https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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La Miopatía Nemalínica (NM) es una miopatía congénita no distrófica caracterizada por la presencia cuerpos nemalínicos o bastones en el citoplasma. Forma parte de las miopatías congénitas más comunes. Tiene un origen genético en el que están implicados doce genes diferentes. Las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas tanto en gravedad como en el inicio de los síntomas.
Los estudios sobre la función respiratoria en NM afirman que, en todas sus formas, la debilidad de los músculos respiratorios debe considerarse un riesgo importante para el paciente. Por eso es necesario un seguimiento y tratamiento precoz, de acuerdo con las pautas internacionales establecidas.
En la NM, la fisioterapia respiratoria es de vital importancia, ya que facilita el mantenimiento de la función pulmonar y reduce la incidencia de infecciones respiratorias. Por eso es imprescindible un adecuado conocimiento de la función ventilatoria de estos pacientes así como una valoración inicial ajustada. Todo ello permite poner en marcha diferentes herramientas de fisioterapia como son las técnicas de limpieza de las vías aéreas proximales y distales del sistema respiratorio, el apoyo a través de sistemas de soporte ventilatorio y la realización de ejercicios respiratorios adecuados para el manejo de este tipo de patología.
Palabras clave: Miopatía Nemalínica, fisioterapia respiratoria, miopatía congénita.
Nemaline Myopathy (NM) is a non-dystrophic congenital myopathy characterized by the presence of nemaline bodies in the cytoplasm. It is ona of the most common congenital myopathies. It has a genetic origin in which twelve different genes are involved. Clinical manifestations are very heterogeneous both in severity and in the onset of symptoms.
Respiratory function is impared in all forms of NM. Respiratory muscle weakness should be considered a significant risk to the patient. For this reason, early monitoring and treatment is necessary, in accordance with established international guidelines.
In NM, respiratory physiotherapy is of vital importance, since it facilitates the maintenance of lung function and reduces the incidence of respiratory infections. For this reason, adequate knowledge of the ventilatory function of these patients is essential, as well as an adjusted initial assessment. All of this makes it possible to implement different physiotherapy tools such as cleaning techniques for the proximal and distal airways of the respiratory system, ventilatory support systems and respiratory exercises. All of this for an optimun management of this pathology.
Keywords: Nemaline myopathy, respiratory physiotherapy, congenital myopathy.
La Miopatía Nemalínica (NM) se trata de una miopatía congénita no distrófica que se caracteriza por la presencia de inclusiones citoplasmáticas llamadas cuerpos nemalínicos o bastones. Forma parte de las miopatías congénitas más comunes. Estas miopatías tienen un origen genético en el que están implicados al menos doce genes diferentes y son muy heterogéneas en cuenta a su gravedad e inicio.
Las enfermedades neuromusculares (ENM), ya sean de origen genético o adquirido, se clasifican según la localización de la lesión en la unidad motora. De esta forma la lesión puede encontrarse en las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal como es en el caso enfermedades como la Atrofia Muscular Espinal (AME), la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), o la Poliomelitis. Otras enfermedades tienen su localización en la raíz nerviosa o en el nervio periférico como en el caso de las Polineuropatías sensitivo-motoras hereditarias, o las poliradiculopatías adquiridas. Pero la lesión también puede darse en unión mioneural como en los casos de Síndromes Miasténicos Congénitos, Miastenia gravis, o del Botulismo. Por último, también podemos encontrar la lesión en la propia fibra muscular, como en los casos de las distrofias musculares o de las miopatías. En estos casos, suelen presentarse durante la infancia ya que predominan las de origen genético, siendo la más frecuente la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y amiotrofia espinal progresiva (SMA).
Ilustración 1: Clasificación de las enfermedades neuromusculares en función de la localización de la lesión en la unidad motora.(Barros et al. 2018).
En el caso de la NM podemos encontrar formas de la enfermedad más tempranas de inicio prenatal, y formas más leves con inicio en la infancia o incluso en la edad adulta. En general el término “miopatía Nemalínica” se aplica al grupo de trastornos musculares que se presenta al nacer o en la primar infancia con hipotonía y debilidad muscular, aunque también existen casos de inicio en adultos, muchos de ellos asociados a origen autoinmune o asociados al VIH. Como se verá más adelante, existe un espectro de fenotipos muy amplio, así como múltiples alteraciones genéticas y variabilidad de características anatomopatológicas. Sin embargo, afecta por igual a ambos sexos no se observa prevalencia en ningún sexo.
Ilustración 2. Fibra muscular y sus diferentes componentes. Entre paréntesis se encuentran las miopatías congénitas asociadas a defectos en las diferentes subestructuras musculares. Se ve cómo la Miopatía Nemalínica afecta al filamento fino. (Huang, Bi, and Yang 2021).
Se han realizado diferentes estudios que analizan la prevalencia de la miopatía congénita y de manera específica la miopatía nemalínica. La prevalencia de la miopatía nemalínica en los estudios varió de 0,14 a 0,26 por 100 000 en el grupo de "todos" y de 0,08 a 0,56 por 100 000 en el grupo de "niños". Existen también cuatro estudios en poblaciones de todas las edades; la estimación combinada general de la prevalencia fue de 0,20 (IC 95 %, 0,10–0,35) por 100 000. Los modelos de efectos aleatorios en los metaanálisis realizados no mostraron heterogeneidad estadísticamente significativa (I 2 = 0%, p = 0,65). Otros cuatro estudios se realizaron en poblaciones infantiles; la prevalencia general fue de 0,22 (IC 95 %, 0,03–0,40) por 100 000. Atendiendo a demás a la clasificación anatomopatológica encontramos también estudios que analizan la prevalencia de unas y otras. Se observa por ejemplo que la miopatía central varió de 0,23 a 0,71 por 100 000 en el grupo de "todos" y de 0,08 a 1,23 por 100 000 en el grupo de "niños". La miopatía centro nuclear tiene una prevalencia que varía de 0,02 a 0,28 por 100 000 en el grupo de "todos" y de 0,25 a 0,66 por 100 000 en el grupo de "niños". De todos estos estudios se extrae una mayor prevalencia en niños que en adultos, ya que los niños con miopatía congénita pueden no sobrevivir más allá de la edad pediátrica.
En cuanto a la geodistribución, es importante resaltar que las miopatías nemalínicas ocurren en todo el mundo. Sin embargo, algunas mutaciones se manifiestan en determinadas regiones o colectivos. Por ejemplo, existe un subtipo en personas de ascendencia judía con una distribución mundial como es el caso de la deleción de todo el exón 55 de NEB. Otras mutaciones como la del TNNT1 E180X en el exón 11 es más frecuente en la población Amish. También se han identificado probables mutaciones fundadoras en TPM3 en la población turca, en KLHL40 en las poblaciones japonesa, kurda y turca, mutaciones en ACTA1 en la población pakistaní, en KBTBD13 en los Países Bajos de los Países Bajos y Bélgica, tres mutaciones en NEB en la población finlandesa y mutaciones en LMOD3 en poblaciones alemanas y austriacas. Existe además una tipología específica de la población Amish. Por lo tanto, podemos distinguir diferentes orígenes étnicos asociados a variantes proteicas como son: Amish de la Antigua Orden, holandés (dos variantes), hispánico, palestino e iraní. siendo las mutaciones NEB y ACTA1 las más prevalentes en todo el mundo
Los tipos de NM pueden estudiarse en función del estudio histopatológico, del análisis genético, o de la presentación clínica.
De manera clásica, la clasificación ha estado orientada histopatológicamente y, aunque tiende a ser reemplazada por el diagnóstico genético, aún se usa en algunos contextos. De esta forma, atendiendo a la histopatología, la miopatía congénita puede dividirse en
Ilustración 3 Ejemplo de diferentes presentaciones de cuerpos nemalínicos en la biopsia de pacientes con Miopatía Nemalínica(Sewry et al. 2019).
Al ser una patología congénita la primera diferenciación que podría realizarse es el tipo de herencia de la mutación. De esta forma podemos ver si analizamos la forma de herencia del gen, podemos diferenciar:
En este caso el alelo alterado es dominante sobre el normal y por tanto es necesaria una sola copia del gen para que se exprese la enfermedad. El gen, además, se encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas no sexuales, por lo que afecta con igual probabilidad a hijos e hijas. Cada persona afectada tiene normalmente un progenitor afectado y una probabilidad del 50% de que un hijo o hija nazca con la patología. Estos posibles resultados suceden al azar, manteniéndose la probabilidad de igual manera en cada embarazo y entre hijos e hijas.
En este caso son necesarias dos copias del gen para que se exprese la enfermedad. Por esta razón, las copias del gen alterado deben estar presentes tanto en el padre como en la madre. En este tipo de herencia, la patología no suele manifestarse en todas las generaciones, pudiendo saltarse una de ellas apareciendo por ejemplo en abuelos y nietos.
La mutación sucede de manera aislada durante la formación del óvulo o el espermatozoide. En este caso ni el padre ni la madre portan la enfermedad. Sin embargo, el niño o niña con la enfermedad, tiene el gen mutado por lo que puede transmitirlo a su descendencia.
Ilustración 4. Ejemplos de herencia posible en la Miopatía Nemalínica (Anon n.d.).
Aunque se sabe que la misma alteración genética puede dar lugar a diferente manifestación clínica, se puede establecer también una clasificación en función del gen que presenta la mutación. Hasta ahora se sabe que hay al menos 12 genes que pueden ser la causa de la NM. Lo que estos genes tienen en común es que todos codifican proteínas asociadas con la estructura o regulación del filamento delgado del sarcómero del músculo esquelético. Las más comúnmente causales son las mutaciones en NEB, que codifica la nebulina, seguida de cerca por mutaciones en ACTA1 (actina alfa del músculo esquelético). Con menos frecuencia, las mutaciones se encuentran en TPM3 y TPM2, que codifica las tropomiosinas alfa y beta, respectivamente, y el MYPN. para la miopalladina, todas las proteínas estructurales integrales del filamento delgado. TNNT1yTNNT3.
Ilustración 5.Representación esquemática de la localización sarcomérica de las proteínas correspondientes a los doce genes NM establecidos como causantes.(Laitila and Wallgren-Pettersson 2021).
Las causas genéticas de las miopatías nemalínicas se puede observar en la siguiente tabla.
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Gen |
Herencia |
Características asociadas además de los bastones de nemalina citoplasmáticos |
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ACTA1 |
de Novo AD, AR, AD |
Acumulación de actina, varillas nucleares, núcleos, núcleos + varillas, cuerpos de cebra, FTD |
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NEB |
AR, (AD) |
Miopatía distal, núcleos + bastones, FTD |
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TPM2 |
AD, de Novo AD, (AR) |
FTD, caps, artrogriposis distal, síndrome de Escobar |
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TPM3 |
AD, de Novo AD, AR |
FTD, gorras |
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KBTBD13 |
ANUNCIO |
Movimiento lento, núcleos + varillas |
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CFL-2 |
AR |
Oftalmoplejía, núcleos, acumulación de actina |
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KLHL40 |
AR |
Oftalmoplejía, varillas rectangulares con flecos |
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KLHL41 |
AR |
Sin núcleos, patología típica |
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LMOD3 |
AR |
Varillas rectangulares con flecos |
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PAIPA |
AR |
Miocardiopatía, bastones nucleares, gorras |
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TNNT1 |
AR, (AD) |
Exceso de tejido conectivo, contracturas |
|
TNNT3 |
AR |
Artrogriposis, exceso de tejido conectivo |
|
MYO18B un |
AR |
Miocardiopatía, dimorfismo, anomalía de Klippel-Feil |
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AR autosómico recesivo, AD autosómico dominante, FTD desproporción del tipo de fibra |
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Tabla 1: Causas genéticas de las NM.(Sewry et al. 2019).
En la NM vemos que se incluye un amplio espectro incluso en individuos con la misma mutación genética. Los casos más severos con presentación intraútero pueden producir acinesia fetal con artrogriposis. Sin embargo, la presentación más generalizada es la aparición de debilidad muscular generalizada, especialmente en flexores de cuello, cara y músculos proximales de las extremidades, y no aparecen contracturas (forma típica). Otras formas más leves pueden presentarse con retraso en la adquisición de hitos motores, o incluso en la edad adulta con debilidad muscular o insuficiencia respiratoria. En este caso en muchas ocasiones, se encuentran en el examen rasgos que hacen evidente la existencia previa de la patología como fascies miopática, paladar alto, lengua y boca pequeña, costillas delgadas. En otros puede deberse a causas no genéticas. En general la afectación cardiaca es rara, a menos que la insuficiencia respiratoria no tratada conduzca a cor pulmonare.
Con todo ello encontramos una nueva clasificación más actualizada y de uso generalizado:
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Tipo de miopatía |
Características clínicas |
Genes causantes |
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NM grave |
Inicio intrauterino que incluye al menos una de las siguientes características -contracturas mayores de articulaciones grandes - fracturas - ausencia de esfuerzo respiratorio - ausencia de movimientos |
ACTA1, NEB, LMOD3, KLHL40, KLHL41, RYR1, TNNT3, TPM2, TPM3 |
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NM típico o congénita |
Inicio perinatal Hitos motores retrasados pero alcanzados |
NEB, ACTA1, CFL2, |
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NM leve |
Inicio infantil o juvenil |
ACTA1, NEB, TPM2, TPM3, KBTBD13, MYPN, mutaciones dominantes o, a veces, recesivas enTNNT1 |
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Distal NM |
Presentación con debilidad distal solamente (o principalmente) Presentación con artrogriposis distal también posible |
NEB, ACTA1, TNNT3, TPM2, |
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NM de inicio infantil con lentitud |
Lentitud característica de los movimientos |
KBTBD13 |
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TNNT1 recesivo (ex Amish) NM |
Curso progresivo Inmovilidad torácica Enfermedad pulmonar restrictiva Fibrosis endomisial temprana |
Mutaciones recesivas enTNNT1 |
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TNNT1 recesivo (ex Amish) NM |
Curso progresivo Inmovilidad torácica Enfermedad pulmonar restrictiva Fibrosis endomisial temprana |
Mutaciones recesivas enTNNT1 |
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Otras formas (inusuales) |
Distribución inusual de la debilidad |
ACTA1, NEB, RYR1, TPM2, TPM3, MYPN, CFL2, RYR1, MYO18B?, ADSSL? |
Tabla 2 clasificación actual. Adaptado de (Laitila and Wallgren-Pettersson 2021).
En cuanto al diagnóstico médico se basa en un enfoque multidisciplinar, ya que la NM se diagnostica a través de las manifestaciones clínicas y la exploración física, la biopsia muscular con hallazgos de cuerpos nemalínicos, estudios neurofisiológicos, resonancia magnética muscular de cuerpo entero y estudio genético.
En el análisis histopatológico se observan bastones o varillas de nemalina que se tiñen de rojo con la técnica tricrómica de Gömöri modificada. Estos bastones pueden resultar del estrés metabólico por el agotamiento del trifosfato de adenosina. Estos bastones ya se descubrieron en las décadas de 1950 y 1960. Se considera que las varillas se derivan de las líneas Z muscular, y tienen una estructura reticular similar. Aunque no está claro cómo se forman los bastones, se cree que el reordenamiento miofibrilar da lugar a varias anomalías y el estrés metabólico. Se sabe también que no hay correlación aparente entre la gravedad clínica y el número de bastones encontrados. Además de mostrar las típicas varillas nemalínicas, se pueden encontrar en las biopsias fibras hipotróficas en lugar de atróficas. E incluso fibras hipertróficas. Pero no aparece evidencia de degeneración de miofibrillas, agrupaciones de tipo de fibras o inflamación Sin embargo, la necrosis y la regeneración de las fibras musculares no suele ser característica de la NM, además, la fibrosis rara vez se observa, salvo en pacientes con mutación del gen TNNT1 en la que sí puede ser ocasionalmente extensa Aunque el estudio genético es importante en el diagnóstico, se ha hecho evidente que la debilidad muscular causada por mutaciones en los genes causantes de NM no siempre va acompañada de cuerpos de nemalina en la biopsia, alternativamente que la biopsia muscular puede mostrar otras características distintivas además de los cuerpos de nemalina, como núcleos o tapas. Además, aunque la mayoría de los pacientes muestran un predominio de fibras musculares pequeñas y lentas, esto no es consistente.
Es importante resaltar que el diagnóstico genético se ve dificultado por diferentes motivos, como la existencia de un elevado número de genes responsables, la baja incidencia de la patología, la heterogeneidad feno-genotípica y el tamaño y complejidad de alguno de los genes implicados. En general, como hemos visto anteriormente, se sabe que los genes que más frecuentemente se afectan son el ACTA1 y NEB. Pero existen otra gran cantidad de genes implicados como son el TPM2, TPM3, KBTBD13, CFL-2, KLHL40, KLHL41, LMOD3, PAIPA, TNNT1, TNNT3, MYO18B.
El espectro de fenotipos clínicos de miopatías nemalínicas es amplio, incluso en individuos con mutaciones en el mismo gen o en la misma familia. Abarca desde neonatos con enfermedad grave y aparición en el útero, a veces con acinesia fetal, hasta formas leves de inicio en la infancia. por eso es imprescindible un buen análisis clínico de cada paciente y conocer no sólo la historia natural de la enfermedad sino qué valores son los que generalmente más se afectan y cómo monitorizarlos. Otros datos relevantes es que los signos de distrofia generalmente están ausentes y las concentraciones séricas de creatinquinasa son en su mayoría normales o sólo ligeramente elevadas
Por lo que respecta al análisis de la sintomatología clínica, lo primero que nos planteamos es el conocimiento de la historia natural de la NM. Uno de los estudios más relevante es uno realizado sobre la población Amish Old Order en comparación con otras cohortes clínicas. Este grupo poblacional, debido a sus creencias fundamentales, rechaza la hospitalización, alimentación con gastrostomía y ventilación mecánica para sus hijos con NM. Por tanto, en esta población se puede observar la historia natural de la enfermedad. De manera general sin intervención médica, las condiciones la atrofia muscular y la rigidez proximal progresan rápidamente durante el primer año de vida y culminan en la muerte por debilidad muscular respiratoria y deformidad torácica asfixiante.
En general se encuentran:
