https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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Las úlceras neuropáticas del pie diabético (UPND) son una de las complicaciones más serias y costosas de la diabetes mellitus, representa una complicación crónica de difícil manejo, siendo la principal causa de amputaciones de miembros inferiores no traumáticas. Pese al tratamiento estándar, un porcentaje significativo de estas úlceras se cronifica debido a la deficiencia de factores de crecimiento y la alteración de la matriz extracelular en el lecho de la herida que impide la progresión normal de la cicatrización
Este trabajo de desarrollo tiene como objetivo fundamental revisar y sintetizar la evidencia científica actual respecto a la eficacia y seguridad del plasma rico en plaquetas (PRP) autólogo como terapia complementaria en el manejo de las UPND refractarias.
El PRP es un concentrado de plaquetas que, al activarse, libera una alta concentración de factores de crecimiento (PDGF, VEGF y TGF- β). Estos factores bioactivos son esenciales para reiniciar el proceso de curación al promover la angiogénesis, la proliferación celular (fibroblastos y queratinocitos) y la modulación de la inflamación, acciones cruciales que suelen estar comprometidas en la herida diabética crónica.
La revisión sistemática de ensayos clínicos y estudios comparativos sugiere que la aplicación de PRP en el lecho ulceroso:
Es una alternativa terapéutica adyuvante prometedora y bien tolerada capaz de mejorar los resultados clínicos en pacientes con UPND crónicas. El desafío pendiente radica en la estandarización de los protocolos de obtención y aplicación del PRP para maximizar su potencial terapéutico.
Palabras clave: Úlceras, neuropáticas, diabetes, cicatrización, prp, plaquetas, angiogénesis.
Diabetic foot neuropathic ulcers (UPNDs) are one of the most serious and costly complications of diabetes mellitus, representing a chronic complication difficult to manage, being the main cause of non-traumatic lower limb amputations. Despite standard treatment, a significant percentage of these ulcers are chronified due to the deficiency of growth factors and the alteration of the extracellular matrix in the wound bed that prevents normal progression of healing.
This development work aims fundamentally to review and synthesize current scientific evidence regarding the efficacy and safety of platelet-rich plasma (PRP) autologous as complementary therapy in the management of refractory UPNDs.
PRP is a platelet concentrate that, when activated, releases a high concentration of growth factors (PDGF, VEGF and TGF- β). These bioactive factors are essential to restart the healing process by promoting angiogenesis, cell proliferation (fibroblasts and keratinocytes), and modulation of inflammation - crucial actions that are often compromised in chronic diabetic wound.
The systematic review of clinical trials and comparative studies suggests that PRP application in the ulcer bed:
It is a promising and well-tolerated adjuvant therapeutic alternative capable of improving clinical outcomes in patients with chronic UPND. The remaining challenge lies in standardizing PRP procurement and application protocols to maximize its therapeutic potential.
Keywords: Ulcers, neuropathies, diabetes, healing, prp, platelets, angiogenesis.
La diabetes mellitus (DM) ha alcanzado proporciones epidémicas a nivel mundial, y con ella, una de sus complicaciones crónicas más devastadoras: la úlcera del pie diabético (UPD). La UPD es la principal causa de hospitalización y amputación no traumática de las extremidades inferiores. Se estima que entre el 19% y el 34% de los pacientes con DM desarrollarán una UPD a lo largo de su vida.
Dentro de la etiología compleja de la UPD, la neuropatía diabética periférica (NDP) juega un papel dominante en la génesis de las úlceras. La NDP conduce a la pérdida de la sensibilidad protectora y a deformidades osteoarticulares (pie de Charcot), resultando en presiones plantares anómalas y microtraumatismos repetidos que inician la ulceración.
La NDP es la forma más común de neuropatía en personas con diabetes mellitus. Se define como el daño a los nervios periféricos que típicamente afecta a las extremidades inferiores de manera simétrica. Es el principal factor de riesgo para el desarrollo del pie diabético.
La úlcera neuropática del pie diabético (UPND) es la consecuencia final y visible de una compleja patología silenciosa que comienza con un control glucémico deficiente a largo plazo. Es un excelente ejemplo de cómo la bioquímica crónica puede llevar a un problema biomecánico agudo.
La etiología de toda la enfermedad radica en la hiperglucemia crónica mantenida por la DM mal controlada. La presencia constante de un exceso de glucosa actúa como un tóxico metabólico, desencadenando procesos anómalos que dañan selectivamente los tejidos más sensibles, especialmente los nervios periféricos y la microvasculatura.
La hiperglucemia activa simultáneamente múltiples vías metabólicas aberrantes en las células nerviosas, conduciendo a la pérdida progresiva de la función nerviosa (NDP).
| Vía de daño | Descripción bioquímica | Consecuencia celular |
|---|---|---|
| Vía del poliol | La enzima aldosa reductasa convierte la glucosa en sorbitol, agotando cofactores esenciales (NADPH) y generando estrés osmótico por acumulación. | Hinchazón y disfunción de las células nerviosas y de Schwann. |
| Formación de AGEs | La glucosa se une a proteínas de forma no enzimática (glicación), creando productos finales de glicación avanzada (AGEs). | Daño estructural e inflamatorio a la mielina, los axones y los vasos sanguíneos. |
| Estrés oxidativo | Todas las vías anteriores generan un exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS) que superan la capacidad antioxidante. | Destrucción de ADN y lípidos en el nervio, promoviendo la apoptosis y degeneración. |
| Isquemia microvascular | El daño endotelial por AGEs y ROS estrecha y ocluye los vasa nervorum (vasos que nutren al nervio). | Hipoxia y falta de nutrientes en el nervio, acelerando su muerte y degeneración. |
La úlcera se desarrolla cuando los efectos de la NDP convergen en un punto de estrés mecánico.
La NDP puede afectar a diferentes tipos de fibras nerviosas, dando lugar a tres categorías principales de síntomas en el pie:
| Tipo de neuropatía | Fibras afectadas | Consecuencias en el pie |
|---|---|---|
| Sensitiva | Fibras largas y pequeñas (dolor, temperatura, tacto, vibración) | Pérdida de la sensibilidad protectora (entumecimiento), hormigueo, sensación de ardor o dolor punzante (neuropatía dolorosa), y mayor riesgo de lesiones inadvertidas. |
| Motora | Fibras que controlan los músculos | Debilidad muscular intrínseca del pie, lo que lleva a desequilibrios y deformidades (ej: Dedos en garra/martillo) que cambian la distribución de la presión al caminar. |
| Autonómica | Fibras que controlan el sudor y el flujo sanguíneo | Piel seca y agrietada debido a la falta de sudoración (anhidrosis), y cambios en el flujo sanguíneo que, en última instancia, contribuyen al pie de Charcot. |
El diagnóstico de la NDP es principalmente clínico e incluye:
El tratamiento de la NDP se centra en:
Para la neuropatía diabética dolorosa, los fármacos de primera línea incluyen:
El cuidado diario y riguroso del pie es la estrategia más efectiva y de menor costo para prevenir las úlceras neuropáticas, que son la principal causa de amputación de miembros inferiores de origen no traumático. Este cuidado se basa en tres pilares:
Debido a la neuropatía sensitiva, los pacientes pierden la capacidad de sentir dolor o lesiones menores. La educación es determinante para que el paciente asuma la vigilancia activa.
El objetivo es mantener la piel sana e intacta, ya que las fisuras son puertas de entrada para las infecciones.
La neuropatía motora y las deformidades del pie (como el pie de Charcot) cambian la distribución de la presión, creando puntos focales de alto riesgo.
El cuidado preventivo del pie es un compromiso diario que requiere la participación activa del paciente, la educación continua y el apoyo periódico de profesionales de la salud.
El manejo estándar de la UPD incluye el control glucémico, el desbridamiento quirúrgico, la descarga total del pie y el tratamiento de la infección. Sin embargo, una proporción significativa de úlceras no cicatriza a pesar del cuidado óptimo, prolongando el sufrimiento del paciente, aumentando los costes sanitarios y elevando el riesgo de amputación mayor.
Las úlceras neuropáticas a menudo se estancan en la fase inflamatoria crónica, caracterizada por un desequilibrio molecular donde existe una sobreexpresión de las metaloproteinasas de matriz (MMPs) y un déficit de FC y de angiogénesis.
Este microambiente catabólico dificulta la formación de tejido de granulación viable y la reepitelización, convirtiendo la úlcera en una herida refractaria al tratamiento convencional.
Ante esta limitación, la medicina regenerativa busca intervenciones biológicas que promuevan activamente la reparación tisular. El PRP surge como una de las terapias biológicas más investigadas y accesibles.
La terapia con PRP se justifica como una estrategia terapéutica biológica y mínimamente invasiva que busca acelerar, potenciar y modular los procesos naturales de curación del cuerpo, especialmente cuando estos han fallado.
El objetivo principal de este trabajo es realizar un análisis y una síntesis crítica de la eficacia y seguridad del PRP, utilizado como terapia adyuvante al cuidado estándar, en la aceleración del cierre y la curación completa de las úlceras neuropáticas crónicas del pie diabético, basándose en la evidencia de ensayos clínicos aleatorizados y revisiones sistemáticas.
Para lograr el objetivo general, el trabajo de desarrollo puede desglosarse en los siguientes puntos:
El PRP es un producto autólogo (sangre del propio paciente) obtenido por centrifugación, cuya principal característica es una alta concentración de plaquetas (3 a 7 veces el valor basal).
Las plaquetas, o trombocitos, son células sanguíneas anucleadas conocidas principalmente por su papel en la hemostasia. Sin embargo, también son una especie de "reservorio" natural de moléculas con potentes efectos biológicos.
Son la fuente principal de los factores de crecimiento. Una vez activadas, las plaquetas liberan el contenido de estos gránulos en el lugar de la lesión.
Contienen serotonina, ADP, ATP y calcio, que promueven la activación y agregación de más plaquetas.
Tras su activación, las plaquetas liberan una mezcla sinérgica de factores de crecimiento (FC) almacenados en sus gránulos alfa, incluyendo:
Estos FC actúan directamente sobre el lecho de la herida para:
| Factor de crecimiento | Función molecular |
|---|---|
| PDGF (Factor derivado de plaquetas) | Quimio-atracción de macrófagos y fibroblastos. Esencial para la síntesis de colágeno y la formación de vasos de gran calibre. |
| VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) | El principal inductor de la angiogénesis. Promueve la migración y proliferación de células endoteliales, mejorando la perfusión del lecho de la herida. |
| TGF-β (factor transformador de crecimiento beta) | Modulación de la inmunidad local y promoción de la producción de matriz extracelular (MEC), incluyendo fibronectina y colágeno. |
| EGF/KGF (factores de crecimiento epidérmicos/queratinocítico) | Estimulan la migración y mitosis de queratinocitos, crucial para la reepitelización y el cierre de los bordes. |
| IGF (factor de crecimiento insulínico) | Promueve la proliferación y diferenciación celular, y la síntesis de colágeno. |
| FGF (factor de crecimiento fibroblástico) | Estimula la proliferación de fibroblastos, osteoblastos y condrocitos. |
La acción conjunta y coordinada de estos FC en el lugar de la lesión modula las tres fases principales de la curación:
Aunque inicialmente el PRP participa en la inflamación, sus componentes también tienen un efecto antiinflamatorio temprano que ayuda a resolver el edema y el dolor.
Los FC actúan como agentes quimiotácticos, reclutando células reparadoras (células madre mesenquimales, fibroblastos, condrocitos) al área. También son mitógenos, estimulando la división y proliferación de estas células para formar nuevo tejido de granulación.
Promueve la angiogénesis (VEGF), la síntesis de colágeno y de matriz extracelular (TGF- β), lo que resulta en una mejor regeneración y reparación estructural del tejido (tendón, cartílago, hueso o piel) con una disminución de la cicatrización fibrosa.
En esencia, el PRP es una terapia que busca acelerar y potenciar los propios mecanismos de curación y reparación del paciente al concentrar y liberar localmente las moléculas biológicas que inician este proceso.
El PRP no es solo un reservorio de FC, es un agente terapéutico que actúa multifactorialmente para revertir el estado de estancamiento de una herida crónica, que se caracteriza por inflamación persistente, degradación excesiva y falta de respuesta celular.
A diferencia de una herida aguda que tiene un pico de FC en las primeras 48 horas, el ambiente crónico es deficiente en estos promotores de la curación.
Las MMPs son enzimas que degradan la matriz extracelular (MEC). En las úlceras crónicas, están sobre expresadas y destruyen constantemente el colágeno, la fibronectina y los propios FC antes de que puedan actuar, impidiendo la formación de tejido de granulación.
Presencia de fibroblastos senescentes que han perdido su capacidad de dividirse y sintetizar colágeno, deteniendo la fase proliferativa.
El ambiente está dominado por un estado inflamatorio de bajo grado y persistente que, en lugar de facilitar la curación, la inhibe.
La presencia de microorganismos organizados en un biofilm actúa como barrera física e inmunológica, haciendo la infección más resistente y manteniendo el ciclo inflamatorio.
El PRP revierte este microambiente patológico mediante una triple acción biológica en el lecho de la úlcera:
La inyección o aplicación tópica de PRP activado inunda el lecho de la úlcera con una alta concentración de factores de crecimiento esenciales (PDGF, TGF- β, EGF, VEGF, etc.). Este aporte supera el déficit presente en el tejido crónico, actuando como el "interruptor" para reactivar el proceso de curación.
El PRP no solo aporta FC, sino que también modula las moléculas que los destruyen:
El PRP contiene inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMPs) que neutralizan la acción excesiva y destructiva de las MMPs. Al reducir la degradación de la MEC, se permite que los FC y el colágeno recién formado perduren y logren la reconstrucción tisular.
El PRP ayuda a modular el estado de inflamación crónica, promoviendo el cambio a una fase proliferativa controlada.
El PRP, especialmente cuando se aplica en forma de gel o fibrina, ofrece beneficios estructurales y antimicrobianos:
Al activarse, el PRP forma un andamio de fibrina que actúa como soporte físico para la migración celular (quimiotaxis) y protege los FC liberados.
Las plaquetas y los leucocitos (dependiendo del tipo de preparación de PRP) liberan péptidos con actividad bactericida, fungicida y viricida (como las trombocidinas y defensinas), ayudando a combatir la carga bacteriana local.
El término antagonismo proteolítico se utiliza para describir la acción del PRP en contrarrestar la actividad excesiva de las enzimas que degradan proteínas en el lecho de una úlcera crónica, específicamente las MMPs.
El equilibrio entre las MMPs y sus inhibidores es el factor bioquímico central que determina si una herida cura (aguda) o se estanca (crónica). El PRP actúa para restaurar este balance.
En un proceso de curación normal y rápido (herida aguda), las MMPs y los TIMPs trabajan en una relación equilibrada:
En la úlcera crónica, este equilibrio se rompe, dominando el ambiente proteolítico.
Causas del desequilibrio proteolítico crónico:
Hay una sobreexpresión y activación de ciertas MMPs (especialmente MMP-2 y MMP-9), liberadas principalmente por células inflamatorias (neutrófilos, macrófagos) atrapadas en el ciclo inflamatorio crónico.
Las MMPs activas no solo degradan el tejido dañado, sino que también destruyen:
La concentración de los TIMPs endógenos es insuficiente para contrarrestar el exceso de MMPs, lo que perpetúa la fase destructiva.
Una característica distintiva de las úlceras crónicas es el desequilibrio entre las MMPs y sus TIMPs.
Cuando el PRP líquido es activado, se desencadena una cascada de coagulación que lo transforma inmediatamente en un coágulo de fibrina tridimensional. Esta matriz no es un simple tapón, sino un andamio biológico que desempeña funciones críticas en el sitio de la lesión.
Las células reparadoras clave, como los fibroblastos, las células endoteliales y las células madre mesenquimales, utilizan este andamio para moverse hacia el centro de la lesión, un proceso conocido como quimiotaxis.
Al pasar de líquido a gel, el PRP se adhiere al sitio de aplicación (tendón, cartílago, herida). Esto es crucial para evitar que los FC sean arrastrados por el flujo sanguíneo o linfático, asegurando su acción local y prolongada.
La matriz de fibrina protege a las células recién llegadas y a los FC de la acción de las proteasas destructivas presentes en el microambiente crónico, como las MMPs.
Una de las limitaciones de simplemente inyectar factores de crecimiento purificados es que su efecto es transitorio y de corta duración. El PRP supera esto al ofrecer una liberación de FC bifásica:
Fase 1: Liberación inmediata (efecto burst)
Fase 2: Liberación sostenida
El suministro constante de VEGF asegura la formación y maduración de nuevos vasos sanguíneos.
La liberación sostenida de TGF- β y PDGF mantiene activos a los fibroblastos y osteoblastos para que sigan produciendo colágeno y MEC.
La combinación de andamiaje y liberación sostenida es lo que confiere al PRP una ventaja sobre otras terapias inyectables:
El andamiaje de fibrina garantiza que la reparación no sea solo un crecimiento celular desorganizado, sino una regeneración guiada que lleva a la formación de tejido estructuralmente superior (ej: La regeneración de hueso o la reparación de tendón).
En tejidos con mala vascularización (tendones, cartílago o úlceras crónicas), la capacidad del PRP de fijarse y estimular la angiogénesis prolongada (VEGF) supera el déficit circulatorio local.
El PRP funciona como un sistema de liberación y soporte "in situ" autólogo, utilizando su propia estructura de fibrina para asegurar que los factores de crecimiento actúen de manera eficaz y a largo plazo.
La hipoxia crónica, agravada por la microangiopatía diabética, es un sello distintivo de la UPD. El PRP interactúa con esta condición:
El PRP es una fuente concentrada de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). Este factor es el principal inductor de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos).
La liberación constante de VEGF por el PRP estimula la migración y proliferación de células endoteliales. La formación de nuevos capilares mejora el suministro de oxígeno y nutrientes al lecho de la herida, esencial para que el tejido de granulación sobreviva y madure. Sin una revascularización adecuada, ninguna célula podrá proliferar eficazmente.
En las úlceras crónicas, las células como los fibroblastos y queratinocitos entran en un estado de senescencia (envejecimiento celular prematuro), perdiendo su capacidad mitótica y migratoria.
Los FC del PRP (principalmente PDGF y EGF) son potentes mitógenos y quimio atrayentes. Al aplicarse en altas concentraciones, pueden rescatar a las células senescentes de su estado inactivo, induciendo su proliferación y migración, lo que es vital para que los bordes de la úlcera avancen hacia el cierre.
En conjunto, el PRP actúa como un interruptor biológico, cambiando el microambiente de un estado crónico y catabólico (dominado por la degradación) a un estado regenerativo y anabólico (dominado por la síntesis de MEC, la angiogénesis y la proliferación celular).
El PRP no es un producto homogéneo. La variación en el proceso de centrifugación determina la concentración de plaquetas y la presencia de leucocitos y glóbulos rojos, elementos que influyen en su mecanismo de acción y potencial terapéutico.
No existe un único tipo de PRP, sino una variedad de preparados cuya composición se define por el protocolo de centrifugación. La clasificación más aceptada, como la propuesta por Dohan Ehrenfest y colaboradores (2014), se basa en dos criterios principales:
La presencia de leucocitos y la estructura de la fibrina tras la activación.
| Clasificación | Abreviatura | Concentración plaquetaria | Contenido leucocitario | Matriz de fibrina | Indicación terapéutica general |
|---|---|---|---|---|---|
| Plasma rico en plaquetas puras/ PRP pobre en leucocitos | P-PRP / LP-PRP | Alta | Bajo o nulo | No (líquida) | Tejidos no inflamatorios (ej: Tendones, articulaciones). |
| Plasma rico en plaquetas/ plaquetas y leucocitos | L-PRP / LR-PRP | Alta | Alto | No (líquida) | Heridas crónicas, úlceras y tejidos sépticos o inflamados. |
| Matriz de fibrina rica en plaquetas/ plaquetas y leucocitos | PRF / L-PRF | Alta | Alto | Sí (coágulo natural) | Andamio biológico, relleno de defectos, úlceras crónicas. |
| Gel de plaquetas (PRP activado) | PG | Alta | Variable | Sí (gel químico) | Aplicación tópica y sostenida en úlceras. |
Relevancia para las úlceras
La obtención del PRP es un proceso autólogo (se utiliza la propia sangre del paciente) que se basa en la centrifugación diferencial para separar los componentes sanguíneos.
La eficacia clínica del PRP en el tratamiento de las UPND está intrínsecamente ligada a la metodología de su obtención y a su composición final. La falta de estandarización en los protocolos es el principal reto científico y clínico en este campo.
Esta es la fase de prevención y alistamiento.
-Identificación del paciente:
Se confirma la identidad del paciente para asegurar que el PRP se obtenga y se aplique a la persona correcta (principio autólogo).
-Preparación del paciente:
Se selecciona la vena y se realiza una limpieza rigurosa de la zona para minimizar el riesgo de contaminación bacteriana de la muestra.
-Preparación del material:
Se utilizan kits de extracción y tubos de centrifugación estériles y específicos para PRP. Los tubos deben contener la cantidad y tipo de anticoagulante requerido (usualmente citrato de sodio) para evitar que la sangre coagule antes de la centrifugación.
El proceso de obtención del PRP se inicia con la extracción de sangre del paciente. Se extraen entre 8-60 ml de sangre venosa del paciente. Es crucial utilizar un anticoagulante, generalmente citrato sódico al 3.2% o ACD-A (ácido cítrico, citrato de dextrosa), para evitar la activación prematura de las plaquetas. Esta fase sigue los principios estándar de la flebotomía clínica, pero con consideraciones específicas para garantizar la calidad y esterilidad del producto autólogo.
Es el momento de la toma de la muestra.
La cantidad de sangre extraída varía significativamente y depende del protocolo de preparación de PRP y del volumen final de PRP concentrado que se necesite para la aplicación clínica.
| Uso del PRP | Cantidad de sangre extraída (aproximada) | Concentración típica (PRP final) |
|---|---|---|
| Aplicaciones estéticas/dermatológicas | 8 ml a 20 ml | 1 ml a 3 ml |
| Traumatología (articulaciones pequeñas/tendón) | 10 ml a 30 ml | 3 ml a 5 ml |
| Cirugía oral/defectos óseos (necesidad de volumen) | 30 ml a 60 ml | 5 ml a 10 ml |
El manejo y la conservación de la muestra de sangre entre la extracción y la centrifugación son críticos para garantizar la viabilidad y funcionalidad de las plaquetas, lo que impacta directamente la calidad final del PRP.
Las siguientes consideraciones son esenciales para preservar las plaquetas en un estado "dormido" (no activado) y optimizar la separación:
El cumplimiento estricto de estos pasos garantiza que el proceso comience con plaquetas viables y funcionales, esenciales para obtener un PRP terapéuticamente eficaz.
El proceso más común para obtener un PRP con la concentración plaquetaria adecuada (≥ 1,000,000 plaquetas/µl) es la doble centrifugación diferencial (DCD).
La primera centrifugación (comúnmente denominada soft spin o "centrifugación suave") es el paso inicial y fundamental en el proceso de separación y concentración del PRP.
El objetivo principal de esta etapa es separar los componentes sanguíneos por densidad, aislando la porción que contiene las plaquetas para el siguiente paso.
Tras el soft spin, la muestra de sangre se divide en tres capas bien diferenciadas por densidad:
El resultado del soft spin se procesa a continuación para aislar el concentrado final:
La precisión en la velocidad y el tiempo del soft spin es crucial, ya que un error puede dejar demasiadas plaquetas en la capa de glóbulos rojos (reduciendo el rendimiento) o mezclar demasiados glóbulos rojos con el plasma (comprometiendo la pureza).
Transferencia de plasma: Se aspira cuidadosamente la capa de plasma y el buffy coat (si se busca obtener L-PRP) y se transfiere a un segundo tubo estéril.
La segunda centrifugación (denominada hard spin o "centrifugación dura") es la etapa crucial en la metodología de obtención del PRP que determina la concentración final de plaquetas y, en muchos protocolos, la inclusión o exclusión de leucocitos.
Esta fase se realiza después de que la primera centrifugación (soft spin) ha separado los glóbulos rojos del resto de los componentes.
El objetivo principal de la segunda centrifugación es concentrar las plaquetas que se encuentran dispersas en el volumen de plasma obtenido tras la primera fase, compactándolas en el fondo del tubo.
Las condiciones de la segunda centrifugación son determinantes para clasificar el PRP, especialmente en relación con su contenido de leucocitos y la concentración plaquetaria.
La forma en que se realiza el descarte del plasma define si el preparado es rico en leucocitos (L-PRP) o pobre en leucocitos (P-PRP):
| Característica | PRP pobre en leucocitos (P-PRP) | PRP rico en leucocitos (L-PRP) |
|---|---|---|
| Descarte | Se descarta cuidadosamente el plasma hasta dejar solo el pellet plaquetario. | Se incluye intencionalmente parte o la totalidad de la capa leuco plaquetaria (buffy coat) y el plasma. |
| Objetivo | Minimizar la respuesta inflamatoria inicial (útil en tejidos sensibles). | Aportar células inmunes para la liberación de péptidos antimicrobianos y citoquinas pro-regenerativas (útil en úlceras crónicas e infectadas). |
Una vez finalizado el hard spin:
La activación y formación del PG es el paso final y esencial en la preparación del PRP, ya que transforma el concentrado líquido en el andamio biológico activo que se aplica al tejido. El PRP líquido por sí solo tiene una actividad biológica limitada. Para liberar los FC y formar el andamio biológico (matriz de fibrina), el PRP debe ser activado.
La activación es el proceso mediante el cual las plaquetas concentradas, que se mantienen inactivas por el anticoagulante (citrato de sodio), son estimuladas para degranularse (liberar sus factores de crecimiento) y formar un coágulo de fibrina (el gel o andamio).
El PRP líquido contiene plaquetas y plasma, pero el citrato sódico ha quelado los iones de calcio (Ca2+) esenciales, deteniendo la coagulación.
Una vez que se restablece el Ca2+ y se inicia la cascada, las plaquetas concentradas se activan:
La reactivación de la cascada de coagulación conduce a la formación de la matriz de fibrina, el PG.
Aunque para las UPD, la activación “ex vivo” con cloruro de calcio es la práctica más común, ya que permite la aplicación de un gel de plaquetas (PG) estable, el cual actúa como el andamio biológico necesario para la adhesión celular y la liberación sostenida de FC en el microambiente crónico, existen otros métodos:
| Agente activador | Mecanismo | Forma de aplicación en úlceras |
|---|---|---|
| Cloruro cálcico CaCl2 | Imita el efecto del calcio liberado in vivo, induciendo la cascada de coagulación. | El PRP se mezcla con CaCl2 justo antes de la aplicación para formar un gel estable sobre el lecho de la herida. |
| Trombina (autóloga o bovina) | Actúa directamente sobre el fibrinógeno para formar la red de fibrina, resultando en un gel/coágulo rápido. | Usado para formar el gel "ex vivo" y aplicarlo como un apósito biológico. |
| Contacto tisular ("in vivo") | El PRP se aplica directamente sobre el colágeno expuesto de la herida, que actúa como activador natural. | Menos controlada, pero a menudo ocurre durante la infiltración perilesional. |
En resumen, la activación transforma un concentrado líquido y biológicamente inerte en un hidrogel bioactivo y estructural (el gel de plaquetas), que es capaz de ejercer las funciones de andamiaje y liberación sostenida de factores de crecimiento.
El control de calidad (CC) es un aspecto fundamental del PRP, ya que su eficacia terapéutica depende directamente de la composición y concentración del producto final. Un riguroso CC garantiza la seguridad y la potencia biológica del tratamiento.
El control de calidad se centra en evaluar tres parámetros principales de la muestra final de PRP:
La concentración de plaquetas, la presencia de leucocitos y la ausencia de contaminación.
Este es el parámetro de calidad más importante, ya que las plaquetas son la fuente de los FC.
La concentración y el tipo de leucocitos determinan la clasificación del PRP y son cruciales para controlar la respuesta inflamatoria posterior a la inyección.
El control de calidad evalúa que las plaquetas estén intactas y no se hayan activado o dañado prematuramente durante el proceso de centrifugación.
Debido a que el PRP es un producto que se inyecta o aplica directamente en el tejido, la esterilidad es obligatoria.
Un fallo en el control de calidad de la muestra de PRP se traduce directamente en una pérdida de eficacia terapéutica o, peor aún, en un aumento del riesgo de efectos adversos para el paciente. Los fallos más comunes se centran en la concentración, la composición leucocitaria y la esterilidad.
El fallo más frecuente es obtener una concentración de plaquetas demasiado baja, lo que se conoce como "plasma pobre en plaquetas" (PPP) en lugar de PRP.
La composición celular incorrecta puede intensificar la patología en lugar de resolverla.
| Fallo en el CC | Causa típica | Consecuencia clínica |
|---|---|---|
| Exceso de glóbulos rojos | Separación deficiente en el soft spin. | La hemoglobina libre puede ser tóxica para los fibroblastos, inhibiendo la curación. Causa dolor e inflamación innecesarios. |
| Exceso de leucocitos (neutrófilos) | Técnica de hard spin que incluye demasiada capa leuco plaquetaria. | Aumenta la actividad proteolítica por la liberación excesiva de MMPs de los neutrófilos, exacerbando el desequilibrio MMP/TIMP y la inflamación. |
| Pérdida de leucocitos (en L-PRP) | Descarte excesivo de la capa buffy coat. | Se pierde el potencial antimicrobiano y antiinflamatorio de los leucocitos, importante para modular el microambiente de las úlceras. |
Este es el fallo más grave y es una consecuencia de un manejo aséptico deficiente.
Un CC debe indicar la funcionalidad, la cual se pierde si las plaquetas se activan antes de la aplicación.
Un riguroso control de calidad es la única forma de asegurar que el PRP no es solo plasma, sino un producto terapéutico estandarizado y biológicamente activo, capaz de cumplir con sus funciones de antagonismo proteolítico, andamiaje y liberación sostenida.
La aplicación de PRP en las úlceras neuropáticas frecuentemente asociadas al pie diabético requiere un protocolo estricto que integre el tratamiento biológico con el manejo estándar de heridas crónicas, enfocándose en neutralizar el ambiente proteolítico y promover el andamiaje biológico.
Antes de la aplicación del PRP, la úlcera debe estar optimizada para recibir el estímulo biológico.
El desbridamiento es el paso más importante, ya que el tejido necrótico, el esfacelo o el biofilm consume los factores de crecimiento y los inhibidores.
La aplicación de PRP fracasará si la herida sigue sometida a presión.
Se debe garantizar la descarga total de peso en el área de la úlcera (ej: Mediante plantillas a medida, botas inmovilizadoras, o dispositivos de descarga total). Este paso es obligatorio y se considera parte integral del protocolo de PRP.
El protocolo ideal para úlceras crónicas favorece las preparaciones con leucocitos y alta capacidad de andamiaje.
La aplicación debe ser doble, una para estimular el tejido circundante y otra para rellenar la herida.
Esta técnica busca estimular la angiogénesis y la migración celular en la zona de la herida.
Aquí es donde se utiliza la capacidad de andamiaje del PRP.
- Andamiaje (scaffold): Proporcionar la matriz tridimensional que sirve de soporte físico para la migración de fibroblastos y queratinocitos.
- Liberación sostenida: Actuar como reservorio que libera los FC lentamente durante 7 a 14 días.
El cuidado posterior es tan importante como la aplicación misma para mantener el ambiente regenerativo.
Inmediatamente después de la aplicación:
Se cubre el PRP con un apósito no adherente y estéril para proteger el gel de fibrina y evitar que se retire al cambiar el apósito.
Se utiliza un apósito secundario que mantenga un ambiente húmedo, lo que favorece la actividad biológica del andamio sin saturarlo.
Evitar el uso de sustancias que puedan desactivar los FC, como soluciones antisépticas fuertes.
La frecuencia depende de la respuesta del paciente y de la duración de la liberación sostenida del PRP.
Las aplicaciones se suelen realizar semanalmente (cada 7 días) o cada dos semanas (cada 14 días).
Se debe reaplicar cuando el gel de PRP se ha degradado o cuando la herida muestra signos de estancamiento en la fase proliferativa (es decir, deja de crecer el tejido de granulación).
El tratamiento continúa hasta que se alcanza el cierre completo de la herida o se logra una base sólida de tejido de granulación viable.
Este protocolo, que combina la manipulación biológica (PRP) con la mecánica (descarga de presión) y la gestión de la infección, es esencial para revertir el estado crónico de las úlceras neuropáticas.
El uso del PRP en pacientes con UPND se considera generalmente seguro y bien tolerado, en gran parte debido a su naturaleza autóloga (proviene del propio paciente). El impacto en la seguridad y las comorbilidades se evalúa en términos de efectos adversos directos y su interacción con las condiciones preexistentes del paciente.
La seguridad del PRP es alta, siempre y cuando se sigan protocolos estrictos de manejo y esterilidad.
Al ser un producto autólogo, el riesgo de rechazo inmunológico o reacciones alérgicas es prácticamente nulo.
El efecto adverso más común es el dolor leve a moderado en el sitio de la aplicación o inyección. Este dolor suele ser transitorio y manejable con analgesia simple.
El riesgo de introducir una nueva infección es bajo, pero existe, y se relaciona casi exclusivamente con una ruptura en la técnica aséptica (contaminación del PRP durante la extracción o manipulación). En pacientes diabéticos e inmunocomprometidos, este riesgo exige un control de calidad y esterilidad riguroso de la muestra de PRP.
No se han reportado efectos tóxicos o adversos sistémicos significativos, ya que la acción del PRP es estrictamente localizada al lecho de la úlcera.
Las UPND se presentan en pacientes con múltiples comorbilidades (enfermedad vascular, inmunodeficiencia, neuropatía). El PRP interactúa positivamente o neutralmente con estas condiciones.
El PRP puede ofrecer un beneficio potencial más allá de la curación de la herida:
Efecto neuro protector/neurotrófico: Algunos factores de crecimiento presentes en el PRP (como el PDGF y el NGF) tienen propiedades neurotróficas. Se postula que el PRP podría contribuir a la regeneración axonal o la protección nerviosa, ofreciendo un potencial beneficio en la neuropatía local, aunque la evidencia es aún limitada.
La isquemia es el principal factor de no curación en el pie diabético.
Estas son dos áreas de preocupación teórica en pacientes diabéticos.
El uso de PRP rico en leucocitos (L-PRP/L-PRF) resulta beneficioso porque estas células liberan péptidos con actividad antimicrobiana (como las defensinas) que ayudan a reducir la carga bacteriana de la úlcera. Esto permite controlar la infección local sin depender tanto de una respuesta inmune sistémica fuerte por parte del paciente.
Existe una preocupación teórica de que los factores de crecimiento puedan estimular el crecimiento de células tumorales preexistentes. Sin embargo, no hay evidencia clínica documentada que relacione el uso local y autólogo de PRP con el aumento del riesgo de cáncer o metástasis. Dada la concentración limitada y el uso local, este riesgo se considera insignificante.
El PRP se considera una intervención de bajo riesgo que puede interactuar positivamente con las comorbilidades clave de la diabetes (isquemia leve y neuropatía) al ofrecer un potente estímulo regenerativo localizado. La clave para la seguridad en las UPND radica en la exclusión de infecciones activas antes del tratamiento y el estricto cumplimiento de la técnica aséptica durante la preparación y aplicación.
A pesar de los resultados prometedores del PRP, la calidad y uniformidad de la evidencia clínica a menudo se ven comprometidas por diversas limitaciones metodológicas y sesgos inherentes al diseño de los estudios.
Esta es la principal limitación que dificulta la comparación y la generalización de los resultados.
Aunque la tendencia actual es hacia los ensayos controlados aleatorizados (ECAs), persisten fallos en el diseño.
Específicos en el contexto de las UPND:
Las métricas de resultado pueden ser inconsistentes:
El reconocimiento de estas limitaciones es esencial. La literatura debe interpretarse críticamente, dando mayor peso a los estudios que demuestran un riguroso control de calidad del PRP y que utilizan diseños ciegos y aleatorizados.
El tratamiento estándar de las UPND incluye el desbridamiento, la descarga de presión (offloading), el control estricto de la glucemia y el uso de apósitos avanzados (hidrogeles, alginatos, espumas, etc.) para mantener un ambiente húmedo. La investigación clínica ha buscado determinar si la adición del PRP (como terapia adyuvante biológica) ofrece un beneficio superior a este cuidado estándar.
La mayoría de la evidencia disponible, incluyendo ensayos controlados aleatorizados (ECAs) y meta-análisis, sugiere una superioridad significativa del PRP en parámetros clave de cicatrización en comparación con el tratamiento estándar solo.
El beneficio más significativo del PRP a nivel sanitario y de comorbilidad es su potencial para prevenir las consecuencias más graves de las UPND:
Al acelerar el cierre de la herida, el PRP disminuye el período de riesgo en el que la úlcera está abierta y susceptible a la infección. Varios estudios sugieren que el uso del PRP evita un número significativo de casos de infecciones y amputaciones asociadas a la cronicidad de la úlcera, reduciendo la morbilidad inherente.
Aunque el PRP tiene un coste directo de preparación, su capacidad para acortar los tiempos de tratamiento y evitar complicaciones costosas (hospitalizaciones, antibióticos prolongados, cirugías mayores y amputaciones) lo posiciona en algunos análisis como una terapia altamente coste-efectiva a largo plazo.
A pesar de los resultados positivos, la evidencia del PRP presenta ciertas limitaciones:
La revisión de la literatura sobre el uso del PRP como terapia adyuvante para las UPND muestra un panorama de eficacia consistente, respaldado por múltiples ensayos y meta-análisis, pero matizado por una calidad metodológica heterogénea y la falta de estandarización del producto.
La evidencia clínica sugiere que incorporar el uso de PRP al manejo habitual (desbridamiento, descarga y control de la infección) ofrece un beneficio adicional.
La evidencia, incluyendo revisiones sistemáticas y meta-análisis de ECAs, indica que el PRP reduce significativamente el tiempo necesario para lograr el cierre completo de la herida en comparación con los grupos de control. Esta es la métrica más robusta.
El PRP se asocia con una mayor tasa de curación completa dentro del periodo de seguimiento del estudio, lo que sugiere que rompe eficazmente el ciclo de cronicidad de la úlcera.
El éxito se atribuye a la capacidad única del PRP para revertir el desequilibrio MMPTIMP (antagonismo proteolítico) y proporcionar un andamiaje de fibrina con liberación sostenida de FC, algo que los apósitos pasivos no pueden lograr.
La principal debilidad de la literatura no radica en si el PRP funciona, sino en cuándo, cómo y con qué producto específico funciona mejor.
La diabetes mellitus puede alterar la función plaquetaria y la liberación de algunos factores de crecimiento (por lo que en algunos pacientes el PRP puede tener menor actividad biológica), pero los ensayos clínicos y metaanálisis muestran que el PRP autólogo mejora la tasa de cicatrización y reduce el tiempo de curación en úlceras del pie diabético comparado con los cuidados convencionales en la mayoría de estudios. Por tanto, la decisión debe individualizarse: revisar recuento plaquetario, control glucémico, fármacos que afectan a las plaquetas, isquemia local e infección.
Qué dice la evidencia
Heterogeneidad de la "dosis": Los estudios fallan en definir y reportar uniformemente el factor de concentración de plaquetas, y la inclusión/exclusión de leucocitos.
El análisis de la coste-efectividad es un componente esencial de cualquier trabajo científico de desarrollo, ya que trasciende la mera eficacia clínica para evaluar si una intervención terapéutica representa un uso eficiente de los recursos sanitarios limitados. En el contexto de las úlceras neuropáticas del pie diabético, el PRP se evalúa contra el alto costo asociado a la cronicidad y las complicaciones de esta patología.
Las UPND crónicas imponen una carga económica masiva a los sistemas de salud. El coste de la UPND se deriva de:
Curas semanales, apósitos avanzados, visitas médicas y podológicas frecuentes.
Ingresos por infecciones graves (celulitis, osteomielitis), que requieren antibióticos intravenosos y procedimientos quirúrgicos.
El evento más costoso, que incluye la cirugía, la rehabilitación postoperatoria, el ajuste de prótesis y la pérdida de productividad del paciente.
En este escenario, cualquier terapia, aunque sea de mayor costo inicial, puede considerarse coste-efectiva si logra reducir el tiempo de curación o prevenir una complicación costosa.
La inversión inicial en la terapia con PRP es significativamente mayor que la aplicación de apósitos convencionales.
| Componente del costo | Descripción |
|---|---|
| Materiales y kits | Adquisición de los kits de centrifugación y procesamiento (tubos estériles, anticoagulantes, activadores como CaCl2). |
| Tiempo de personal | Tiempo requerido por el personal de enfermería o laboratorio para la extracción de sangre y la preparación del concentrado (doble centrifugación). |
| Tiempo de aplicación | Tiempo del cirujano, podólogo o personal sanitario para el desbridamiento y la aplicación de la terapia (gel de plaquetas o infiltración), típicamente en sesiones semanales. |
| Equipo inicial | Amortización de la centrífuga especializada, si no está disponible. |
El reto del PRP es justificar su precio por aplicación, que puede ser varias veces superior al de un apósito avanzado. Esto solo se logra si el beneficio clínico (la curación) se obtiene en un plazo sustancialmente menor.
La coste-efectividad del PRP se logra a través de:
Es el factor más influyente. Si el PRP acelera el cierre de la úlcera en 4-8 semanas, se ahorran los costes de los apósitos, el tiempo de personal y las visitas asociadas a ese periodo.
Al crear un microambiente regenerativo y potencialmente antimicrobiano (en el caso de L-PRP), se reduce la incidencia de infecciones que requieren ingreso hospitalario y tratamiento antibiótico parenteral, que son eventos de alto costo.
La prevención de una amputación mayor es el máximo generador de ahorro. Una amputación implica costes quirúrgicos, de estancia en la UCI, rehabilitación, y los costos indirectos de por vida asociados a la discapacidad.
Los desenlaces se miden a menudo en términos de años de vida ajustados por calidad (AVAC). La curación más rápida y la prevención de la amputación mejoran drásticamente la calidad de vida del paciente.
Los estudios de ACE utilizan la razón de coste-efectividad incremental (RCEI) como métrica principal.
La RCEI es la pendiente de la línea que une dos intervenciones en un plano de coste-efectividad.
La mayoría de los análisis económicos de la literatura sugieren que el PRP es coste-efectivo o incluso coste-dominante (es decir, menos costoso y más efectivo) en el tratamiento de UPD, especialmente cuando el grupo de estudio se compone de úlceras crónicas refractarias que tienen un alto riesgo intrínseco de amputación o ingreso hospitalario.
El resultado de la RCEI es altamente sensible a la tasa de curación completa y a la reducción de amputaciones. Si el PRP logra prevenir solo unas pocas amputaciones, los altos costos iniciales de la terapia se compensan fácilmente.
El PRP es más coste-efectivo si se aplica a pacientes cuidadosamente seleccionados y no de forma indiscriminada.
El PRP representa una herramienta biológica autóloga de vanguardia cuya eficacia en el manejo de heridas crónicas, particularmente en las UPND, se basa en un mecanismo de acción multifacético y potente.
El fundamento del PRP reside en la capacidad de las plaquetas concentradas para liberar una gran cantidad de FC que actúan como señales maestras para la regeneración tisular.
El PRP debe considerarse como una terapia de rescate biológico para UPND que no muestren reducción del área del 40-50% después de 4 semanas de tratamiento estándar. La evidencia sugiere que la aplicación de PRP no solo acelera el cierre, sino que también puede ser costo-efectiva al reducir las estancias hospitalarias y las curas.
El éxito del PRP en las UPND se explica por su intervención en tres niveles cruciales que revierten el estancamiento de la herida:
La evidencia clínica, a pesar de las limitaciones metodológicas relacionadas con la heterogeneidad de los protocolos de preparación, respalda la aplicación del PRP como un adyuvante seguro y eficaz que acelera el tiempo de curación y aumenta la tasa de cierre completo de las UPND en comparación con el cuidado estándar solo.
Para que esta terapia biológica sea exitosa, es fundamental un estricto CC que garantice un factor de concentración de plaquetas óptimo y la esterilidad del producto final. Además, el PRP debe ser siempre aplicado en el contexto de un manejo integral de la herida, incluyendo el desbridamiento exhaustivo y la descarga total de presión, para maximizar su potencial regenerativo y minimizar el riesgo de complicaciones.
En definitiva, el PRP es una bio-terapia personalizada que utiliza los propios recursos curativos del paciente para interrumpir el ciclo de cronicidad y guiar al tejido hacia una regeneración efectiva y organizada.
Sin embargo, para que el PRP se consolide como un tratamiento de primera línea respaldado por guías de práctica clínica (GPC), se requiere:
Perspectivas futuras y recomendaciones: Estandarización, se requiere un consenso internacional sobre el protocolo de preparación óptimo para UPD. Más investigación sobre el efecto del PRP en la modulación de las MMPs y la neuroregeneración local.
La terapia con PRP para las UPND es un ejemplo clásico de una tecnología que, a pesar de su elevado costo inicial, puede ser económicamente ventajosa para el sistema sanitario. Los estudios concluyen que la inversión en PRP se justifica por el ahorro a medio y largo plazo que se obtiene al sacar rápidamente a la úlcera de su fase crónica y reducir la probabilidad de eventos catastróficos y costosos como la hospitalización por infección y la amputación.
Por lo tanto, la implementación del PRP debe considerarse no solo desde la perspectiva de la eficacia clínica, sino como una estrategia de gestión de riesgos económicos en el manejo de las UPD de alto riesgo.
El plasma rico en plaquetas es una terapia eficaz y segura para el manejo avanzado de las úlceras neuropáticas del pie diabético. Su uso, integrado en un enfoque multidisciplinario, ofrece una herramienta clave para mejorar la tasa de curación y reducir el riesgo de amputación, mejorando así la calidad de vida de los pacientes diabéticos.
El PRP no es un sustituto del desbridamiento y la descarga de presión, sino un potente adyuvante biológico. La evidencia actual lo respalda como una opción terapéutica segura y eficaz para mejorar las tasas de cicatrización y reducir los tiempos de curación en úlceras del pie diabético que se han estancado o son de difícil manejo. Su ventaja reside en la capacidad única de su matriz de fibrina y sus FC para romper el ciclo de cronicidad y promover el anabolismo sobre el catabolismo proteolítico.
EFICACIA Y SEGURIDAD DEL PLASMA RICO EN PLAQUETAS EN EL TRATAMIENTO DE ÚLCERAS NEUROPÁTICAS DEL PIE DIABÉTICO INNOVACIÓN MULTISECTOCTORIAL EN EL TRATAMIENTO DE HERIDAS CRÓNICAS: REVISIÓN DE LA EVIDENCIA DE TERAPIAS BIOLÓGICAS, FÍSICAS DE VANGUARDIA Y TECNOLOGÍAS DE BIOINGENIERIA CUTÁNEA DE LA CONCIENCIA CORPORAL A LA PUBERTAD: EL ROL PIVOTAL DE LA ENFERMERA ESCOLAR EN LA SALUD SEXUAL INFANTIL ABORTOS DE REPETICIÓN: ETIOLOGÍA, MANEJO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO REVISIÓN SISTEMÁTICA - PIEL DE TILAPIA, SUS POTENCIALIDADES EN LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS POR QUEMADURAS TESIS ORIGINAL - EFECTO DE UNA INTERVENCIÓN FORMATIVA PILOTO EN LA COMPASIÓN HACIA LOS DEMÁS, LA EMPATÍA Y EL BIENESTAR PSICOLÓGICO, DIRIGIDA A PROFESIONALES DE LA SALUD MANEJO URGENTE DE LAS TAQUICARDIAS SUPRAVENTRICULARES CON QRS ESTRECHO Y RITMO REGULAR IMPACTO PSICOLÓGICO DE LAS ÚLCERAS POR PRESIÓN ¿CUÁLES SON LAS INTERVENCIONES ENFERMERAS PARA PALIARLO? EL PIE DIABÉTICO: ETIOLOGÍA Y TRATAMIENTO INFLUENCIA DEL TRABAJO A TURNOS EN EL DESGASTE PROFESIONAL DE LOS TRABAJADORES EN EL ÁREA SANITARIA DE CEUTA EL PACIENTE OSTOMIZADO: ASPECTOS PSICOLÓGICOS Y CUIDADOS DEL ESTOMA LA COMUNICACIÓN CON EL PACIENTE EN EL BOX DE CRÍTICOS DEL SERVICIO DE URGENCIAS HOSPITALARIAS RELACIÓN ENTRE NUTRICIÓN Y CÁNCER GÁSTRICO
PREVENCIÓN DE LA CARIES INFANTIL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE APENDICITIS AGUDA IZQUIERDA. PAPEL DE LA ENFERMERÍA EN LA SEDOANALGESIA DEL PACIENTE CRÍTICO SEDACIÓN PALIATIVA EN PACIENTE FRÁGIL EN URGENCIAS HOSPITALARIAS Y DOMICILIARIAS MANEJO DE LACTANCIA MATERNA EN MADRES CON RECIEN NACIDO EN LA UCI NEONATAL
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