Revistas / NPunto Volumen IV. Número 44. Noviembre 2021 / INTERACCIÓN ENTRE LOS NUTRIENTES DE LA DIETA Y EL GENOMA, Y SU EFECTO SOBRE EL RIESGO DE DIABETES TIPO 2

---

---

INTERACCIÓN ENTRE LOS NUTRIENTES DE LA DIETA Y EL GENOMA, Y SU EFECTO SOBRE EL RIESGO DE DIABETES TIPO 2

Morilla Martín, Abel Licenciado en Biología por la Universidad de Granada.

---

RESUMEN

Introducción y justificación: La diabetes engloba patologías debidas a alteraciones metabólicas que tienen en común la hiperglucemia. La Internacional Diabetes Federation, en 2019, indica que 463 millones de adultos padecían diabetes, y los fallecidos fueron 4,2 millones. El Proyecto Genoma Humano identificó polimorfismos que pueden determinar el genotipo y fenotipo, y por tanto la probabilidad de padecer una determinada enfermedad.

Objetivos: Examinar el efecto de posibles interacciones entre la dieta y la genética sobre la homeostasis de la glucosa, la resistencia a la insulina y el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Metodología: Se realiza una revisión de los últimos 10 años en Pubmed mediante una estrategia de búsqueda electrónica, tras la que se hace un cribado de artículos según unos criterios de inclusión y exclusión previamente definidos. La fórmula de búsqueda usada en la base de datos Pubmed es: “(gene OR SNP OR polymorphism) AND interaction AND (nutrient OR diet OR fat OR carbohydrate OR protein) AND (type 2 diabetes OR insulin resistance OR glucose OR insulin OR HOMA-IR OR HOMA beta OR HbA1C)”.

Resultados: Tras las fases de identificación, de cribado y de idoneidad, se incluyeron 25 artículos en la revisión bibliográfica. Los lípidos interaccionan con genes relacionados con el metabolismo de los ácidos grasos produciendo efectos en la DM2, en cambio la interacción que se observa con los hidratos de carbono (HC), están relacionados con la síntesis y regulación de la insulina. En el estudio de las interacciones gen-nutriente con efecto sobre la respuesta insulínica (RI), los genes tienen funciones muy diferentes y los resultados obtenidos son muy diversos.

Conclusión: Diferentes nutrientes de la dieta como los lípidos, HC, proteínas, fibra y zinc, modifican la relación con los genes TCF7L2, PPAR-γ, ACE, APOA2, SLC30A8, IRS1, ACC2, PPM1K, ELOVL6, PIK3CA-KCNMB3, IRS1, PLIN, S100A9, DHCR7, LPL ADIPOQ y FTO con el riesgo de DM2, la resistencia a la insulina o marcadores de la homeostasis de la glucosa.

Palabras clave: gen, polimorfismo, interacción, nutriente, dieta, grasa, carbohidratos, proteína, diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, glucosa, insulina.

 

ABSTRACT

Introduction and justification: Diabetes includes pathologies due to metabolic disorders that have in common hyperglycemia. The International Diabetes Federation, in 2019, indicates that 463 million adults had diabetes, and the deaths were 4.2 million. The Human Genome Project identified polymorphisms that can determine the genotype and phenotype, and therefore the probability of suffering from a certain disease.

Objectives: To examine the effect of possible interactions between diet and genetics on glucose homeostasis, insulin resistance and risk of type 2 diabetes mellitus (DM2).

Methodology: A review of the last 10 years at Pubmed is carried out using an electronic search strategy, after which articles are screened according to previously defined inclusion and exclusion criteria. The search formula used in the Pubmed database is: "(gene OR SNP OR polymorphism) AND interaction AND (nutrient OR diet OR fat OR carbohydrate OR protein) AND (type 2 diabetes OR insulin resistance OR glucose OR insulin OR HOMA-IR OR HOMA beta OR HbA1C)".

Results: After the identification, screening and suitability phases, 25 articles were included in the literature review. Lipids interact with genes related to the metabolism of fatty acids producing effects on DM2, whereas the interaction observed with carbohydrates (HC), are related to the synthesis and regulation of insulin. In the study of gene-nutrient interactions with effect on insulin response (IR), genes have very different functions and the results obtained are very diverse.

Conclusion: Different dietary nutrients such as lipids, HC, proteins, fiber and zinc, modify the relationship with TCF7L2, PPAR-γ, ACE, APOA2, SLC30A8, IRS1, ACC2, PPM1K, ELOVL6, PIK3CA-KCNMB3, IRS1, PLIN, S100A9, DHCR7, LPL ADIPOQ and FTO genes with the risk of DM2, insulin resistance or glucose homeostasis markers.

Keywords: gene, polymorphism, interaction, nutrient, diet, fat, carbohydrates, protein, type 2 diabetes, insulin resistance, glucose, insulin.

 

INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN

DEFINICIÓN, TIPOS Y CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE DIABETES

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la diabetes como un conjunto de patologías metabólicas cuya principal característica es la hiperglucemia debida a defectos en la secreción y/o acción de la insulina (1). En función del tiempo que se prolongue esta situación de hiperglucemia, y de su gravedad, pueden aparecer multitud de complicaciones a distintos niveles (1):

• AFECCIÓN DE LA VISIÓN: Ceguera.
• AFECCIÓN RENAL: Insuficiencia renal; el paciente puede requerir hemodiálisis e incluso trasplante renal.
• AFECCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFÉRICO: Neuropatías.
• AFECCIÓN DEL SISTEMA CIRCULATORIO: Insuficiencia arterial que puede producir la amputación de miembros inferiores, cardiopatía isquémica, accidentes cerebrovasculares, e incluso enfermedad isquémica intestinal.

Figura 1. Principales complicaciones de la diabetes. Fuente: Organización Mundial de la Salud. Informe Mundial sobre la Diabetes. 2016. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2016; 39(1): 13-22 (1)

La American Diabetes Association (ADA) clasifica la diabetes según su etiología en (2):

• DIABETES MELLITUS TIPO 1 (DM1): Conocida también como insulino-dependiente o de inicio en la edad infanto-juvenil, es originada por la destrucción de las células β del páncreas, por tanto produce un déficit de insulina, que requiere ser administrada. Podemos diferenciar entre:

• DM1A o autoinmune: Originada por la reacción del propio sistema inmunitario; se asocia a haplotipos de antígenos leucocitarios humanos (HLA ó human leukocyte antigen) de predisposición a diabetes.
• DM1B o idiopática: Su origen es desconocido.

• DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2): Conocida como no insulino-dependiente o de inicio en la edad adulta, es debida a un defecto de la acción de esta hormona en el marco de una resistencia insulínica.

• DIABETES GESTACIONAL: Se define por cualquier tipo de intolerancia a la glucosa que se produce por primera vez durante el embarazo, y habitualmente en el primer trimestre.

• OTROS TIPOS:
  • Síndrome de diabetes monogenética: Debida a la falta de funcionalidad de las células β; a su vez se clasifica en:
    • Diabetes neonatal: Aparece en los primeros meses y es producida por motivos inmunológicos.
    • Diabetes MODY (maturity onset diabetes of the young): Con patrón autosómico dominante, se debe a una alteración en la secreción de la insulina.
  • Enfermedades del páncreas exocrino: Aparece en pacientes con fibrosis quística, y es producida por una degeneración parcial de los islotes de Langerhans.
  • Debida a efectos secundarios de tratamientos farmacológicos: Como por ejemplo la toma de corticoides o retrovirales en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Actualmente, los criterios diagnósticos que se usan en la práctica clínica se basan en la ADA, y se resumen en la tabla 1 (2):

Fuente: American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes. Diabetes Care. 2016; 39(1): 13-22. (2) HbA_1C: Hemoglobina glucosilada; TSOG: Test sobrecarga oral de glucosa. (2)

El término prediabetes hace referencia a la probabilidad de padecer diabetes, el cual va relacionado con factores de riesgo tales como las enfermedades cardiovasculares (ECV), obesidad, dislipemia o  hipertensión arterial (HTA); se acuñó por primera vez en 1997 por la ADA, y viene definida por los siguientes criterios: (3)

• GLUCEMIA ALTERADA EN AYUNAS (GAA): Glucemia plasmática en ayunas 100 mg/dL (5,6 mmol/L) – 125 mg/dL (6,9 mmol/L).
• INTOLERANCIA A LA GLUCOSA: Glucosa plasmática tras dos horas del test de sobrecarga oral de glucosa (TSOG) 140 mg/dL (7,8 mmol/L) – 199 mg/dL (11,0 mmol/L).
• HEMOGLOBINA GLUCOSILADA (HbA_1C): 5,7-6,4%.

El hecho de que la diabetes resulte asintomática inicialmente y produzca las complicaciones características en la fase de diagnóstico, junto con una mejora del pronóstico en la aplicación del tratamiento, hace necesario instaurar un sistema de cribado de la misma, que según la ADA lo recomienda en función de los siguientes criterios que se recogen en la tabla 2 (2):

Fuente: American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes. Diabetes Care. 2016; 39(1): p. 13-22. (2) IMC: Índice de masa corporal; HTA: Hipertensión arterial; HDL: High density lipoprotein; HbA_1C: Hemoglobina glucosilada; GAA: Glucemia alterada en ayunas. (2)

 

EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES

Multitud de estudios muestran evidencias que la DM2 es una enfermedad compleja, resultante de la interacción de factores genéticos, epigenéticos, ambientales y de estilo de vida; así, los nutrientes y los patrones dietéticos son factores muy importante a tener en cuenta tanto en la prevención, como en el desarrollo y tratamiento de la enfermedad (3). Como enfermedad crónica, de etiología multifactorial, y debido a los altos valores de incidencia y prevalencia, produce un gran impacto sobre los sistemas sanitarios, por lo que resulta fundamental disponer de datos epidemiológicos actualizados y precisos (2).

Según la International Diabetes Federation (IDF), 463 millones de adultos con una edad comprendida entre los 20 y 79 años padecían diabetes en 2019, esto es, una prevalencia a nivel mundial de  9,3%, de los cuales el 79,4% residían en países con ingresos bajos o medios.  El número de fallecidos en ese año por diabetes fue de 4,2 millones de diabéticos, y en general supuso un gasto a nivel mundial de 760,3 billones de dólares. Se estima que estos valores vayan en aumento, de manera que en 2030 habrá 578,4 millones de diabéticos (con una prevalencia del 10,2%) y en 2045 700,2 millones de diabéticos (con una prevalencia del 10,9%); lo cual dispara el gasto sanitario a 845 billones de dólares (4). En la figura 2 se muestra la distribución de enfermos diabéticos con una edad comprendida entre los 20 y 79 años, por países a nivel mundial.

Figura 2. Distribución mundial de diabéticos entre 20-79 años en 2019. Fuente: International Diabetes Federation. Diabetes: Atlas de la FID. 9ª Edición. [Internet]. 2019. [Actualizado 2019; consultado 5 mayo 2020]. Disponible en: https://www.diabetesatlas.org/upload/resources/material/20200302_133352_2406-IDF-ATLAS-SPAN-BOOK.pdf (4)

Este incremento de la incidencia de la diabetes en los últimos años se debe a varios factores, entre los que destacan (5):

• ENVEJECIMIENTO DE LA POBLACIÓN: La edad es el principal factor que afecta a la prevalencia de la diabetes, así el aumento de la esperanza de vida incrementa este valor.
• DISMINUCIÓN DE LA MORTALIDAD ENTRE LA POBLACIÓN DIABÉTICA: El cribado de la diabetes y la implantación de un tratamiento multidisciplinar se traduce en una disminución del número de muertos como consecuencia de la diabetes y por tanto un aumento del número de diabéticos.
• INCREMENTO DE LA INCIDENCIA Y LA PREVALENCIA DE LA DIABETES POR LA INTERACCIÓN ENTRE LA GENÉTICA Y LOS CAMBIOS EN LAS CONDICIONES DE SALUD ACTUAL.

 

CAUSAS DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

El origen de la DM2 es poligénico y multifactorial, y  se desarrolla principalmente por:

1. Resistencia de determinados tejidos sensibles a la insulina, como el músculo, el hígado y el tejido adiposo, a la acción de esta hormona.
2. Disminución paulatina de la actividad de las células β del páncreas.

Así, un aumento de la resistencia a la insulina (RI) produce un incremento de la secreción de ésta por parte del páncreas como mecanismos de control para mantener la homeostasis de glucosa en sangre; si a esto añadimos que las células β no son capaces de crear una cantidad adecuada de esta hormona, el resultado es que los niveles de glucosa plasmáticos comienzan a subir. La interacción de los genes con los factores ambientales es decisiva en estos dos hechos (5).

La DM2 tradicionalmente se ha considerado una enfermedad de adultos, asociada fundamentalmente a estilos de vida inapropiados, sin embargo, en los últimos años se observa un incremento de casos en niños y adolescentes (5). Es una enfermedad muy compleja, en la que una combinación de factores genéticos, epigenéticos, ambientales y estilos de vida, juegan un papel decisivo en su inicio y desarrollo (6).

En general, en los pacientes diabéticos, se observa una disminución tanto del número de células β como de su actividad, cuyas principales causas son (5):

• PROCESOS DE INFLAMACIÓN LOCAL: El aumento en la concentración de glucosa y de ácidos grasos libres producen la liberación de interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6), que a su vez inducen el reclutamiento de células inmunitarias cuya respuesta es la inflamación del islote (insulitis).
• DEPÓSITOS DE POLIPÉPTIDO AMIELOIDE: Éste es un péptido que se sintetiza a la vez que la insulina, y produce agregados sobre el islote cuya respuesta por parte del sistema inmunitario es la activación del inflomosoma NOD-like receptor CARD domain containig 3 (NLPR3; NOD: nucleotide-binding oligomerization domain; CARD: caspase activation and recruitment domains), para la liberación de IL-1 e interleucina 8 (IL-8).
• ESTRÉS DEL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO (ERS): El retículo endoplasmático es un orgánulo esencial para la síntesis de la insulina, de manera que ante esta situación se somete a estrés; éste se protege mediante la respuesta UPR (unfolded protein response). Durante un ERS prolongado, la respuesta UPR no es suficiente para reparar los defectos que se producen en la insulina durante su síntesis.
• ESTRÉS OXIDATIVO: El aumento de la concentración de ácidos grasos libres debida a la situación de hiperglucemia genera un ambiente tóxico, el cual las células β no son capaces de neutralizar, ya que éstas no disponen de un mecanismo de detoxificación tan eficaz como por ejemplo los hepatocitos. Este proceso conduce a la disfunción celular e incluso la apoptosis de la célula.

Figura 3. Resumen de las causas que afectan a las células β. Menéndez E, Barrio R, Novials A. Tratado de Diabetes Mellitus. 2ª ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2017 (3). UPR: Unfolded protein response: ROS: Reactive oxygen species; JNK: Jun N-terminal kinase; NF-κB: Nuclear factor kappa B; IL-18: Interleucina 18; FFA: Free fatty acids

En la evolución de la enfermedad, se observa un aumento progresivo de la RI, hasta el punto en el que las células β dejan de secretar insulina; las principales causas de este efecto se resumen en (3):

• INFLAMACIÓN Y OBESIDAD ASOCIADA A LA RI: Esta situación, como se ha indicado antes, es una respuesta del sistema inmunitario frente a una infección o daño, que genera una respuesta celular (leucocitos) y humoral (proteína C reactiva, interleucinas, factor de necrosis tumoral, etc.), que conduce a la puesta en marcha de distintos mecanismo proinflamatorios que aumentan la resistencia a la insulina en las células diana.
• GLUCOLIPOTOXICIDAD: La insulina, junto con otras hormonas, se encargan de regular el suministro de ácidos grasos a partir del tejido adiposo; ante una disminución de la acción de la insulina, que inhibe la lipolisis, aumenta la concentración de ácidos grasos libres en el plasma, que incrementan el efecto tóxico de las células β (lipotoxicidad), que junto a la toxicidad de la glucosa produce glucolipotoxicidad.
• HIPOXIA: La falta de oxígeno produce una estimulación de la respuesta tanto celular como humoral en el tejido adiposo, activándose las rutas proinflamatorias que aumentan la RI.
• ERS: Al igual que ocurría en las células β, el efecto glucolipotóxico debido al aumento de ácidos grasos libres y glucosa, junto con la hipoxia, conducirían a la alteración de la función del retículo endoplasmático de los tejidos diana de la insulina, generando ERS; este efecto estaría relacionado con el aumento de la RI.
• ESTRÉS OXIDATIVO: La glucolipotoxicidad aumenta la producción de reactive oxygen species (ROS), y esta a su vez incrementa el estrés oxidativo, que se relaciona con un aumento de la RI.
• DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL: La mitocondria es el principal orgánulo donde se produce el metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos; un aumento de la oxidación puede inducir una alteración de las mitocondrias, y así un aumento de la RI.
• HIPERINSULINEMIA: Ante un aumento de insulina, se produce un mecanismo de regulación negativa que afecta a elementos básicos de la cascada de señalización de ésta.
• COMPONENTE GENÉTICO RELACIONADO CON UNA BAJA RI: Existen estudios que proponen una relación significativa entre la RI y determinados componentes genéticos en el caso de tener familiares con DM2.

En la figura 4 se resumen las causas que provocan la RI, y los efectos que se producen en los órganos más afectados por esta situación.

Figura 4. Resumen de las causas que afectan a la RI. Menéndez E, Barrio R, Novials A. Tratado de Diabetes Mellitus. 2ª ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2017 (3). SNC: Sistema Nervioso Central; FFA: Free Fatty Acids.

 

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

El tratamiento de la DM2 tiene en su base una estrategia dietética adecuada y la actividad física, y ambas deben prescribirse por parte del profesional sanitario de forma individualizada, teniendo en cuenta el tipo y la evolución de la patología, el posible tratamiento farmacológico propuesto y las complicaciones o comorbilidades que puede sufrir (3).

La terapia nutricional debe cumplir los siguientes objetivos:

• Debe ser equilibrada, con un aporte adecuado de energía para conseguir el normopeso y de macro y micronutrientes.
• Controlar la glucemia y el metabolismo en general.
• Mejorar las posibles complicaciones asociadas a la patología.
• Adaptarse a las costumbres del paciente, para mejorar su adhesión.

La estrategia más habitual en la práctica clínica es la dieta por intercambios de hidratos de carbono, elaborada por la ADA, la cual permite la planificación dietética por parte del paciente y en función de sus gustos o preferencias (3).

La prescripción de la actividad física debe estar presente en el tratamiento del paciente diabético, y aunque produce efectos muy beneficiosos para éste se debe tener en cuenta que pueden aparecer algunos efectos adversos, por eso deberá planificarse en función de su condición física y estado de salud. El objetivo que debe cumplir el ejercicio físico es mejorar fundamentalmente la resistencia aeróbica y la fuerza física (3).

Los tratamientos farmacológicos usados para la diabetes tienen como objetivo principal la regulación de las posibles alteraciones. Se resumen en (3):

• HIPOGLUCEMIANTES ORALES:
  • Metformina: Disminuye la producción de glucosa hepática.
  • Sulfonilureas: Incremento de la producción de insulina.
• GLININAS: Incremento de la producción de insulina postprandial.
• TIAZOLIDINDIONAS E INHIBIDORES DE LAS α-GLUCOSIDASAS: Incremento de la captación de la glucosa en las células musculares.
• TERAPIAS CON INSULINAS. Se diferencia entre:
  • Análogos de insulina humana: Su acción es similar a la insulina humana con variaciones en su farmacocinética; por ejemplo insulina NPH (Neutral Protamine Hagedom) o isofánica.
  • Análogos de acción rápida: Poseen menor tendencia a asociarse en complejos y se absorbe con mayor rapidez, aunque su duración es más corta; por ejemplo la insulina glulisina.
  • Análogos de acción lenta: Su liberación es progresiva y no produce picos.
  • Insulina inhalada: Producida mediante tecnología de ADN recombinante, es de acción rápida y se debe tomar antes de la ingesta.

Con la evolución de la enfermedad, el tratamiento con un único fármaco no es suficiente para paliar las complicaciones metabólicas, por lo que es habitual la terapia combinada; en la figura 5 se representa el algoritmo de manejo terapéutico propuesto por la ADA (5,7):