXICIDAD Y CALIDAD DE VIDA FRENTE A LA CIRUGÍA

En el ensayo ProtecT (27) del que se ha hablado hasta ahora, 1643 pacientes completaron los cuestionarios de calidad de vida antes del diagnóstico, a los 6 y a los 12 meses después de la aleatorización, y anualmente después. Los pacientes completaron medidas validadas que evaluaron la función urinaria, intestinal y sexual y efectos específicos sobre la calidad de vida, la ansiedad, la depresión y la salud en general. La calidad de vida relacionada con el cáncer se evaluó a los 5 años. Se analizaron datos completos a los 6 años de acuerdo con el principio de intención de tratar. La tasa de finalización del cuestionario durante el seguimiento fue superior al 85% para la mayoría de las medidas.

De los tres tratamientos, la prostatectomía tuvo el mayor efecto negativo sobre la función sexual y la continencia urinaria, y aunque hubo cierta recuperación, estos resultados siguieron siendo peores en el grupo de prostatectomía comparado con los otros dos. El efecto negativo de la radioterapia junto con la terapia de deprivación androgénica neoadyuvante sobre la función sexual fue mayor a los 6 meses, pero se recuperó levemente manteniéndose estable después. La radioterapia tuvo poco efecto sobre la continencia urinaria. La función intestinal fue peor en el grupo de radioterapia a los 6 meses que en los otros grupos, pero luego se recuperó parcialmente, excepto en lo referente a la presencia de sangre en heces. La micción y la nicturia fueron peores en el grupo de radioterapia a los 6 meses, luego se recuperaron parcialmente y a los 12 meses se igualó a la de los pacientes quirúrgicos. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre los grupos en medidas de ansiedad, depresión, o la calidad de vida general relacionada con la salud o relacionada con el cáncer.

Los resultados generados por el paciente se obtuvieron a partir de escalas validadas para la función urinaria, sexual e intestinal incluyendo el Cuestionario Internacional de Consulta sobre Incontinencia (ICIQ) (Anexo 3), el Expanded Prostate Cancer Index Composite (EPIC) (Anexo 4), el cuestionario de la Sociedad Internacional de Continencia (ICS maleSF). La calida de vida percibida por el paciente se evaluó a partir del Medical Outcomes Study 12-Punto Short Form Health Survey general (SF-12) (Anexo3). La ansiedad y la depresión fueron medidas mediante la Anxiety and Depression Scale (HADS) (Anexo 5). La calidad de vida relacionada con el cáncer fue medida mediante la escala EORTC QLQ-C30 (Anexo 6). Los análisis se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar.

Las medidas de resultado informadas por el paciente en este ensayo incluyeron dominios claves recomendados por grupos internacionales, (24, 79) y siguieron las pautas de notificación (80) para proporcionar comparaciones imparciales de los efectos de la prostatectomía estandarizada, la radioterapia y las estrategias de manejo de vigilancia activa para cáncer de próstata clínicamente localizado detectado por PSA.

 

Función urinaria y su efecto sobre la calidad de vida

La prostatectomía tuvo el mayor efecto negativo en la continencia urinaria a los 6 meses, y aunque hubo alguna recuperación, la incontinencia urinaria siguió siendo peor en el grupo de la prostatectomía que en el grupo de radioterapia a lo largo de todo el estudio (P <0,001). La radioterapia tuvo poco efecto sobre la continencia urinaria.

 El 46% de los pacientes prostatectomizados usaron almohadillas absorbentes a los 6 meses tras el tratamiento comparado con un 5% en el grupo de radioterapia. A los seis años de seguimiento el 17% de los hombres en el grupo de prostatectomía seguían utilizando las almohadillas, en comparación con el 4% en el grupo de radioterapia (Figura 4B). El impacto de la incontinencia urinaria sobre la calidad de vida fue peor en el grupo de prostatectomía durante 2 años, pero posteriormente se aproximó al de la radioterapia (Figura 4C). Un patrón similar se muestra para los resultados que combinan los síntomas del tracto urinario inferior y la incontinencia (figuras 4D y 4F).

Con respecto a los síntomas irritativos-obstructivos fueron un poco peores en el grupo de radioterapia que en de prostatectomia a los 6 meses, pero a continuación se acercaron a los niveles basales y fueron similares. La frecuencia urinaria se mantuvo similar en ambos grupos de tratamiento. La nicturia aumentó en los dos grupos de tratamiento, siendo más frecuente entre los pacientes irradiados a los 6 meses, posteriormente se acercó a los niveles basales si bien en menor medida que los pacientes sometidos a prostatectomía. (figura 4G).