https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
[VERSIÓN PDF] | Citation to BibTeX
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad que afecta al metabolismo de los hidratos de carbono, de los lípidos y de las proteínas, es crónica y progresiva y, que va acompañada de multitud de manifestaciones que afectan a los principales órganos, sobre todo al riñón y corazón. Afectando también a diversos tejidos y órganos distintos a los ya citados. Estas alteraciones pueden ser graves e incluso mortales.
Podemos considerar que la DM 2 se está convirtiendo en una epidemia de salud pública a nivel mundial, estando relacionada con complicaciones microvasculares y macrovasculares que llevan asociadas una alta morbilidad y mortalidad cardiovascular.
Tanto la DM 2, como la Insuficiencia Cardiaca (IC) tienen una elevada prevalencia entre la población. Dicha prevalencia se va incrementando conforme aumenta la edad de los pacientes.
Los hábitos de vida saludable y la realización de un ejercicio físico adecuado pueden prevenir la aparición de la DM2. Por el contrario, los malos hábitos alimenticios, el sedentarismo y la obesidad pueden ser factores desencadenantes de la misma.
Una vez diagnosticada la DM2 el tratamiento de primera línea se hace con el antidiabéticos orales, metformina, siempre y cuando esté indicada y sea tolerada por el paciente.
El objetivo, es investigar fármacos que sean capaces de regular de forma adecuada los niveles de glucosa en sangre, pero que al mismo tiempo sean capaces de producir efectos protectores sobre los órganos que puedan resultar perjudicados, sobre todo, que produzcan efectos beneficiosos sobre el corazón y sobre el metabolismo en general.
Por eso, en este trabajo de revisión bibliográfica vamos a estudiar a los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa (iSGLT2), que van actuar a nivel de los túbulos renales impidiendo que la glucosa sea reabsorbida y pase de nuevo a sangre, provocando, de esta manera, un aumento de los niveles de glucosa en orina. Todo ello, va a producir una mejoría significativa de los niveles de glucosa en sangre y como consecuencia se va a producir una pérdida de peso, una reducción de la tensión arterial, entre otros beneficios.
El hecho de que estos fármacos sean capaces de inhibir la reabsorción de glucosa van a producir una serie de efectos como un aumento en la formación de glucógeno, un aumento en la formación de cuerpos cetónicos, un déficit calórico que se traduce en una pérdida de peso y un incremento de la sensibilidad de las células a la insulina.
Con respecto al efecto cardioprotector, este es debido a que producen hipotensión, y una disminución de las presiones de llenado.
La gran ventaja de estos fármacos es que su acción no va a depender de la fase en el que se encuentre la DM2, ya todas estas acciones no dependen de los niveles de insulina que secrete el páncreas. La acción de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa SGLT2, en ningún momento, va a estar relacionada con los niveles de la hormona insulina presente en el paciente, lo que supone una gran ventaja, pues podremos usar estos fármacos en cualquier momento de la enfermedad.
Así mismo, son capaces de disminuir la disfunción endotelial, la inflamación y el estrés oxidativo, lo que mejora de forma significativa su perfil cardiometabólico.
Vamos a citar los estudios y metanálisis que se han realizado hasta el año 2022, y vamos a ver cómo va evolucionando el tratamiento en DM2 y la Insuficiencia Cardiaca (IC), con estos nuevos principios activos.
En concreto, estudiaremos los 4 principios activos que actualmente se están comercializando en Europa, a saber, dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina y ertugliflozina.
Sin embargo, la eficacia y seguridad de estos principios activos han de evaluarse con la práctica clínica diaria, ya que no están exentos de efectos adversos, que, en algunos casos, como la cetoacidosis diabética (CAD), son más frecuentes de lo que indican los estudios analizados, además de ser potencialmente mortales. Muchos de estos efectos adversos requieren hospitalización y de monitorización del paciente.
Por tanto, nos preguntamos, ¿Está justificado el uso de los iSGLT2 en función de su eficacia/seguridad?
Palabras clave: Inhibidores SGLT2, Diabetes Mellitus Tipo 2, Gliflozinas
Type 2 diabetes mellitus (DM2) is a disease that affects the metabolism of carbohydrates, lipids and proteins, is chronic and progressive that is accompanied by a multitude of manifestations that affect the main organs, especially the kidney, heart. Also affecting various tissues and organs other than those already mentioned. These alterations can be serious and even fatal.
We can consider that DM 2 is becoming a public health epidemic worldwide, being related to microvascular and macrovascular complications that are associated with high cardiovascular morbidity and mortality.
Both DM 2 and Heart Failure (HF) have a high prevalence among the population. This prevalence increases as the age of patients increases.
Healthy lifestyle habits and adequate physical exercise can prevent the onset of T2DM. On the contrary, poor eating habits, sedentary lifestyle and obesity can be triggers of it.
Once T2DM is diagnosed, first-line treatment is done with the oral antidiabetic drug, metformin, as long as it is indicated and tolerated by the patient.
The objective is to investigate drugs that are able to adequately regulate blood glucose levels, but at the same time are capable of producing protective effects on organs that can be harmed, above all, that produce beneficial effects on the heart and metabolism in general.
Therefore, in this work of bibliographic review we are going to study the inhibitors of the sodium-glucose cotransporter (iSGLT2), which will act at the level of the renal tubules preventing glucose from being reabsorbed and passing back into the blood, causing, in this way, an increase in urine glucose levels. All this will produce a significant improvement in blood glucose levels and as a consequence there will be weight loss, a reduction in blood pressure, among other benefits.
The fact of these drugs to inhibit the reabsorption of glucose will produce a series of effects such as an increase in the formation of glycogen, an increase in the formation of ketone bodies, a caloric deficit that translates into weight loss and an increase in the sensitivity of cells to insulin.
With respect to the cardioprotective effect, this is due to the fact that they produce hypotension, and a decrease in filling pressures.
The great advantage of these drugs is that their action will not depend on the stage in which the DM2 is, since all these actions do not depend on the levels of insulin secreted by the pancreas. The action of the inhibitors of the sodium-glucose cotransporter SGLT2, at no time, will be related to the levels of the hormone insulin present in the patient, which is a great advantage, because we can use these drugs at any time of the disease.
Likewise, they are able to reduce endothelial dysfunction, inflammation and oxidative stress, which significantly improves their cardiometabolic profile.
We are going to cite the studies and metanalysis that have been carried out until 2022, and we will see how the treatment in DM2 and Heart Failure (HF) is evolving, with these new active ingredients.
Specifically, we will study the 4 active ingredients that are currently being marketed in Europe, namely dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin and ertugliflozin.
However, the efficacy and safety of these active ingredients must be evaluated with daily clinical practice, since they are not exempt from adverse effects, which, in some cases, such as diabetic ketoacidosis (DKA), are more frequent than the studies analyzed say, in addition to being life-threatening. Many of these side effects require hospitalisation and patient monitoring.
Therefore, we ask ourselves, is the use of ISGLT2 justified based on their efficacy/safety?
Keywords: SGLT2 inhibitors, Type 2 diabetes mellitus, Gliflozins
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Diabetes Mellitus (DM): Es una enfermedad que afecta al metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas, de carácter crónico y que es como consecuencia de que el páncreas no es capaz de secretar la insulina necesaria para hacer que la glucosa pase a las células o bien que nuestro organismo sea incapaz de utilizar dicha hormona de forma efectiva. (1).
Puede ser de varios tipos la DM 1, DM 2 y la DM Gestacional. En la DM 1, lo que se produce es que las células Beta del páncreas son incapaces de secretar insulina, de ahí, que a la glucosa le sea imposible pasar de la sangre a las células para ejercer su función metabólica adecuada. Por consiguiente, el tratamiento de la DM1 se realizará suministrando insulina por vía subcutánea. Sin embargo, en la DM2 que representa a más del 95% de todos los casos de DM, se produce por una utilización ineficaz de la insulina por el organismo, es decir, existe una cierta cantidad de insulina, pero no la suficiente como para pasar toda la glucosa de la sangre a las células, o incluso en algunos casos la insulina está en concentraciones adecuadas, ocurriendo que existe una cierta resistencia de los receptores celulares a esta hormona. La DM Gestacional se manifiesta durante el embarazo. La DM Gestacional suele ser transitoria, es decir, dura mientras la mujer está embarazada, produciendo elevaciones transitorias de glucosa en sangre. (1)
Lo más normal es que la DM 2 solo se viera en adultos, pero en la actualidad se ve cada vez con más frecuencia en niños. (1)
La DM 2 ha ido creciendo a lo largo de los años de forma alarmante, así, por ejemplo, en el año 1980 la OMS cifraba el número de diabéticos en el mundo en 108 millones. Pues bien, transcurridos 34 años, la cifra se ha disparado hasta los 422 millones, observándose una ralentización de la prevalencia en los países más desarrollados; pero aumentando la prevalencia de forma alarmante en los países subdesarrollados y en los que están en vías de desarrollo. (1)
La DM 2 es una enfermedad crónica que produce con el tiempo graves secuelas del organismo y, que, además, provoca un gasto desmesurado a los Sistemas Sanitarios de los Países. Entre estas secuelas podemos citar la retinopatía diabética, la insuficiencia renal, el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, neuropatías y amputación de los miembros inferiores. (1)
En los últimos 19 años se ha producido un incremento, aproximadamente del 3% en las tasas de mortalidad producidas por la diabetes, sobre todo, producidas por sus complicaciones o secuelas, como, por ejemplo, tanto la diabetes como la nefropatía diabética han producido dos millones de muertes. De todos los casos de diabetes alrededor del 20% de esos casos mueren por enfermedad cardiovascular (1).
Sin embargo, el incremento en el número de muertes producidas por la diabetes en los países subdesarrollados y en vías de desarrollo ha sido, aproximadamente, del 13%. (1)
Siguiendo con los datos que nos proporciona la OMS, podemos citar que aproximadamente, el 8,5% de la población mundial se podía considerar diabética; pero, además, hay que tener en cuenta que existen un gran número de personas que ya son diabéticos, sin saberlo, puesto que no han sido diagnosticadas. (1)
Factores como el sobrepeso y la obesidad junto con el sedentarismo de las sociedades actuales están provocando un aumento desmesurado de la prevalencia de la diabetes, lo que la está convirtiendo en una auténtica epidemia del siglo XXI.
En cuanto a los datos de diabéticos a nivel nacional, vamos a citar el estudio di@bet.es, según el cual en España esta enfermedad afectaría de forma directa, es decir, casos diagnosticados a casi seis millones de personas, afectando más al sexo masculino que al sexo femenino. Otro dato a tener en cuenta, es que aproximadamente 14% de los españoles mayores de 18 años son diabéticos diagnosticados. Sobre todo, lo que realmente tiene enorme importancia y es muy preocupante es que hay una gran proporción de individuos que desconocen que tienen DM 2. (2)
Con respecto al gasto que conlleva la diabetes a nivel nacional, podemos decir que dicho gasto es de 5.809 millones de euros/año. Si los datos los tomamos por paciente, podemos afirmar que un diabético bien controlado, es decir, con niveles de glucosa en sangre normales y sin la aparición de complicaciones, cuesta al Sistema Sanitario Español, alrededor de 883 euros/año/paciente. (2)
Pero, sin embargo, si el paciente presenta un mal control de la glucosa en sangre y tiene algún tipo de complicación de la enfermedad, entonces el gasto se dispara a 2.133 euros/año/paciente/paciente. (2)
De ahí que actualmente el objetivo prioritario es obtener nuevos fármacos que sean capaces de mantener un buen control glucémico de los pacientes, que sean capaces de evitar las graves complicaciones que produce la DM2 y, como no, reducir el gasto desmesurado que supone el tratamiento de la DM2 para el Sistema Sanitario Español.
Como puede observarse en la tabla 1, los datos en España, son aún más preocupantes que en el resto del mundo, pues hay unos índices de prevalencia de la enfermedad demasiados altos. Pero, sobre todo, destacar el elevadísimo número de individuos con obesidad, pues serán futuros candidatos a padecer la enfermedad, si es que ya no la tienen. También se puede considera como datos muy elevados los referentes al número de individuos que se supone que aún no conocen que son diabéticos. (2)
Tabla 1: Datos de prevalencia en tanto por ciento de la DM2. Tabla tomada del Estudio Di@bet.es.(2)
Hay bastantes estudios que nos permiten afirmar que la aparición de la DM 2 puede retrasarse con una buena actividad física y una buena alimentación saludable. Así, por ejemplo, para prevenir la DM2 los estilos de vida saludable consisten en aplicar una buena dieta mediterránea de tipo hipocalórica, si es que el paciente tiene sobrepeso u obesidad, hacer ejercicio físico de forma habitual, al menos 150 min a la semana y evitar el consumo de tabaco, alcohol y otras sustancias tóxicas, junto con un adecuado descanso.
La DM 2 es una enfermedad que afecta al metabolismo tanto de hidratos de carbono como de lípidos y proteínas, además es crónica y de carácter progresivo y a medida que avanza la enfermedad se va produciendo una progresiva reducción de la cantidad de insulina secretada por el páncreas. Sin embargo, en sus estadios primigenios lo que ocurre es una resistencia a la insulina.
En general, tanto el hígado, como el tejido adiposo y el tejido muscular se van haciendo cada vez más resistentes o menos receptivos a la acción de la hormona insulina, por lo tanto, a medida que transcurre la enfermedad estos tejidos van a ir necesitando mayor cantidad de insulina. Cantidad que ya no puede ser suministrada por las células beta del páncreas para poder compensar esos niveles altos de glucosa en sangre.
En resumen, en el caso de la DM 2 lo que ocurre es que hay menos cantidad de la necesaria de insulina para mantener los niveles adecuados de glucosa en sangre; pero además existe una resistencia de los receptores celulares hacía la insulina, y al mismo tiempo hay una superproducción de glucosa por el hígado, lo que provoca un metabolismo anormal del tejido adiposo, degradando TG (triglicéridos) que por lipolisis darán ácidos grasos y estos por beta oxidación darán Acetil-CoA, que se condensará con el Oxalacetato para entrar en el ciclo de Krebs y producir FADH2, NADPH+H+ y NADH+H+. Estos tres compuestos pasarán a la cadena respiratoria y producirán O2. De ahí, que sea tan importante buscar nuevas líneas terapéuticas que disminuyan las comorbilidades y mortalidades de esta enfermedad, y a su vez, se intentar reducir los costes que conlleva.
La diabetes mellitus está relacionada con la hormona insulina. Se trata de una proteína compuesta de 51 aminoácidos (aa) dispuesta en dos cadenas (cadena A de 20 aminoácidos y la cadena B de 31 aminoácidos), unidas mediante puentes disulfuro. Su estructura es de tipo helicoidal. (3)
La insulina, previamente, existe en forma de preproinsulina. Esta preproinsulina se forma en el retículo endoplasmático rugoso, para posteriormente convertirse en proinsulina, que es una proteína larga compuesta de una sola cadena, producida en el retículo endoplasmático de las células beta del páncreas, en donde es doblada y donde se produce la oxidación de los puentes disulfuros. A continuación, es transportada al Aparato de Golgi, donde sufrirá un proceso de maduración, para posteriormente poder ser almacenada en forma de gránulos y, por último, sufrir un proceso de hidrolisis para formar insulina. (3)
La liberación de la insulina fuera de las células beta del páncreas se realiza mediante un proceso llamado exocitosis de forma lenta y constante. Esta velocidad de liberación va a depender de los estímulos que sufran, así, principalmente, aumenta su velocidad de liberación en función de la cantidad de glucosa, de manosa, de aminoácidos como leucina y arginina, de hormonas como el polipéptido similar al glucagón 1 (GLP-1), el glucagón, la colecistoquinina, las concentraciones elevadas de ácidos grasos y de la actividad simpática adrenérgica (3).
Otras acciones que podemos citar de la insulina, independientemente de reducir los niveles de glucosa en sangre, es que es capaz de estimular la formación de lípidos, disminuye la hidrolisis de lípidos, es capaz de producir un aumento del transporte de aminoácidos a la célula y, por último, va a favorecer de forma directa o va a estimular el crecimiento.
El tratamiento farmacológico de la DM 2 se lleva haciendo desde hace muchos años con los antidiabéticos orales (ADOs). Los tratamientos con ADOs, suelen ser efectivos y eficaces en la DM2 durante algunos años, es decir, son capaces de regular satisfactoriamente los niveles de glucosa en sangre, pero a medida que van pasando los años, junto con la evolución de la enfermedad, son incapaces de mantener un control glucémico adecuado. Es muy difícil, que los ADOs tradicionales mantengan un buen control de la glucosa a largo plazo (4).
Los antidiabéticos orales tradicionales producen, generalmente, hipoglucemia y aumento de peso. La hipoglucemia es un efecto indeseado por sus repercusiones referentes a la falta de riego sanguíneo (isquemia) y, por tanto, producen un aumento de la mortalidad de los pacientes con DM2. El aumento de peso trae consigo el hecho de provocar obesidad. La obesidad es un factor clave que provoca, a su vez, resistencia a la insulina, aumentando, de esta forma, los niveles de glucosa en sangre y empeorando, por tanto, la DM2. (4)
Según la Fundación Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria (redGDPS) se establece un algoritmo que sirve de guía a los clínicos para instaurar un adecuado tratamiento de la DM 2, Dicho algoritmo se publicó en 2014 y fue revisado en 2017. (5):
Figura 1. Tomada de la Fundación redGDPS. ADNI: antidiabético no insulínico; arGLP1: análogo de los receptores del péptido similar al glucagón; CAC: cociente albumina/creatinina; CV: cardiovascular; FG: filtrado glomerular; GME. Glucemia media estimada;HbA1c:Hemoglobina glicosilada; iDDP4:inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4; ISGLT2;Met:metformina;Pio:pioglitazona y Repa: repaglidina(5)
No obstante y antes de profundizar en el tratamiento de la DM 2 con las gliflozinas, vamos a realizar un somero repaso de las características principales en cuanto a beneficios, efectos adversos y recomendaciones de uso de los fármacos antidiabéticos orales que se utilizan actualmente, excluyendo a los distintos tipos de insulina y siguiendo las recomendaciones del Servicio de Promoción del Uso Racional del Medicamento, perteneciente a la Subdirección de Farmacia y Prestaciones del Servicio Andaluz de Salud (6):
Metformina
Sulfonilureas: primera generación (Cloropeopamida, Tolazamida, Acetohexamida y Tolbutamida). De segunda generación (Glibenclamida, Gliburida, Glipizida, Gliclazida y Glimepiride)
Glinidas: repaglinida y nateglinida
Pioglitazona: Son tiazolidindionas. Incluye, también a la rosiglitazona
iDDP-4: (inhibidores de la Dipeptidilpeptidasa-4) (sitagliptina, linagliptina, saxagliptina y vildagliptina)
iSGLT-2: Dapagliflozina, Canagliflozina, Empagliflozina y Ertugliflozina
arGLP-1: Dulaglutida, Exenatida, Semaglutida, Liraglutida y Lixisenatida
Mantener los niveles adecuados de glucosa en sangre, va a traer consigo que podamos evitar las complicaciones macro y microvasculares y como consecuencia se va a producir una reducción en la mortalidad de estos pacientes, así como reducir de manera considerable los costes que conlleva la patología. En la DM 2 habrá que evitar las descompensaciones agudas (hiperglucemias muy altas e hipoglucemias muy bajas), prevenir o retrasar, en la medida de lo posible, la aparición de las complicaciones de la enfermedad, para reducir, de esta manera, la mortalidad y poder proporcionar la mejor calidad de vida posible a los pacientes. Durante las primeras fases de la enfermedad, el control glucémico debe de ser lo más estricto posible con la finalidad de disminuir la morbimortalidad. Sin embargo, en las fases más avanzadas de la enfermedad o en personas mayores con un tiempo de vida más limitado, hay que mantener un control glucémico menos estricto. (6)
El parámetro que vamos a medir en primera instancia es la HbA1c, que es la que nos va a orientar para saber si el tratamiento está siendo correcto. Esta HbA1c tendrá que modificarse con el tiempo adaptándose a la situación del paciente. De forma general, podemos afirmar que deberían establecerse unos niveles de Hb1Ac por debajo del 7%, pero persiguiendo, incluso, objetivos más estrictos como tener la Hb1Ac <6.5% en personas de menor edad, siempre y cuando esto no conlleve hipoglucemias ni aumento de peso (6).
Sin embargo, en personas de mayor edad, que tengan múltiples complicaciones asociadas, con esperanza de vida más limitada, y con evolución avanzada de la diabetes, los niveles de Hb1Ac deben de ser menos estrictos (<8-8.5%) (6).
En cuanto al control glucémico individualizado, que es el más factible, el objetivo es obtener valores comprendidos entre 80-130 mg/dL, en ayunas y niveles de glucemia <180 mg/dL posprandial (2 horas después de las comidas). Otros parámetros a tener en cuenta, como objetivos del control glucémico son el perfil lipídico: (colesterol total <185 mg/dL, LDL <100 mg/dL, HDL >45 mg/dL en hombres y > 55 mg/dL en mujeres, Triglicéridos <150 mg/dL), presión arterial entre 130/80 mmHg, e IMC<27 Kg/m2 (7).
En la siguiente tabla podemos observar los valores objetivos de HbA1c en función de la edad y de la presencia de complicaciones o comorbilidades. Según la American Diabetes Association (ADA) es preferible obtener un objetivo de tipo individualizado.
Tabla 2: Tomada de la Fundación redGDPS. 28/11/2018 (5)
Sin embargo, todos estos valores de HbA1c habrá que supeditarlos a la aparición o no de hiperglucemias e hipoglucemias que sean percibidas por el paciente, es decir, sintomáticas.
Se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica del uso de los iSGLT2, por su cada vez mayor uso en el tratamiento de la DM2 y de la Insuficiencia Cardiaca (IC). Hemos tratado de ver si estos fármacos, inhibidores del cotransportador sodio-glucosa, son realmente efectivos en la DM2 y en la Insuficiencia Cardiaca (IC) y si presentan un buen perfil de seguridad. En concreto nos vamos a fijarnos en los cuatro fármacos que actualmente están aprobados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) (dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina y ertugliflozina).
En primer lugar, se ha realizado una búsqueda sistemática de información actual, que nos permita saber en qué situación se encuentra hoy en día la investigación y la práctica médica de las gliflozinas en el tratamiento de la DM2 y de la Insuficiencia Cardiaca.
De esta forma, se han seleccionado las fuentes de información, primarias y secundarias cumpliendo todos los requisitos del rigor científico.
Principalmente, toda la bibliografía consultada data del año 2017 en adelante, excepto algunas referencias que teníamos que hacer obligatoriamente, pues se referían a los primeros estudios del 2010 y 2014 de los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa SGLT2 y llevando a cabo una actualización permanente de las búsquedas, debido a la gran cantidad de literatura científica que está saliendo sobre estos fármacos.
Las fuentes que hemos usado, entre otras, son libros, revistas biomédicas y científicas, bases de datos, guías clínicas, metanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos y, por supuesto, páginas web. Se han incluido solamente artículos en lengua inglesa y española.
En la primera búsqueda que hicimos, en Google académico y utilizando el descriptor “Gliflozinas” hemos obtenido 143 resultados. De estos, hemos seleccionados aquellos que están acotados en el tiempo desde 2017 en adelante, que son de acceso gratuito a nivel mundial y hemos obtenido un total de 96 resultados. Con el descriptor “Dapagliflozina” hemos encontrado 829 resultados, acotados a los años anteriormente citados. Con el descriptor Canagliflozina, hemos obtenido 606 resultados, también referidos a los años 2017 en adelante. Al usar el descriptor “Empagliflozina” hemos obtenido 875 resultados, y usando los mismos filtros que en los casos anteriores.
Estos números de búsquedas se han visto reducidos a 65, cuando hemos incorporado a la búsqueda los filtros de “texto completo”, “metanálisis” y “revisión”.
Las fuentes de información utilizadas para la búsqueda han sido: PUBMED, Medline, Google Académico, CUIDEN, SciELO, embase (Elsevier), Cochrane, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, Servicio de Promoción de Uso Racional del Medicamento perteneciente a la Subdirección de Farmacia y Prestaciones del Servicio Andaluz de Salud, revistas y páginas web, como la de la OMS, entre otras.
En PubMed, con el descriptor Dapagliflozina y utilizando los filtros “texto completo gratis”, texto completo, “metanálisis” y en un periodo de 5 años, obtuvimos 37 resultados. Con el descriptor canagliflozina y utilizando los mismos filtros hemos obtenido 23 resultados. Y por último con el descriptor empagliflozina y usando los mismos filtros hemos obtenido 25 resultados.
En SciELO, utilizando como descriptor dapagliflozina y con los mismos filtros usados en PubMed, obtuvimos 7 resultados. Con Canagliflozina obtuvimos 3 resultados y con el descriptor empagliflozina obtuvimos 11 resultados.
Se utilizaron las palabras clave “Heart Failure”, “Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors”, dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina y gliflozinas.
Actualmente se comercializan cuatro gliflozinas, en Europa: Dapagliflozina, Canagliflozina, Empagliflozina y a partir del 2019 se comercializa la Ertugliflozina. Los cuatro principios activos han demostrado su eficacia como antidiabéticos tanto en monoterapia como en combinación con otros antidiabéticos.
Las gliflozinas se han obtenido a partir de la florizina (se trata de una dihidrochalcona) que se encuentra en el manzano y cuyo efecto es producir un aumento de la excreción urinaria de la glucosa. Las gliflozinas actuales derivan de la C-Glucosilación (adición de un glúcido a otra molécula) de la florizina, lo que le confiere resistencia a la actividad de las β-Glucosidasas, produciendo, así, un aumento de su vida media. Estos fármacos varían en su grado de selectividad por SGLT2 frente SGLT1, desde 260:1 para Canagliflozina, hasta 2700:1 para Empagliflozina (8).
Hoy en día se están estudiando otras gliflozinas que presentan acciones que tienen actividad SGLT-2 menos potente frente a la actividad SGLT-1. Así podemos citar la molécula GSK-1614235 que se encuentra en estudios clínicos de fase 1 (8).
Otros principios activos derivados de las gliflozinas son: sotagliflozina (con una relación 20:1). En un metanálisis de 6 ensayos controlados y aleatorizados, la sotagliflozina obtuvo menores niveles de HbA1C, glucemia en ayuno, glucemia posprandial (a las 2 horas después de la comida); además de reducir la presión arterial sistólica y la albuminuria, e inclusive la incidencia de hipoglicemia. Sin embargo, la sotagliflozina produce una mayor incidencia en algunas reacciones adversas (RAM) como es el caso de la cetoacidosis diabética, las infecciones urinarias, las hipovolemias, aparte de producir efectos gastrointestinales como diarreas. (8).
La sotagliflozina se utiliza conjuntamente con la insulina a dosis de 200 mg. Fue aprobada en Europa en el año 2019, pero la Food and Drug Administration (FDA) aún no la tiene aprobada. Está indicada para pacientes con Diabetes Mellitus tipo I. Si es bien tolerada por el paciente se puede incrementar la dosis hasta los 400 mg una vez al día (9).
Otras gliflozinas que se están desarrollando actualmente son la licogliflozina, la LX2761 (parece ser un inhibidor selectivo del SGLT-1), Ipragliflozina, Luseogliflozina, Tofogliflozina y la Mizagliflozina. Todas ellas en fase de estudio, y resultando que canagliflozina, Ipragliflozina y sotagliflozina son inhibidores tanto de SGLT1 como SGLT2.
Parece ser que esta familia de fármacos inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (SGLT2) se están desarrollando a gran velocidad, después de comprobar sus efectos positivos sobre la DM2 y la Insuficiencia Cardiaca (IC), aparte de sus beneficios renales positivos.
Florizina
Dapagliflozina
Canagliflozina
Empagliflozina
Ertugliflozina
A nivel renal y en condiciones normales la homeostasia de la glucosa se realiza de la siguiente manera: La glucosa es filtrada en el glomérulo renal y de ahí es reabsorbida inmediatamente en los túbulos proximales (TP), para volver a pasar a sangre de tal forma que, al ser una fuente principal de energía, lo que consigue el organismo es que ésta no se pierda por orina. Pues bien, es en este paso en donde actúan los SGLT2 y los SGLT1, es decir, el cotransportador de sodio-glucosa hace que toda la glucosa filtrada sea de nuevo reabsorbida y pasada a sangre. Esta acción también está mediada por los transportadores GLUT 2 que actúan en el espacio intercelular. Los SGLT2 son capaces por sí solos de reabsorber el noventa por ciento de la glucosa mientras que el diez por ciento restantes lo hacen los SGLT1. La inhibición de estos trasportadores lo que provoca es que la glucosa no sea reabsorbida de nuevo, pasando directamente a orina. (10)
Los iSGLT2 son inhibidores que actúan de forma competitiva, son reversibles y, además, son selectivos, pues solamente actúan a nivel de los receptores SGLT2. Pero, es más, su acción es totalmente independiente de los niveles de insulina existentes, ni tampoco, dependen de la fase en el que se encuentre la DM 2. Se trata de un transportador de gran capacidad y de baja afinidad. (11)
