https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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Introducción: La Enfermedad Renal Crónica (ERC), constituye un gran problema de salud pública cada vez más reconocido y estudiado en el ámbito clínico. Según el estudio EPIRCE, aproximadamente el 10% de los españoles se encuentra en algún estadio de esta enfermedad. En cuanto a la prevalencia, a nivel mundial, los estadios 3 y 5 representan el 6,8% de los casos, entre 40-64 años la proporción es del 3,3%. En el caso las personas de más de 64 años esta cifra se encuentra alrededor del 21,4%.
La enfermedad renal (ER) puede afectar en gran medida a la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) de los fármacos, afectando así tanto a su eficacia, y a la probabilidad de acumulación en el riñón, como al desarrollo de efectos adversos muy graves como puede ser la toxicidad renal.
Objetivo principal: Conocer los principales aspectos que debemos tener en cuenta en la prescripción, dosificación y utilización de los medicamentos generalmente prescritos en la enfermedad renal crónica.
Objetivos secundarios: Analizar la situación actual de la enfermedad renal crónica en España, así como su prevalencia e incidencia. Además, establecer cuáles son los principales métodos de diagnóstico, tratamiento y seguimiento del paciente con ERC. Por último, conocer el manejo farmacológico, así como la farmacocinética y farmacodinámica en la ERC.
Metodología: Se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica sobre el uso de fármacos en el paciente con enfermedad renal crónica. Las bases de datos utilizadas para la búsqueda de referencias han sido PubMed, Google Académico, Cochrane, Scielo y Medline. Los criterios de selección usados han sido: artículos en castellano e inglés cuya publicación fuera del 2015 en adelante. Se excluyeron por tanto todos aquellos artículos que fueran de años anteriores al 2015. Se revisaron 80 publicaciones, de las cuales 65 fueron incluidas en el estudio por ser las más recientes y relevantes.
Conclusiones: La ERC es una enfermedad de fácil reconocimiento, aunque el diagnóstico clínico de la causa o la alteración intrínseca patológica muchas veces no está claramente establecido. Actualmente existen diversos tratamientos que pueden prevenir el desarrollo de esta patología e incluso retrasar y disminuir la progresión de ésta hacia estadios terminales.
En estos enfermos, el ajuste de dosis es esencial, y debe ser muy riguroso para poder garantizar la eficacia de los fármacos. Así, debemos tener en cuenta la posible toxicidad de los medicamentos con eliminación fundamentalmente renal y de aquellos con un margen terapéutico muy estrecho. Por ello, realizar una prescripción adecuada y comprobar su correcto cumplimiento resulta muy complicado. Esto supone un reto para los profesionales y cuidadores e implica un costo añadido para el sistema sanitario.
Palabras Clave: riñón, insuficiencia renal, enfermedad renal crónica, filtrado glomerular, proteinuria, albuminuria, fármacos, drogas, nefrotoxicidad, dosis, función renal, efectos adversos, ajuste de dosis.
Introduction: Chronic kidney disease (CKD) is a major public health problem that is increasingly recognized and studied in the clinical field. According to the EPIRCE study, approximately 10% of Spaniards are at some stage of this disease. As regards prevalence, globally, stages 3 and 5 represent 6.8% of cases, between 40-64 years the proportion is 3.3%. For people over 64 this figure is around 21.4%.
Kidney disease (KD) can greatly affect the pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism and elimination) of drugs, thus affecting both their efficacy, and the likelihood of accumulation in the kidney, as to the development of very serious adverse effects such as renal toxicity.
Main objective: To know the main aspects that we must take into account in the prescription, dosage and use of the drugs generally prescribed in chronic kidney disease.
Secondary objectives: To analyze the current situation of chronic kidney disease in Spain, as well as its prevalence and incidence. In addition, establish the main methods of diagnosis, treatment and follow-up of patients with CKD. Finally, to know the pharmacological management as well as the pharmacokinetics and pharmacodynamics in ERC.
Methodology: A literature review on the use of drugs in patients with chronic kidney disease has been carried out. The databases used for reference search have been PubMed, Google Academic, Cochrane, Scielo and Medline. The selection criteria used were: articles in Spanish and English published outside 2015 onwards. All articles from years prior to 2015 were therefore excluded. Eighty publications were reviewed, of which 65 were included in the study as the most recent and relevant.
Conclusions: CKD is an easily recognized disease, although the clinical diagnosis of the cause or pathological intrinsic alteration is often not clearly established. Currently, there are various treatments that can prevent the development of this pathology and even slow down and slow down its progression to terminal stages.
In these patients, the adjustment of dose is essential and must be very rigorous to ensure the efficacy of the drugs. Thus, we must take into account the possible toxicity of drugs with mainly renal elimination and those with a very narrow therapeutic margin. Therefore, making a proper prescription and checking its correct compliance is very difficult. This poses a challenge to professionals and carers and entails an added cost for the health system.
Keywords: kidney, renal failure, chronic kidney disease, glomerular filtering, proteinuria, albuminuria, drugs, nephrotoxicity, dose, renal function, adverse effects, dose adjustment.
El sistema urinario tiene una misión mucho más allá de la formación de orina, ya que es uno de los encargados de mantener el equilibrio interno u homeostasis de nuestro organismo. Anatómicamente está formado por un tracto urinario superior (riñones) y un tracto urinario inferior (uréteres, vejiga y uretra).
Los riñones son dos órganos vitales en forma de alubia situados en el peritoneo parietal, en perspectiva retroperitoneal. La unidad funcional del riñón se denomina nefrona, compuesta entre otras estructuras por los glomérulos; esta red capilar es la responsable de muchas de las funciones del riñón y es la estructura donde tiene lugar el proceso de filtración1.
El riñón es el responsable del control de los niveles de líquidos y electrolitos, así como de la eliminación de los productos de desecho entre los que se encuentra la urea y creatinina. Posee, además, una función endocrina, siendo el responsable del metabolismo de la vitamina D, y del control tanto de la tensión arterial como de la eritropoyesis.
Entre sus funciones más importantes se encuentran el mantenimiento del equilibro hidrosalino, la regulación del ácido-base y la eliminación de productos de desecho tanto endógenos como exógenos entre los que se encuentran los fármacos1,2.
Debido a lo anterior, debemos tener en cuenta que la mayoría de los fármacos se metabolizan y son eliminados principalmente por el riñón, por lo que una disminución y alteración de la función renal produce grandes modificaciones tanto en la farmacocinética como en la farmacodinámica del medicamento, alterando la eficacia y aumentando la posibilidad de producir efectos adversos incluso nefrotoxicidad3.
En la mayor parte de las enfermedades renales se produce una destrucción de las nefronas, este daño puede producirse rápidamente o de maneral lenta y gradual. Cuando el riñón pierde la capacidad de filtrar y eliminar los electrolitos, así como de mantener el equilibro acido-base, estamos ante una alteración denominada insuficiencia renal. En función de cómo se presente esta patología, puede clasificarse como insuficiencia renal aguda o crónica.
Clásicamente, la insuficiencia renal puede manifestarse de dos maneras4,5:
Según el mecanismo de producción y su etiología, la IRA se puede dividir en tres categorías6:
La IRA intrínseca puede obedecer a diversos motivos, entre los que se encuentran el consumo de fármacos nefrotóxicos (principalmente AINES y antibióticos, administración de contrastes yodados, reacciones transfusionales, quemaduras extensas, sepsis…).
En la actualidad, es más adecuado hablar de enfermedad renal crónica (ERC). Las dos causas más comunes de enfermedad renal crónica son la diabetes y la hipertensión arterial7.
La Enfermedad Renal Crónica (ERC), constituye un gran problema de salud pública cada vez más reconocido y estudiado en el ámbito clínico. En España, esta enfermedad afecta a más de 4 millones de personas, de estas, cerca de 51000 personas se hallan en tratamiento renal sustitutivo (TSR), la mitad está en diálisis y el restante con un trasplante renal funcionante (Tx)8,9.
Cabe mencionar que prácticamente cada año, más de 6000 pacientes con insuficiencia renal están en un punto de su enfermedad en el que necesitan avanzar hacia uno de los tres tipos de TSR: hemodiálisis (HD), diálisis peritoneal (DP) y/o trasplante renal (Tx).
Se considera que el TSR supone casi un 3% del presupuesto del Sistema Nacional de Salud y consume más del 4% de la atención médica especializada, porcentaje que se espera que siga creciendo debido al auge en los últimos años de la tasa de prevalencia de esta enfermedad9,10.
La prevalencia de la ERC crece de manera continua debido al envejecimiento funcional de la población general (en mayores de 64 años se sitúa en el 22%, mientras que en mayores de 80 años constituye el 40%).
Asimismo, este aumento de la ERC es debido a un diagnóstico precoz de la misma y al incremento de la incidencia de sus factores de riesgo, entre los que encontramos cuatro de las patologías crónicas con mayor prevalencia como son, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, la obesidad y la enfermedad cardiovascular. En Europa, se ha observado un incremento anual de la incidencia de la ERC en torno a un 5%11.
Varios registros estiman que la tasa de prevalencia sigue teniendo una tendencia progresiva en los últimos años (1124 pacientes por millón de población –pmp-). Sin embargo, la tasa de incidencia es de 121 pmp similar a la media europea, debido principalmente a no limitar la entrada en los programas de tratamiento sustitutivo.
En el año 2012, el Registro Español de Enfermos Renales, contabilizó que el 80% de los enfermos empezaron el tratamiento renal sustitutivo mediante la hemodiálisis. Por otro lado, cerca de un 16,4% se iniciaron con la diálisis peritoneal y, por último, aproximadamente un 3,5% lo tuvo que iniciar directamente mediante un trasplante renal.
En cambio, la información obtenida sobre la prevalencia de esta enfermedad nos sitúa que el 43,8% de los enfermos están en HD, el 50,78% están trasplantados y tan solo un 5,42% se halla a tratamiento con la DP12.
Por último, cabe destacar, que posiblemente tanto la prevalencia como la incidencia de la ERC esté infraestimada, principalmente debido al cambio y uso de diferentes clasificaciones de ésta a lo largo de los años.
Según el estudio de V. Lorenzo, el índice de distribución de costes de esta enfermedad se destinó en un 51% para la hemodiálisis, en un 27% para los gastos farmacéuticos, un 17% en las hospitalizaciones y en un 3 y 2% respectivamente para el trasporte y atención ambulatoria12.
La enfermedad renal crónica junto con las principales enfermedades crónicas de gran prevalencia a nivel mundial como es el caso de la hipertensión arterial y la diabetes mellitus, son pruebas visibles y gráficas de la necesidad de unificar criterios y fomentar una coordinación entre los diferentes equipos profesionales implicados en su cuidado, desde el laboratorio clínico, e incluyendo la atención primaria y la atención especializada.
Por todo lo comentado anteriormente, la ERC ha evolucionado y ha pasado de ser una enfermedad grave que afectaba a muy pocas personas y que era atendida por exclusivamente por nefrólogos, a ser una enfermedad muy común en población, con una gravedad variable, que obliga a otras especialidades y autoridades sanitarias a hondar más en su conocimiento y diagnóstico.
La definición de ERC hace referencia a un conjunto de patologías muy heterogéneas que pueden afectar tanto a la estructura como a la función renal del riñón. Se trata, por tanto, de una enfermedad que en los últimos años ha incrementado su incidencia considerablemente, por lo que se debe considerar como un problema de salud pública de gran importancia y darle la prioridad que requiere.
Esta patología renal posee una gran diversidad en su expresión clínica, debida en cierto modo, a su etiopatogenia, al nivel de gravedad, a la progresión de la enfermedad y también a causa de la estructura del riñón que se encuentre afectada (glomérulos, vasos y/o intersticio renal)9,14.
En el 2002, el Organismo National Kidney Foundation (NKF) publicó las guías K/DOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative) sobre la definición, evaluación y clasificación de la ERC15. Este hecho, supuso un gran avance sobre todo en el reconocimiento de su vital importancia, impulsando por primera vez, una clasificación de la ERC basada en estadios de severidad, determinados por la presencia durante al menos 3 meses, de como mínimo, una de las siguientes alteraciones:
Mas adelante, todas las guías publicadas en 2013, incluyendo las guías KDIGO 2012 (Kidney Disease Improving Global Outcomes)9,14,15, han aprobado esta definición de ERC, validándola independientemente del diagnóstico clínico.
Además, en el 2012, el grupo de trabajo en ERC de las guías KDIGO, amplió la clasificación de esta enfermedad, añadiendo la evaluación de las causas y de la albuminuria como parte de su definición; esto es debido fundamentalmente a que estos dos factores afectan de manera directa al pronóstico de la enfermedad y a la elección del tratamiento a seguir17.
Las recientes Guías KDIGO han presentado una nueva clasificación para conocer el pronóstico de la ERC; esta disposición está formada por una doble entrada en función de los estadios de FG (el estadio 3 se encuentra subdividido, a su vez, en 3a y 3b, debido a un mayor riesgo CV y mortalidad del 3b respecto al 3a) (tabla 1) y la por albuminuria (presenta 3 categorías según su gravedad A1-A2-A3) (tabla 2). Esta nueva recomendación permite recalcar la perspectiva multidimensional de esta enfermedad y deja un gran campo de información y asesoramiento para la gestión clínica de la ERC14.
Adaptada de: kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3: 1-150.
Tabla 1. Categorización de la ERC por niveles según el filtrado glomerular
Adaptada de: kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3: 1-150.
Tabla 2. Categorización de la ERC por niveles según la albuminuria
Numerosos estudios observacionales con más de un millón y medio de enfermos renales en sus investigaciones determinaron que existe una clara relación entre la estimación del filtrado glomerular y la excreción de albúmina en lo que concierne al índice de mortalidad vascular, el fallo renal y la progresión de la ERC.
Adaptada de: kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3:1-150.
Tabla 3. Estimación de la enfermedad renal crónica según el filtrado glomerular estimado y la albuminuria
Según la tabla anterior, podemos observar que el nivel de menor riesgo pertenece al color verde, denominado “bajo riesgo”, en este nivel, si no existe información de daño renal no se puede describir ni siquiera como ERC. Por otro lado, el color amarillo se define como riesgo “moderadamente aumentado”, mientras que el naranja como “alto riesgo” y el rojo como “riesgo muy alto”.
La duración de la enfermedad es necesaria para distinguir la patología aguda, de la ERC. Esta declaración ha sido aceptada por numerosas entidades científicas y cabe destacar que no está relacionada con la edad del enfermo, aunque ésta si puede determinar la necesidad de atención urgente e individualizada.
La ERC es un tema que se encuentra actualmente en alza en todo el mundo. Asimismo, las causas más transcendentes de esta enfermedad en los países desarrollados son la tensión arterial elevada y la diabetes mellitus, sin embargo, en los países subdesarrollados los principales motivos de esta patología son de tipo infeccioso, tóxico o desconocido14,18.
Las conclusiones de un estudio realizado en el 2010 sobre el impacto a escala mundial de determinadas enfermedades, situó a la ERC en el número 18, es decir, 16,3 muertes por cada 100.000 habitantes (tasas estandarizadas por edad) fueron a causa de esta patología renal19.
Actualmente, diversos estudios estiman que una de cada diez personas a nivel mundial padece algún tipo o grado de enfermedad renal crónica, dato bastante similar a los obtenidos sobre la diabetes. Cabe destacar que existe una gran variabilidad de los datos en función de la zona sociodemográfica estudiada y dependiendo de las herramientas y medidas usadas en los diferentes estudios14,20.
Asimismo, la conclusión del estudio EPIRCE (Epidemiología de la Insuficiencia Renal Crónica en España)21, creado para evaluar la prevalencia global de la ERC en España e impulsado por la Sociedad Española de Nefrología (SEN) con la ayuda del Ministerio de Sanidad y Consumo, determinaron que cerca del 10% de los ciudadanos españoles padecía algún grado de ERC.
En el territorio español se estima que la prevalencia de ERC en los estadios 3-5 se sitúa aproximadamente en el 6,8% del total; Dentro de este porcentaje, un 3,3% comprende edades entre los 40-64 años mientras que más del 21% se sitúa en personas mayores de 64 años. Estas cifras fueron obtenidas mediante una medición centralizada de los datos sobre la concentración de creatinina sérica en una muestra significativa, aleatoria y estratificada de personas mayores de 20 años y fue realizada a partir de la estimación del FG por la fórmula MDRD del estudio Modification of Diet in Renal Disease14.
Se calcula que aproximadamente el 40% de los españoles con enfermedad renal crónica no conocida ni diagnosticada acabará falleciendo antes de acceder al programa de diálisis, principalmente debido a problemas cardiovasculares relacionados esta enfermedad. De esta manera, la mayoría de estos pacientes tienen más probabilidad de morir por consecuencias secundarias a la ERC que de someterse a un tratamiento renal sustitutivo22.
Por otro lado, se estima que la mitad de los enfermos de ERC tienen de media tres factores de riesgo cardiovascular y por lo tanto una gran comorbilidad asociada a ello. Por esta razón, la ERC constituye una de las principales causas de muerte.
Factores de riesgo de la ERC
Fuente: Martínez-Castelao et al. Nefrología 2014; 34(2):243-62.23
Tabla 4. Factores de riesgo de la ERC
Por otro lado, cabe destacar que la incidencia y la prevalencia global de la ERC están posiblemente subestimadas e infradiagnosticadas como consecuencia del uso de diferentes clasificaciones en los últimos años; Al mismo tiempo, los datos obtenidos son muy variables debido a las medidas utilizadas en cada región y la propia variabilidad de las características sociodemográficas de los individuos afectados entre los diferentes países.
Finalmente, debido a su difícil etiopatogenia y a las interrelaciones que tiene la ERC con otras enfermedades (especialmente con la DM, HTA, enfermedad cardiovascular…), es muy posible que llevar a cabo la prevención de esta mediante intervenciones y protocolos basados en sus factores de riesgo sea una estrategia poco eficaz y que sea necesario investigar en nuevos métodos como, por ejemplo, la prevención precoz, el diseño de objetivos terapéuticos sobre factores no tradicionales o intervenciones multifactoriales14.
Por este motivo, no existe mucha certeza sobre si ciertas actividades que se realizan sobre los principales factores de riesgo tienen la misma eficacia en pacientes con ERC; También existe controversia si las estrategias basadas en el autocuidado de los enfermos son fiables y eficaces y están en estudio actualmente. Por último, tampoco está claro cuál debe ser la población correcta en la cual realizar el cribado de la ERC, ni que pruebas ni estrategias serían las más educadas para disminuir la morbimortalidad de esta enfermedad.
Como se ha comentado anteriormente, la detección precoz de la ERC es fundamental ya que constituye un gran problema de Salud Pública con una alta tasa de mortalidad prematura, lo que conlleva también grandes complicaciones en la esfera socioeconómica.
Por todo esto, es primordial que exista un diagnóstico y detección precoz de la enfermedad, posible fundamentalmente mediante pruebas de laboratorio; También es necesario que se realicen más estudios e investigaciones para poder tener un mayor conocimiento de esta patología, por lo que es determinante la existencia de una red de coordinación entre especialidades y entre los distintos niveles de atención, que sea eficaz y competente.
Además de lo anterior, es necesario tener en cuenta el modelo conceptual de la ERC. Este paradigma se define como un proceso constante tanto en el desarrollo, progresión y complicaciones de la ERC, incluyendo también posibles estrategias para mejorar su evolución y pronóstico.
Las recomendaciones de intervención de este modelo conceptual fueron23:
En la mayoría de los casos, las primeras etapas de la ERC suelen pasar desapercibidas ya que estos pacientes no suelen padecer síntomas, o si los padecen son muy inespecíficos, por lo que durante los estadios iniciales esta enfermedad se encuentra oculta y sin diagnosticar. De este modo, la ERC suele manifestarse únicamente durante el estudio y evaluación de otra patología comórbida.
La detección precoz de la ERC es esencial para una mejora del Sistema de Salud. Este avance permitiría una optimización de los recursos, aumentado no solo las posibilidades terapéuticas, sino también serviría para impedir y contener su progresión y una posible mala praxis. Sin duda, todo lo anterior, supondría una disminución de la morbimortalidad de estos pacientes y una gran reducción de los gastos en sanidad.
Las últimas guías publicadas, indican que esta detección precoz debe realizarse mediante la evaluación de la albuminuria y del filtrado glomerular como mínimo anualmente, en personas que manifiesten factores de riesgo relacionados con la ERC.
Además, este diagnóstico no debe realizarse tras solamente un análisis de FG y/o albuminuria, son necesarias varias determinaciones para su confirmación y en todos los casos se debe ratificar su existencia durante al menos tres meses.
En los últimos años, la estimación del filtrado glomerular se ha llevado a cabo a través de ecuaciones elaboradas a partir de la medición de los siguientes parámetros: concentración de creatinina sérica, edad, sexo y etnia.
En el 2009, la asociación Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) dio a conocer la ecuación CKD-EPI, obtenida a partir de un grupo de personas con valores de FG muy elevados y mediante medidas de creatinina estandarizadas, sustituyendo de esta manera a la ecuación MDRD usada hasta entonces.
Las guías KDIGO publicadas en 2012 recomiendan el uso de esta nueva ecuación ya que es mucho más exacta y precisa que la anterior al permitir cuantificar el filtrado glomerular por encima de 60ml/min.
Debido a lo anterior, en la actualidad, se aconseja el uso de ecuaciones basadas en métodos de creatinina estandarizados (con trazabilidad a IDMS). Estas fórmulas para estimar el FG son la CKD-EPI y la MDRD-IDMS. (Anexo 1 y 2)
La medición del cociente Albumina/Creatinina (A/Cr) en orina debe realizarse preferiblemente con la primera orina de la mañana, de esta manera nos aseguraremos una correcta detección y monitorización del parámetro.
Las principales medidas diagnósticas que se deben realizar en pacientes con riesgo de ERC son24:
Además, cada vez que se manifieste por primera vez una alteración del cociente albumina/creatinina y/o una disminución del filtrado glomerular, se debe determinar si se trata de un cuadro de IRA o de ERC.
Por ello, el diagnóstico diferencial entre ambas enfermedades es sumamente importante; si estamos ante un caso de IRA, el paciente debe ser remitido urgentemente al hospital de referencia ya que su vida depende de ello al tratarse de una patología con una gran mortalidad prematura.
Por el contrario, una vez que se ha diagnosticado y clasificado la ERC hay que integrar al proceso tanto la causa etiológica de esta enfermedad como determinar los posibles signos de alarma, factores de riesgo y comorbilidad asociados.
Además, se debe llevar a cabo medidas de profilaxis higiénico-diabéticas y se debe prevenir la nefrotoxicidad. Finalmente, se debe controlar y monitorizar la posible progresión de la ERC, vigilando tanto los factores de progresión de ésta como las posibles complicaciones que pueden aparecer.
Los criterios de actuación, consulta y/o derivación al servicio de Nefrología, se deberán realizar teniendo en cuenta diversos factores como son: el nivel de gravedad de ERC, en función del ritmo de progreso de la enfermedad, el grado de albuminuria, la presencia de signos de alarma, la comorbilidad correspondiente y al propio contexto funcional del paciente9,14.
Figura 1. Algoritmo de derivación a nefrología. Nefrología 2014; 34(2):243-62
Fuente: Documento Marco sobre Enfermedad Renal Crónica (ERC) dentro de la Estrategia de Abordaje a la Cronicidad en el SNS. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Madrid. 2015.
Tabla 5. Valoración del individuo con ERC no conocida de antemano.
Los pacientes mayores de 80 años y que se encuentren en estadios 4-5 de la enfermedad, con una esperanza de vida de menos de 6 meses, y con una mala situación y dependencia funcional, demencia, comorbilidad asociada grave, etcétera, podrán ser sometidos a un tratamiento conservador y/ paliativo bien por atención primaria o compartido con la atención hospitalaria.
El documento consenso publicado en 2014 por la SEN23 expone una serie de objetivos publicados por niveles asistenciales y teniendo en cuenta el estadio de la ERC, especificando, además, como es seguimiento y vigilancia de la persona de manera conjunta entre la atención primaria y la especializada (Nefrología).
Fuente: Documento Marco sobre Enfermedad Renal Crónica (ERC) dentro de la Estrategia de Abordaje a la Cronicidad en el SNS. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Madrid. 2015.
Tabla 6. Objetivos por nivel asistencial en el seguimiento del paciente con ERC
Además de un correcto tratamiento, esta enfermedad también requiere que se instauren una serie de criterios y medidas que nos permitan determinar la progresión de la ERC y definir los factores de riesgo que pueden empeorar su evolución.
La mayoría de estos pacientes van a tener una progresión de su enfermedad muy lenta e incluso puede que permanezcan estables es su estadio. En cambio, hay otros enfermos que, aunque tengan una leve disminución del filtrado glomerular, poseen determinados factores de riesgo asociados que pueden provocar su progresión y por lo tanto manifestar una disfunción de la función del riñón a corto plazo.
De media, anualmente, la tasa de disminución de FG se encuentra entre 0,7-1ml/min/1,73m2 a partir de los 40 años. Pese a todo esto, la tasa de deterioro en el FG frecuentemente es bastante variable, aumentando en el caso de pacientes con proteinuria importante, DM o HTA25.
Cabe destacar que el mejor predictor de la tasa de deterioro renal sigue siendo la medición de la albuminuria/proteinuria, por encima de la estimación del nivel de FG basal. Además, la esta tasa de deterioro renal es mayor en los pacientes diabéticos ancianos.
El sistema de progresión de la ERC depende de diversos aspectos y factores como son la etiología de la ERC, la presencia o no de DM, el grado de proteinuria y los factores genéticos.
En este sentido, es muy importante la actuación sobre los factores de riesgo modificables (DM, HTA, proteinuria, dislipemia, tabaquismo, obesidad, hiperuricemia, nefrotoxicidad, etc.) ya que su control va a ayudar a frenar y disminuir el progreso de la enfermedad renal.
A pesar de esto, existen una serie de complicaciones de las cuales debemos tener un estricto control ya que pueden empeorar tanto la función renal como suponer un peligro vital y agravar el pronóstico de estos enfermos:
El estudio EPIRCE (Epidemiología de la Insuficiencia Renal Crónica en España publicado en 2010), determina que cerca del 10% de la población adulta española presenta algún grado de enfermedad renal crónica (ERC). La prevalencia global en los estadios 3-5 es del 6,8%, existiendo diferencias importantes con la edad (3,3% entre 40-64 años y 21,4% para mayores de 64 años). Además, aquellas personas con hipertensión arterial (HTA) y/o diabetes mellitus, la prevalencia de ERC aumenta alcanzando cifras en torno al 35-40%11.
Cabe destacar que el deterioro de la función renal puede disminuir tanto la seguridad y como la eficacia de los medicamentos, así, esta alteración modifica la farmacocinética del fármaco, aumentando la posibilidad de provocar efectos nocivos e incluso nefrotoxicidad. Por ello, en muchas ocasiones provoca la hospitalización de estos pacientes. Además, este daño en la función renal es progresivo aumentando principalmente con la edad26.
En la enfermedad renal, es vital un correcto ajuste de dosis, para asegurar una correcta eficacia y evitar por tanto la toxicidad de los fármacos que poseen un margen terapéutico muy estrecho y en aquellos cuya principal vía de eliminación sea la renal. A pesar de esto, cabe mencionar que actualmente, la información que se encuentra disponible es aún insuficiente y poco útil y en ocasiones muy ambigua para la toma de decisiones clínicas.
Por todo esto, el objetivo de esta revisión es, por una parte, concienciar del impacto que tiene la enfermedad renal crónica en la actualidad, además de estimar la prevalencia de la ERC en España y conocer cuál es su progresión y posibles complicaciones. Así mismo, otro objetivo fundamental es conocer algunos de los aspectos y factores determinantes tanto en la prescripción, como dosificación y en el uso de fármacos comúnmente prescritos y que en el caso de la ERC precisan un ajuste de dosis ya que pueden disminuir tanto la función renal como producir una toxicidad renal permanente27.
Conocer los principales aspectos que debemos tener en cuenta en la prescripción, dosificación y utilización de los medicamentos generalmente prescritos en la enfermedad renal crónica.
Se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica sobre el uso de fármacos en el paciente con enfermedad renal crónica.
Las bases de datos utilizadas para la búsqueda de referencias han sido PubMed, Google Académico, Cochrane, Scielo y Medline.
Se han utilizado las siguientes palabras clave: riñón, insuficiencia renal, enfermedad renal crónica, filtrado glomerular, proteinuria, albuminuria, fármacos, drogas, nefrotoxicidad, dosis, función renal, efectos adversos, ajuste de dosis, kidney disease, chronic kidney disease, renal dysfunction, pharmacokinetics, drug dosing.
Los criterios de selección usados han sido: artículos en castellano e inglés cuya publicación fuera del 2015 en adelante. Se excluyeron por tanto todos aquellos artículos que fueran de años anteriores al 2015.
Se revisaron 80 publicaciones, de las cuales 67 fueron incluidas en el estudio por ser las más recientes y relevantes.
El riñón es el órgano encargado tanto de la regulación ácido-base, así como del mantenimiento del equilibrio hidrosalino y de la eliminación de las sustancias de desecho producidas tanto endógenas como exógenas, entre los que se encuentran los productos farmacológicos.
De esta manera, la mayoría de los fármacos y sus metabolitos son eliminados principalmente por vía renal, a través de los riñones, por lo que la alteración y el deterioro de la función renal va a producir modificaciones muy significativas tanto a nivel de la farmacocinética como en la farmacodinámica de la mayoría de los medicamentos3.
En pacientes con ERC el plan terapéutico debe realizarse en base a las características intrínsecas que posean los fármacos (tipo y grado de alteración cinética) e integrarse con el grado de ERC en el que se encuentre el paciente28.
La información actual que se posee tanto sobre la farmacocinética y farmacodinámica como sobre la dosificación de medicamentos en pacientes con ERC es todavía escasa, ya que la mayoría de la información disponible hoy en día no ayuda mucho en toma de las decisiones clínicas. Por ello, se necesitan más estudios e investigaciones sobre el tema, ya que el ajuste de dosis en estos pacientes es vital para garantizar la eficacia y evitar la nefrotoxicidad27,29.
La Enfermedad Renal Crónica puede tener un gran impacto en la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) de los fármacos, afectando a su eficacia; Además, puede influir en la probabilidad de que estos medicamentos se acumulen y produzcan efectos adversos como la toxicidad renal30.
Por otro lado, cabe tener en cuenta la existencia de determinados medicamentos que son nefrotóxicos y que pueden tanto por sí solos como asociados con otros, producir una alteración de la excreción renal (ej.: antiinflamatorios no esteroideos, aminoglucósidos, contrastes radiológicos…), principalmente ante situaciones específicas como la hipovolemia, deshidratación, insuficiencia cardíaca, etc.
La ERC provoca cambios en el equilibrio ácido-base que pueden afectar a la absorción, metabolismo y excreción de los medicamentos. Además, se producen cambios en la afinidad de fijación de determinados fármacos a las proteínas plasmáticas, y se origina por tanto una disminución de la concentración de albúmina. En consecuencia, puede verse afectada tanto la fracción libre de ciertos fármacos como su volumen de distribución, factor esencial en aquellos fármacos con margen terapéutico estrecho31.
La excreción renal es principal vía de eliminación en la mayoría de los fármacos y de sus metabolitos. La depuración urinaria de un medicamento disminuye proporcionalmente a la reducción del filtrado glomerular. De esta manera, si el filtrado glomerular se encuentra disminuido y las dosis de fármacos no se ajustan, éstas comenzaran a acumularse en el organismo provocando efectos nocivos32.
Cabe mencionar, por tanto, la existencia de directa relación entre el descenso del filtrado glomerular y el creciente acumulo de los fármacos, provocando efectos tóxicos. En la práctica clínica diaria, la gravedad depende de la magnitud de la tasa de filtración, si esta es menor de 50 ml/min estamos ante un nivel de peligro, por lo tanto, es en estos pacientes donde se deben enfocar particularmente las recomendaciones sobre la dosificación y el ajuste de dosis de los medicamentos.
Para llevar un correcto manejo de la ERC y realizar pautas farmacológicas adecuadas en estos pacientes, es necesario tener en cuenta el grado de severidad de la Enfermedad Renal (especialmente cuando el FG < 50 ml/min) y tener en cuenta las particularidades intrínsecas de la farmacocinética de los fármacos.
En la ER existen varios factores que reducen la absorción gastrointestinal de los fármacos como son los cambios en el pH gástrico, el uso de antiácidos que contengan aluminio, la neuropatía del sistema autónomo en pacientes diabéticos y la variación del primer paso del metabolismo hepático33.
La uremia presente en la ER modifica la absorción de los fármacos y puede reducir la unión fármaco-proteínas como consecuencia de diversos procesos como la disminución de la concentración de albúmina o la reducción de la afinidad ésta por el medicamento. En la mayoría de las ocasiones esto provocara una variación de la concentración del plasma y de su volumen de distribución.
En general, esta circunstancia reduce la capacidad de unión del medicamento a la albúmina, disminuyendo por lo tanto la cantidad total del fármaco a todos los niveles plasmáticos, afectando, además, al volumen de distribución de los fármacos ácidos en los cuales este volumen se ve disminuido, mientras que en el caso de los medicamentos básicos se aumenta.
Debido a esto, la biodisponibilidad por ejemplo de la furosemida y del pindolol se ve reducida, mientras que aumenta la del propranolol, dihidrocodeína y dextropropoxifeno.
Asimismo, fenómenos como la deshidratación o la hipopotasemia, muy frecuentes en la enfermedad renal, provocan cambios en la perfusión de los tejidos y en la motilidad intestinal y, por consiguiente, en la absorción de ciertos medicamentos.
Por otra parte, el riñón es el órgano encargado de la síntesis de vitamina D, por lo que en los pacientes con ERC la absorción de calcio se va a encontrar disminuida3.
La difusión de los fármacos por el organismo se realiza de manera heterogénea; De esta manera aquellos medicamentos que se unen fuertemente a proteínas o que son hidrosolubles suelen permanecer en el líquido extracelular, provocando una disminución de la distribución del volumen. Por el contrario, los fármacos liposolubles entran mejor en los tejidos y se aumenta el volumen de distribución.
Por todo lo anterior, estos pacientes con ER requieren un control estricto sobre todo en aquellos fármacos que presenten una elevada unión a proteínas plasmáticas (más del 80%) y/o sean fármacos de carácter ácido.
Tradicionalmente, se piensa que la enfermedad renal solo afecta al aclaramiento de los fármacos cuya eliminación es fundamentalmente a través del riñón. Sin embargo, la evidencia muestra cierta influencia de la enfermedad renal en el aclaramiento de los fármacos que se eliminan preferentemente por vía hepática.
Además, diversos estudios demuestran que el riñón participa en el metabolismo de ciertos fármacos, aunque todavía no está muy bien definida la proporción real que puede llegar a tener. Así, el riñón puede ser capaz de metabolizar péptidos como la insulina, pudiendo ser el responsable de la biotransformación del 50% de la insulina; de esta manera a medida que se va deteriorando la función renal, se debe disminuir la dosis de insulina3.
El riñón es capaz de eliminar parcial o totalmente la mayoría de los fármacos del organismo, incluso sus metabolitos. La excreción renal de los fármacos incluye tres procesos: filtración glomerular, secreción y reabsorción tubulares. Todos estos mecanismos se encuentran modificados en la enfermedad renal en mayor o menor medida dependiendo del estadio de gravedad.
Generalmente, la t1/2 (periodo de tiempo medio en el cual la concentración del fármaco en sangre disminuye a la mitad de la dosis administrada) del fármaco aumenta de manera directa conforme va disminuyendo el FG, sobre todo por debajo de 30ml/min33.
Además de cambios en la farmacocinética, en la insuficiencia renal también se producen alteraciones en cuanto a la farmacodinámica de los fármacos. De esta manera, debemos tener en cuenta que en esta patología existe una mayor sensibilidad tisular a ciertos medicamentos.
Así, estos pacientes tienen mayor riesgo de padecer ulceras gástricas por el uso de fármacos altamente ulcerógenos. Por otro lado, los sedantes y opiáceos tales como benzodiacepinas o barbitúricos, causan en estos enfermos efectos aún mayores, provocando un sueño más prolongado y profundo32.
En estos pacientes los fármacos hipoglucemiantes orales pueden generar graves efectos hipoglucémicos. A su vez, los antihipertensivos aumentan los efectos posturales como la hipotensión ortostática, principalmente por cambios en el balance del sodio o debido a un deterioro del sistema nervioso autónomo.
Por otra parte, la insuficiencia renal produce una disminución de la acción y eficacia de los diuréticos tiazídicos y se aumenta el riesgo de hiperpotasemia si se usan diuréticos ahorradores de potasio tales como la espironolactona, amiloride, etc.
Las posibles causas de esta hipersensibilidad o de la reducción de la eficacia de los fármacos pueden estar relacionadas con: el incremento en la permeabilidad de las meninges, altos niveles de urea, la acidosis, la disminución del consumo de oxígeno cerebral, la perturbación de los electrolitos séricos y tisulares, etc.
Por último, cabe mencionar que los estudios necesarios para determinar la sensibilidad tisular y la farmacodinámica de los fármacos son más costosos y difíciles de realizar que los de farmacocinética por lo que no se dispone de mucha documentación todavía al respecto33.
En primer lugar, se realizará una evaluación clínica y una valoración completa y detallada del paciente, incluyendo33:
Fuente: Valsecia M, Malgor L. Utilización de fármacos en insuficiencia renal.
Tabla 7. Reglas generales para la prescripción de medicamentos en la insuficiencia renal
Se considera necesario realizar un ajuste de la dosis en determinados medicamentos fundamentalmente en dos supuestos, cuando exista una afectación del riñón importante y cuando el margen terapéutico del fármaco sea estrecho3,32.
Cuando los fármacos tienen un margen terapéutico estrecho, existen mínimas diferencias entre la concentración plasmática terapéutica que se considera óptima de la que es tóxica y puede provocar daños.
En este tipo de fármacos el ajuste posológico se realiza basándose de manera directa en los niveles plasmáticos. De esta manera, esta monitorización de los niveles plasmáticos es el método más eficaz y sobre todo más el usado en fármacos, por ejemplo, como la vancomicina, digoxina, los aminoglucósidos o la fenitoína.
En el segundo supuesto, debemos realizar un ajuste de dosis siempre que exista una alteración de la función del riñón importante, es decir, cuando el aclaramiento de creatinina sea menor de 40-50ml/min y el fármaco se elimine principalmente por vía renal (> del 50%)3.
En este caso para realizar el ajuste posológico es básico conocer cuál es el filtrado glomerular. Este se obtiene a partir del aclaramiento de creatinina (ClCr) que sirve como parámetro que indica la función renal. La principal desventaja de esta medición es la recogida estricta de orina durante 24 horas.
Para evitar realizar esta medición, existen varias fórmulas más simplificadas y también existe la dosificación mediante normogramas (tabla 8). El criterio de elección del cálculo del FG dependerá de las características de la población a estudio. Estos métodos son menos útiles en obesidad, adelgazamiento extremo, embarazo, ascitis y en edemas importantes3.
Fuente: Peña Porta JM, Vera Floristan CV. Insuficiencia renal y la prescripción de fármacos. Terapéutica. 2006.
Tabla 8. Ecuaciones para la estimación del filtrado glomerular
La dosis inicial de un fármaco se basa fundamentalmente en el volumen de distribución y no en función del aclaramiento de creatinina (ClCr). Como consecuencia de esto, la dosis inicial que se va a propinar a un paciente con enfermedad renal va a ser exactamente la misma dosis que sé que administra a una persona con una función renal sin alteraciones. Únicamente variará, en el caso de que haya causas hemodinámicas que disminuyan el volumen, en esta ocasión, se reducirá la dosis de carga al 75%3,33.
Existen ciertos medicamentos en los cuales la dosis de mantenimiento debe ajustarse en función del grado de severidad de la ER de los pacientes. Esta modificación se realiza en base a la función del ClCr. El parámetro normal de creatinina em suero de cada paciente depende de factores como el sexo, la edad, y la proporción de masa muscular entre otros.
Actualmente, la investigación clínica ha permitido el desarrollo de varias estrategias que permiten adaptar tanto la posología como el ajuste de la dosis de mantenimiento de estos enfermos renales. Principalmente se usan dos métodos32,34:
El método de “alargar el intervalo entre tomas” suele ser la técnica más usada, mientras que “la reducción de dosis” se suele utilizar principalmente en aquellos medicamentos con un margen terapéutico estrecho. Sin embargo, en la práctica, lo común y más recomendado es utilizar una combinación de ambos procedimientos33.
Estas técnicas pueden emplearse tanto con fármacos por vía oral como en tratamientos de uso parenteral, en cuyo caso debe extremarse el ajuste de las dosis y ser más precisos.
Se trata de un método muy útil en aquellos fármacos con una vida media larga. En el caso de los pacientes normales, el intervalo de dosis suele ser igual o menor a la vida media del fármaco utilizado3.
A pesar de esto, en la enfermedad renal, el intervalo de administración de aquellos medicamentos cuya eliminación sea íntegramente por vía renal se calcula mediante la siguiente formula32:
No obstante, si el fármaco en cuestión se elimina también por otra vía (suceso bastante común), debemos introducir un factor de corrección en el cual se tiene en cuenta la fracción que es eliminada por el riñón:
Intervalo dosis en IR = intervalo normal
Fx= fracción de fármaco que se elimina por el riñón, el máximo es 1, de manera que, si un fármaco se elimina por esta vía en un 60%, su f será de 0,6.
Esta técnica se usa principalmente en aquellos pacientes en los que se deban mantener concentraciones plasmáticas constantes del fármaco y que tengan una vida media corta, como es el caso de antibióticos tipo gentamicina o antiarrítmicos, etc.
Este método tiene el inconveniente de que si por cualquier motivo empeora la función renal del paciente sin que nos demos cuenta de ello, se puede llegar a producir toxicidad.
La fórmula general para medicamentos que se eliminan sin alteración por el riñón es:
Como se ha comentado anteriormente, si parte del fármaco se elimina de manera activa por otra vía, se introducirá el mismo factor de corrección (fx).
El ajuste de dosis de ciertos medicamentos tanto en la insuficiencia como en la enfermedad renal es esencial para evitar la nefrotoxicidad y poder garantizar la eficacia del fármaco.
Un estudio realizado sobre el cumplimiento de los protocolos de dosificación de medicamentos en la insuficiencia renal indica que el incumplimiento de este ajuste es elevado, entre un 19-67% en el ámbito hospitalario, alrededor del 34% en pacientes con tratamientos crónicos y en torno al 69% en pacientes no hospitalizados.
En la tabla 9, se muestran una serie fármacos que requieren un ajuste de dosis en la insuficiencia renal35,36.
